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干细胞治疗IgA肾病:安全性良好,且能改善尿蛋白和血尿指标

IgA肾病 (IgAN) 通常需要肾替代治疗(KRT),因为其难治性以及皮质类固醇存在感染风险。然而,间充质干细胞因其再生和免疫调节特性而具有临床益处。

干细胞治疗IgA肾病后:安全性和耐受性良好,且肾损伤标志物和尿蛋白水平显着下降

目前,《Kidney360》期刊杂志发表了一篇“脂肪间充质干细胞(ADR-001)治疗IgA肾病的安全性和耐受性”的临床试验,这项前瞻性临床试验评估了脂肪来源的间充质干细胞 (ASC) 疗法的安全性和耐受性,并评估了其治疗效果[1]

脂肪间充质干细胞(ADR-001)治疗IgA肾病的安全性和耐受性

结果表明未观察到严重的不良临床事件。因此,证实了脂肪间充质干细胞治疗肾病的安全性和耐受性。在脂肪间充质干细胞给药后立即观察到了改善,例如肾损伤标志物和尿蛋白水平显着下降

lgA肾病的现状

IgA肾病 (IgAN) 表现出肾炎的体征,其特征是肾小球中IgA沉积占主导地位。成人IgAN治疗包括控制血压、改变生活方式和最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂。皮质类固醇通常用于高风险IgAN。尽管一项试验未能证明皮质类固醇在预防肾功能障碍进展方面的统计学效果,并报告皮质类固醇治疗与严重感染的高风险相关,但另一项临床试验证明了类固醇治疗的统计学效果。

干细胞治疗IgA肾病:安全性良好,且能改善尿蛋白和血尿指标

然而,由于发生包括感染在内的不良事件,该试验的方案提前改变。此外,临床试验证明了皮质类固醇和大剂量治疗的有效性,但严重不良事件增加。

因此,迫切需要对IgAN进行不良反应最小的免疫抑制治疗。我们假设间充质干细胞 (MSC) 可用作一种新型疗法,因为在各种动物疾病模型中都观察到了它们的再生和免疫调节特性。

干细胞治疗lgA肾病的机制原理

干细胞治疗IgA肾病的机制原理主要包括以下几个方面:

  • 分化功能:干细胞在体内能够定向迁移到肾脏受损组织及慢性炎症部位,并在那里“归巢”。它们通过分泌作用产生一系列转化生长因子,促进内源性干细胞分化为肾脏细胞,也可直接分化为肾实质细胞,从而对肾脏起到保护作用。
  • 免疫调节:干细胞具有抗炎作用,能够通过旁分泌减轻肾小管上皮细胞的坏死及间质炎症细胞的浸润程度,减少炎症因子和趋化因子的表达,从而减轻肾脏的炎症反应。
  • 组织修复:干细胞能够发挥抗氧化应激、抗纤维化作用,减轻肾脏组织损害,并分泌一系列生物活性分子修复损伤部位,提高肾脏供氧能力,提高肾功能。
  • 异基因骨髓干细胞的作用:异基因骨髓干细胞提供者的抗原呈递细胞在胸腺能有效呈递异基因抗原,阻止异常自身反应的T淋巴细胞产生,使异常IgA产生减少,从而改善IgA肾病的相关指标,减少IgA肾病的异常症状。
  • 阻止异常自身反应的T淋巴细胞产生:干细胞治疗能够阻止异常自身反应的T淋巴细胞产生,减少异常IgA的产生,改善IgA肾病患者的病情。

这些机制原理表明,干细胞治疗通过多种方式对IgA肾病进行治疗,包括促进受损肾脏细胞的修复和再生、调节免疫反应以及减轻炎症和纤维化,为IgA肾病的治疗提供了新的策略和希望。

干细胞治疗lgA肾病的临床案例

间充质干细胞可能是一种有效的IgAN治疗方法。全球已开展了1000多项间充质干细胞临床试验,其中30多项临床试验针对肾脏疾病。已经观察到有希望的结果,例如ASC给药对肾动脉狭窄的有效性。

然而,脂肪间充质干细胞治疗慢性肾病的临床研究仅限于病例报告,同种异体脂肪间充质干细胞给药对治疗难治性肾炎的治疗潜力尚不清楚。在这项前瞻性临床试验中,我们评估了单剂量和双剂量静脉注射同种异体脂肪间充质干细胞(ADR-001)治疗IgAN的安全性和耐受性(主要终点)、不良事件和治疗效果(次要终点)。

脂肪间充质干细胞(ADR-001)治疗IgA肾病的安全性和耐受性的结果

临床特征:九名患者参加了这项临床试验(图1)。

图1:临床试验患者流程图。
图1

主要终点:6周不良事件评估

在表1总结了所有患者在首次给药后6周内发生的不良事件。

在表1总结了所有患者在首次给药后6周内发生的不良事件。
表1

首次给药后6周,9名患者中有5名(55.6%)共发生6次不良事件。第一组中3名患者中有1名(33.3%)发生1次不良事件,第二组中6名患者中有4名(66.7%)发生5次不良事件。

在表2列出了所有患者在首次服药后6周内经历的不良事件严重程度的汇总结果。

在表2列出了所有患者在首次服药后6周内经历的不良事件严重程度的汇总结果。
表2

数据呈现如下:不良事件数量和发生不良事件的患者数量(发生不良事件的患者百分比)。首次给药后 6周内观察到的所有不良事件均为1级严重程度。

在表3列出了所有患者在服用第一剂后6周内经历的不良事件按因果关系分类的汇总结果。

在表3列出了所有患者在服用第一剂后6周内经历的不良事件按因果关系分类的汇总结果。
表3

数据呈现方式如下:不良事件数量和发生不良事件的患者数量(发生不良事件的患者百分比)。关于因果关系,所有四名患者的D-二聚体水平升高被视为相关。一名患者发生的接触性皮炎被视为不相关。

总结:我们在表1、2、3中在未观察到严重的不良临床事件。因此,证实了ASC的安全性和耐受性。

次要终点:临床缓解、部分缓解、尿蛋白缓解、血尿缓解和缓解时间

达到临床缓解、部分缓解、尿蛋白缓解和血尿缓解的患者列于补充表7中。缓解时间如图2所示。9名患者中有2名(22.2%)达到部分缓解。

图2:缓解时间。
图2

实线代表队列1中的患者。虚线代表队列 2 中的患者。(A)显示临床缓解时间,定义为尿蛋白和血尿缓解。(B)显示部分缓解时间,定义为尿蛋白或血尿缓解。(C)显示尿蛋白缓解时间。(D)显示血尿缓解时间。

这2名患者均出现血尿缓解。其中一名患者来自队列1,另一名来自队列2。队列1中达到部分缓解和血尿缓解的患者在整个研究期间尿沉渣和红细胞计数均<1/高倍视野。

次要终点:尿蛋白和血尿水平、尿液L-FABP水平和eGFR的变化

每位患者的尿蛋白水平在服用ADR-001后立即下降,并随着时间的推移逐渐恢复到基线水平(图3)。

图3:尿蛋白转变。
图3

图中显示了第一组(A)和第二组(B)的蛋白尿。

血尿水平和血尿水平趋势分别列于补充表9和表6中。队列2的尿液L-FABP水平显著下降(图4)。

图4:尿液L-FABP转变。
图4

图中显示了第一组 (A) 和第二组 (B) 的尿液 L-FABP。L-FABP,肝脏脂肪酸结合蛋白。

eGFR趋势列于补充表10中。所有患者基线平均eGFR为81ml/min/1.73m2,治疗后52周为75ml/min/1.73m2。

脂肪间充质干细胞(ADR-001)治疗IgA肾病的安全性和耐受性的结果讨论

我们评估了ADR-001对IgAN患者静脉注射一次或两次的安全性、耐受性和疗效。本研究共招募了9名患者,其中5名 (55.6%) 患者在首次给药后的6周内出现不良事件。

在研究期间,9名患者中有6名(66.7%)发生了不良事件,但这些不良事件并不严重。此外,治疗后6周内发生的不良事件被认为与ADR-001无关,在52周的观察期内未观察到长期不良反应。这些结果支持ADR-001对IgAN患者的安全性和耐受性。

研究证实了ADR-001对IgAN患者的安全性和耐受性(主要终点)。仅观察到实验室值轻微异常。未观察到临床不良事件

作为次要终点评价的疗效方面,没有患者达到临床缓解或尿蛋白缓解。但是,所有患者的尿蛋白水平在接受ADR-001治疗后的第二天均显著下降。在本研究中,尿蛋白水平下降了不到一半。由于患者仅接受1至2小时的ADR-001输注,尽管他们卧床休息,但我们认为卧床休息的影响很小,尿蛋白水平的下降归因于ADR-001。

此外,作为肾功能损害标志的L-FABP水平也下降了;这被认为是ADR-001的作用。由于IgA疾病期间的尿蛋白水平可作为肾脏预后的指标,因此ADR-001有望成为一种有效的IgAN治疗药物。

目前,人们已经开始探索将MSCs用于治疗其他疾病。

  • 对来自骨髓的同种异体MSCs用于治疗糖尿病肾病的安全性评估已证实了它们的安全性,并表明它们具有减缓eGFR下降的潜力。
  • MSCs可以减少肾移植所需的免疫抑制剂剂量并改善抗体相关的排斥反应。
  • 此外,人们还对来自骨髓的同种异体MSCs用于治疗自身免疫性疾病SLE的安全性和耐受性进行了研究。
  • 一项研究评估了向因AKI而需要持续血液净化治疗的患者施用来自骨髓的同种异体MSCs,并观察了随后的体内反应。
  • 另一项研究表明,通过肾动脉施用自体ASC可改善肾血管疾病患者的肾血流和GFR。

总而言之:据我们所知,这是第一项针对慢性肾小球肾炎患者(特别是IgAN)进行间充质干细胞治疗的研究。我们的研究结果证明了MSCs的安全性和耐受性;因此,它们具有相当大的临床意义。值得注意的是,我们观察到在注射ADR-001后尿蛋白水平立即显著降低。虽然这些结果需要进一步验证,但我们对ADR-001的疗效持乐观态度。

综上所述,ADR-001对IgAN患者的安全性和耐受性得到了证实,此外,本研究提示ADR-001对部分患者可能有效,并能改善尿蛋白和血尿指标

参考资料:[1]:Tanaka, Akihito1; Furuhashi, Kazuhiro1; Fujieda, Kumiko1; Horinouchi, Asuka2; Maeda, Kayaho2; Saito, Shoji1; Mimura, Tetsushi3; Saka, Yosuke3; Naruse, Tomohiko3; Ishimoto, Takuji4; Kato, Noritoshi2; Kosugi, Tomoki2; Kinoshita, Fumie5; Kuwatsuka, Yachiyo5; Nakai, Yasuhiro5; Maruyama, Shoichi2. Safety and Tolerability of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell (ADR-001) Therapy for IgA Nephropathy. Kidney360 5(11):p 1692-1705, November 2024. | DOI: 10.34067/KID.0000000000000563

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