类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病，其特征是关节炎症、疼痛、肿胀以及功能障碍，严重影响患者的生活质量。传统治疗方法虽能在一定程度上缓解症状，但往往难以从根本上逆转疾病进程，且长期使用药物可能带来诸多副作用。

近年来，干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为RA患者带来了新的希望。近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗类风湿关节炎具有显著的潜力和希望。这一颠覆性技术的背后仍存在关键问题：

那么，干细胞治疗类风湿关节炎的短期效果能否转化为长期稳定？是什么机制和原理让干细胞治疗类风湿关节炎短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗类风湿关节炎患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗类风湿关节炎从短期关节功能改善到长期的生活质量提升，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗类风湿关节炎的四大机制

1、免疫调节作用

• 抑制免疫细胞活化和增殖：类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，其发病机制与免疫系统的异常激活有关。干细胞可以通过分泌可溶性细胞因子如转化生长因子 -β（TGF-β）、白细胞介素 – 10（IL-10）等，抑制 T 细胞、B 细胞等免疫细胞的活化和增殖，从而减少自身抗体的产生和炎症因子的释放，减轻炎症反应。
• 调节免疫细胞功能：干细胞可以诱导免疫细胞向抗炎性表型转化，增加调节性 T 细胞（Tregs）的数量和功能。Tregs 是一类具有免疫抑制功能的细胞，能够抑制自身免疫反应，维持免疫耐受。同时，干细胞还可以抑制巨噬细胞的活化和促炎细胞因子的分泌，减轻炎症损伤。

2、分化为关节组织细胞

• 分化为软骨细胞：在特定的诱导条件下，干细胞可以分化为软骨细胞，促进软骨组织的修复和再生。类风湿关节炎常导致关节软骨的破坏，干细胞分化而来的软骨细胞可以补充受损的软骨细胞，恢复关节软骨的结构和功能，从而改善关节的活动度和疼痛症状。
• 分化为成骨细胞：干细胞也具有向成骨细胞分化的能力，有助于修复类风湿关节炎引起的骨侵蚀和骨质破坏。成骨细胞可以合成和分泌骨基质，促进骨组织的形成和矿化，增加骨密度，提高关节的稳定性。

3、旁分泌作用

• 分泌生长因子和细胞因子：干细胞能够分泌多种生长因子和细胞因子，如胰岛素样生长因子 – 1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等。这些因子可以促进细胞的增殖、分化和迁移，刺激受损组织的修复和再生。同时，它们还具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用，有助于保护关节组织细胞免受炎症损伤。
• 促进血管生成：VEGF 等因子可以促进血管内皮细胞的增殖和迁移，诱导新生血管的形成。在类风湿关节炎患者中，关节局部的血液循环通常受到破坏，影响组织的营养供应和代谢废物的排出。干细胞分泌的血管生成因子有助于改善关节局部的血液循环，为组织修复和再生提供必要的营养和氧气。

4、归巢作用

• 定向迁移至损伤部位：干细胞具有归巢特性，能够感知体内的炎症信号和组织损伤信号，通过血液循环定向迁移至病变关节部位。这种归巢作用使得干细胞能够精准地到达损伤组织，发挥治疗作用。在类风湿关节炎患者体内，炎症关节会释放出一系列趋化因子和细胞因子，如基质细胞衍生因子 – 1（SDF-1）等，这些因子可以吸引干细胞向关节部位迁移并聚集，从而提高治疗效果。

干细胞通过“免疫调节-细胞分化-旁分泌-归巢”四位一体的协同机制，实现从短期症状缓解到长期恢复。

评估干细胞治疗类风湿关节炎患者的短期疗效和长期疗效的标准是什么？

短期疗效评估标准（1-12个月）

临床症状和体征

• 关节疼痛：采用视觉模拟评分法（VAS）评估，患者根据自身疼痛感受在 0 – 10 分的标尺上进行打分，分数降低表明疼痛缓解。一般认为治疗后 VAS 评分较治疗前降低≥2 分，为疼痛有明显改善。
• 关节肿胀：通过测量关节周径或使用超声、MRI 等影像学手段评估关节肿胀程度。治疗后关节肿胀程度减轻，或影像学显示关节积液减少、滑膜增厚程度改善，提示病情好转。
• 关节功能：采用健康评估问卷（HAQ）等工具评估患者的日常生活活动能力，如穿衣、洗漱、行走等。HAQ 评分降低，说明患者关节功能有所改善，能够更自如地进行日常活动。

炎症指标

• 红细胞沉降率（ESR）：是反映炎症活动程度的常用指标。治疗后 ESR 较治疗前明显下降，通常认为降至正常范围（男性 0 – 15mm/h，女性 0 – 20mm/h）或较基线水平下降≥30%，提示炎症得到有效控制。
• C 反应蛋白（CRP）：也是炎症的敏感指标。CRP 水平降低，如降至正常范围（<8mg/L）或较治疗前显著降低，表明炎症减轻。

长期疗效评估标准（12个月以上）

临床症状和体征

• 关节疼痛和肿胀：长期观察患者关节疼痛和肿胀的复发情况。若在较长时间内（如 1 – 2 年），关节疼痛和肿胀未再次出现或仅有轻微发作，且发作频率和程度明显低于治疗前，说明长期疗效较好。
• 关节功能：持续跟踪患者的关节功能状态，如通过 HAQ 评分长期保持稳定或继续改善，关节畸形进展得到延缓或停止，患者能够维持正常的生活和工作能力，表明干细胞治疗对关节功能的长期保护有效。

影像学评估

• X 线检查：观察关节间隙是否保持稳定，有无进一步的骨质破坏、关节融合等情况。若 X 线显示关节结构无明显恶化，甚至有骨质修复的迹象，如骨侵蚀部位出现骨密度增加、骨小梁重建等，提示长期治疗效果良好。
• MRI 或 CT 检查：能更清晰地显示关节软骨、滑膜、骨髓等组织的变化。长期随访中，若 MRI 或 CT 显示关节软骨厚度增加、滑膜炎症持续减轻、骨髓水肿消失等，说明干细胞治疗对关节组织的修复和再生起到了积极作用。

生活质量评估

• 采用专门的生活质量问卷：如类风湿关节炎生活质量量表（RA – QOL）等，从生理、心理、社会功能等多个维度评估患者的生活质量。治疗后患者在这些方面的评分逐渐提高，接近或达到正常人水平，表明干细胞治疗不仅改善了患者的身体状况，还对其心理和社会生活产生了积极影响，长期疗效显著。

免疫指标评估

• 自身抗体水平：监测类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗 – CCP）等自身抗体的滴度变化。若经过干细胞治疗后，这些自身抗体水平逐渐下降，甚至转为阴性，提示免疫系统的异常状态得到纠正，病情得到长期缓解。
• 免疫细胞功能和数量：检测外周血中 T 细胞、B 细胞、调节性 T 细胞等免疫细胞的数量和功能变化。长期维持免疫细胞比例和功能的正常，有助于保持机体的免疫稳态，减少类风湿关节炎的复发风险，是评估长期疗效的重要指标之一。

干细胞治疗类风湿关节炎：如何实现从短期关节功能改善到长期的生活质量提升？

短期疗效：关节功能和炎症水平改善（1-12个月）

2018年6月15日，第三军医大学大坪医院野战外科研究所在国际期刊《Journal of Translational Medicine》上发布了一篇《血清IFN-γ水平预测间充质干细胞移植治疗活动性类风湿关节炎的疗效》的研究结果。

MSCT治疗12周后，根据欧洲抗风湿病联盟疗效标准评估MSCT组疗效。

疾病活动度：有反应组患者治疗 12 周后，DAS28 值、HAQ 评分、C 反应蛋白（CRP）水平和红细胞沉降率（ESR）显著下降，且多数患者疗效持续至 48 周，部分患者可减少泼尼松醋酸盐剂量；无反应组和对照组无明显改善。

血清学自身抗体：有反应组移植后抗环瓜氨酸肽抗体（anti – CCP）和类风湿因子（RF）水平下降，但差异无统计学意义。

免疫功能：有反应组治疗后 Treg 比例增加，Th17 比例下降，Treg/Th17 比值升高，免疫平衡改善；无反应组和对照组无明显变化。

炎症微环境：有反应组治疗后 IL – 6 和肿瘤坏死因子 -α（TNF – α）水平下降，IL – 10 水平升高；无反应组和对照组无明显变化。

IFN – γ 与疗效关系：有反应组治疗前及治疗 4 周后血清 IFN – γ 水平 > 2 pg/mL，无反应组则维持低水平；IFN – γ 水平升高与 DAS28 值下降相关。

安全性评估：间充质干细胞移植过程中及术后未发生严重不良事件，3 例患者出现轻微发热，可自行恢复。有反应组治疗 48 周后，血红蛋白和白蛋白水平升高，血小板水平下降，提示免疫功能改善。

结论：间充质干细胞移植治疗后，患者疾病活动度和炎症指标得到显著改善，持续48周，移植过程中及术后未发生严重不良事件。可以达到干细胞治疗类风湿关节炎短期疗效的目标。

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临床案例二、

2017年6月，加州大学洛杉矶分校的研究人员在国际期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上发布了一篇《FRI0220 同种异体间充质前体细胞（MPCS）：治疗生物难治性类风湿性关节炎的新方法》的研究结果。

关节疼痛和关节功能改善：在第 4 周和第 8 周，两个 MPC 组的 ACR20 水平均高于安慰剂组，而安慰剂组在 12 周时达到相似水平。值得注意的是，在第 12 周，2M/kg 和 1M/kg MPC 组的 ACR50 发生率和 ACR70 发生率均高于安慰剂组；2M/kg 与安慰剂组的 ACR70 p=0.04。与安慰剂组相比，MPC 组在疼痛、患者整体疾病评估 (PGA) 和身体功能方面表现出剂量相关的更大改善，其中 2M/kg 组的疗效更佳。12 周后，2M/kg MPC 组的 PGA 和疼痛显著低于安慰剂组。MPC 治疗与 HAQ 的健康相关身体功能显著改善相关。

安全性评估：重要的是，MPC 输注耐受性良好，12 周内未出现不良输注反应或严重不良事件 (SAE)。

总结：间充质前体细胞（MPCS）移植治疗后，12周内，患者关节疼痛和关节功能改善，未出现不良输注反应或严重不良事件。可以达到干细胞治疗类风湿关节炎短期疗效的目标。

长期疗效：关节疼痛和生活质量改善（12个月以上）

临床案例三、

2013年8月13日，中国人民解放军第323医院细胞治疗中心的研究人员在国际期刊《Stem cells and development》上发布了一篇《人脐带间充质干细胞治疗活动性类风湿关节炎：安全性和有效性》的研究结果。

本研究旨在评估人脐带间充质干细胞 (UC-MSCs) 治疗类风湿关节炎 (RA) 的安全性和有效性，随访时间为36个月。

免疫指标改善：首次脐带间充质干细胞治疗后，患者血清肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 水平降低，外周血CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺调节性 T 细胞百分比升高。

关节活动程度和生活质量改善：根据美国风湿病学会改善标准、28 关节疾病活动性评分和健康评估问卷，治疗后疾病得到显著缓解。治疗效果可持续 3-6 个月，无需持续用药，这与外周血调节性 T 细胞百分比的升高相关。在此期间之后重复输注可以增强治疗效果。

安全性评估：输注期间和输注后均未观察到严重不良反应。

结论：脐带间充质干细胞治疗可为活动性类风湿关节炎患者提供安全、显著和持久的临床益处，可以达到干细胞治疗类风湿关节炎长期疗效的目标。

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临床案例四、

2011年8月12日，南京医科大学鼓楼临床医学院的研究人员在国际期刊《Clinical Rheumatology》上发布了一篇《异基因间充质干细胞移植治疗难治性类风湿性关节炎》的研究结果。

本研究旨在确定异基因间充质干细胞移植 (MSCT) 治疗难治性类风湿性关节炎 (RA) 的安全性和有效性，随访时间为19个月。

关节疼痛缓解：四名患者中有三名在移植后 1 个月和 6 个月时 ESR、DAS-28 和疼痛 VAS 评分降低。三名患者中有两名在 6 个月时获得欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 中度反应，但分别在 7 个月和 23 个月时复发。两名患者对 MSCT 无 EULAR 反应。

安全性评估：未报告严重不良事件。

结论：间充质干细胞移植治疗后，类风湿关节炎患者的关节疼痛缓解，未报告严重不良事件。可以达到干细胞治疗类风湿关节炎长期疗效的目标。

哪些因素影响干细胞治疗类风湿关节炎的疗效？

患者自身因素

• 病情严重程度：一般来说，类风湿关节炎病情较轻、病程较短的患者，干细胞治疗的效果相对较好。因为此时关节损伤和免疫系统紊乱程度相对较轻，干细胞更容易发挥修复和调节作用。而对于病情严重、关节已经出现明显畸形或功能障碍的患者，虽然干细胞治疗可能有助于缓解炎症、减轻疼痛，但难以完全恢复关节的正常结构和功能。
• 年龄：年轻患者的身体机能和细胞活性相对较好，干细胞的增殖、分化能力以及免疫调节功能可能更易发挥作用，治疗效果可能更理想。随着年龄的增长，人体的干细胞数量和功能会逐渐下降，同时身体的整体健康状况也可能影响干细胞的治疗效果。
• 基础疾病：患者若同时患有其他慢性疾病，如糖尿病、心血管疾病等，可能会影响干细胞治疗的疗效。这些基础疾病可能导致身体处于一种慢性炎症状态或影响血液循环，从而影响干细胞的归巢、存活和分化，也会增加治疗过程中的风险和并发症的发生几率。

干细胞相关因素

• 干细胞来源：不同来源的干细胞在生物学特性、分化潜能和免疫调节功能等方面存在差异。例如，骨髓间充质干细胞来源丰富，易于获取和培养，免疫原性低，具有良好的免疫调节和组织修复能力；脂肪干细胞也具有多向分化潜能和免疫调节作用，且取材相对方便，对患者的创伤较小。目前研究表明，这两种干细胞在治疗类风湿关节炎方面都有一定的疗效，但具体效果可能因个体差异和研究条件不同而有所不同。
• 干细胞质量：干细胞的质量直接关系到治疗效果。高质量的干细胞应具有高活性、高增殖能力和良好的分化潜能。干细胞在采集、分离、培养和储存过程中的操作规范和质量控制至关重要。如果干细胞受到污染、老化或在培养过程中发生基因突变等，都可能影响其治疗效果，甚至可能对患者产生不良影响。
• 干细胞剂量：合适的干细胞剂量对于达到良好的治疗效果至关重要。剂量过低，可能无法产生足够的治疗作用；剂量过高，则可能增加不良反应的发生风险，如引起局部炎症反应或形成肿瘤等。不同研究中使用的干细胞剂量有所不同，一般需要根据患者的体重、病情等因素来确定最佳剂量。

治疗方案因素

• 治疗时机：早期干预对于干细胞治疗类风湿关节炎的效果较为关键。在疾病早期，关节损伤相对较轻，炎症反应较为活跃，此时输入干细胞能够更好地发挥其免疫调节和修复作用，抑制病情的进展。如果在疾病晚期，关节结构已严重破坏，干细胞治疗可能难以达到理想的修复效果。
• 给药途径：常见的干细胞给药途径有静脉输注、关节腔注射等。静脉输注操作简便，能够使干细胞通过血液循环到达全身各个部位，对于全身性的类风湿关节炎可能有较好的治疗效果；关节腔注射则可以使干细胞直接作用于病变关节，局部药物浓度高，能更针对性地改善关节症状，但可能不适用于多个关节受累的患者。不同的给药途径可能会影响干细胞在体内的分布和归巢效率，从而影响治疗效果。
• 联合治疗：干细胞治疗与其他治疗方法联合使用时，可能会产生协同作用，提高治疗效果。例如，与传统的抗风湿药物（如甲氨蝶呤、来氟米特等）联合应用，可以在抑制炎症的同时，发挥干细胞的免疫调节和组织修复作用；与物理治疗（如热敷、按摩、康复训练等）结合，有助于改善关节功能，促进干细胞治疗后的康复。

其他因素

• 个体免疫差异：不同患者的免疫系统对干细胞的反应存在差异。部分患者可能对输入的干细胞产生免疫排斥反应，尽管干细胞具有低免疫原性，但仍有可能被免疫系统识别并攻击，从而影响干细胞的存活和功能发挥。此外，患者自身的免疫调节能力也不同，免疫调节功能较好的患者可能更有利于干细胞发挥治疗作用。
• 治疗后的护理和康复：治疗后的护理和康复措施对疗效也有重要影响。患者需要遵循医生的建议，进行适当的休息和康复训练，保持良好的生活习惯和心态。合理的康复训练可以帮助改善关节功能，增强肌肉力量，提高身体的整体素质，有利于干细胞治疗效果的巩固和提升；而不良的生活习惯（如吸烟、饮酒、过度劳累等）可能会影响身体的恢复，降低干细胞治疗的疗效。

总结

随着干细胞治疗类风湿关节炎（RA）的研究不断深入，其在短期改善关节功能和长期提升生活质量方面的潜力逐渐显现。干细胞治疗不仅通过免疫调节和组织修复在短期内缓解患者的炎症和疼痛，还通过持续改善免疫平衡和促进关节组织再生，为患者带来长期的生活质量提升。

未来的研究方向可能包括优化MSCs的来源和制备方法，探索与其他治疗方法（如传统药物治疗）的联合应用，以及开发个性化的治疗方案，以更好地满足不同患者的需求。通过持续的研究和临床实践，干细胞治疗有望为RA患者提供一种更有效、更持久的治疗选择，从根本上改善他们的生活质量。

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参考资料：

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2、FRI0220 Allogeneic mesenchymal precursor cells (MPCs): a novel approach for the treatment of biologic-refractory rheumatoid arthritis, Kafaja, S et al. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 76, 566-567. https://ard.eular.org/article/S0003-4967(24)23445-2/abstract

3、Human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of active rheumatoid arthritis: safety and efficacy.Wang Liming, Wang Lihua, Cong Xiuli, Liu Guangyang, Zhou Jianjun, Bai Bin, Li Yang, Bai Wen, Li Ming, Ji Haijie, Zhu Delin, Wu Mingyuan and Liu Yongjun,Stem Cells and Development 2013 22 : 24 , 3192-3202

4、Liang J, Li X, Zhang H, Wang D, Feng X, Wang H, Hua B, Liu B, Sun L. Allogeneic mesenchymal stem cells transplantation in patients with refractory RA. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):157-61. doi: 10.1007/s10067-011-1816-0. Epub 2011 Aug 12. PMID: 21837432.

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