从“换细胞”到“调环境”：为什么干细胞疗法能成为神经退行性疾病的克星？

2026年3月27日，《细胞与组织生物学》发表的一篇研究综述，系统梳理了利用干细胞及其产物干预神经退行性疾病的实验与临床证据^[1]。

来自包括本团队在内的多项研究表明，通过静脉注射或鼻腔给药方式应用间充质干细胞（MSCs）及其分泌性外泌体（sEVs），在该领域展现出明确的应用潜力。近期针对神经退行性疾病等多种重大疾病开展的大规模干细胞临床研究，亦进一步印证了细胞疗法的广阔前景。

从“换细胞”到“调环境”：为什么干细胞疗法能成为神经退行性疾病的克星？

一、神经退行性疾病与再生医学的关系

01、为什么需要再生医学：疾病负担在加重，现有疗法不够用

神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）的患病率正随人口老龄化持续攀升，预计到2050年全球病例将增加两倍。

与此同时，现有药物只能延缓病程，既无法逆转已经发生的神经元丢失，也难以从根源上阻止疾病进展。一边是不断加重的疾病负担，一边是疗效有限的治疗手段——这种局面促使研究者将目光投向再生医学，希望借助修复或替代受损神经组织的思路，打破传统治疗的瓶颈。

02、再生医学如何起作用：激活神经发生、调控炎症、保护神经元

再生医学在阿尔茨海默病等疾病中的潜力，主要体现在两个层面。

一个是激活内源性神经发生：研究证实，成年海马齿状回存在神经干细胞，其功能随年龄增长和病理状态而下降，动物实验表明，通过适当干预可以改善认知功能。

另一个是利用干细胞（如MSCs）及其分泌产物（如sEVs）发挥多效性作用，包括抗炎、调节胶质细胞活化、保护多巴胺能神经元或运动神经元等。

这些策略不只是试图替代死亡神经元，更着眼于调控病理微环境，延缓或阻止神经元进一步丢失。

03、从治疗走向预防：再生医学打开了新的窗口

神经退行性疾病在60岁后往往进入不可逆的病理进程，而当前预防手段严重匮乏。再生医学正被寄望于填补这一空白。

干细胞及其产物可通过静脉注射、鼻腔给药等途径，在临床症状出现前10到20年进行干预，实现从“被动延缓”到“主动保护”的理念转变。这种转变体现了再生医学在该领域的核心价值：不仅为已病患者寻找修复路径，更致力于在高危人群中构建起神经保护屏障。

二、间充质干细胞：从替代到旁分泌，认知在更新

间充质干细胞（MSCs）虽源于中胚层，但研究表明其具备分化为胶质细胞和神经元的潜能。因此，MSCs被视为神经退行性疾病细胞替代疗法和/或刺激疗法中极具前景的细胞来源。

来源与应用现状：目前临床上MSCs治疗多采用静脉注射或局部注射方式，细胞来源以骨髓间充质干细胞（BM-MSC）最为常见。Mesoblast公司生产的同种异体和自体BM-MSC产品（Rionsil、Rexlemestrocel-L）已于2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗对类固醇耐药的急性移植物抗宿主病患儿。

此外，Vericel公司的BM-MSC产品Ixmyelocel-T也已获批用于进行性心力衰竭。当前，同种异体与自体MSCs治疗膝骨关节炎、肝硬化、缺血性中风等疾病的临床试验正在广泛开展。除骨髓外，脐带华通氏胶、胎盘组织、脂肪组织等也是MSCs的重要来源，给药途径涵盖局部与全身给药。

三、治疗神经退行性疾病的临床试验证据

04、阿尔茨海默病（AD）

2021年，韩国一项研究（NCT03172117）使用华通氏胶间充质干细胞治疗轻中度AD患者。细胞输注前，需在患者右侧脑室植入Ommaya储液囊。每隔4周注射一次异体MSCs后，部分患者出现发热、头痛、恶心、呕吐等不良反应，该研究未报告明确疗效。

2025年，韩国三星医疗中心完成了一项phase IIa临床试验，评估脑室内注射MSCs联合地塞米松治疗AD的效果[2]。

结果显示，MSCs单独治疗虽未带来显著的临床获益，但患者脑脊液中的Aβ、磷酸化tau和总tau水平较安慰剂组有所下降。值得注意的是，联合使用地塞米松可有效减轻MSCs输注后常见的发热、头痛等免疫相关反应。研究者认为，MSCs对AD生物标志物具有探索性生物学效应，而地塞米松或可成为优化细胞治疗安全性的辅助策略。

2025年3月，另一项发表于《Nature Medicine》的随机双盲phase IIa临床试验（NCT05233280）评估了laromestrocel——一种骨髓来源的同种异体MSCs——治疗轻度AD的安全性和有效性。49名患者随机分为四组，分别接受不同剂量的laromestrocel或安慰剂治疗[3]。

主要终点安全性良好，未发生与治疗相关的严重不良事件。在次要终点方面，高剂量治疗组的脑萎缩速度较安慰剂组减缓了近50%（全脑体积年化变化率-0.33%vs-0.63%），左侧海马体积的萎缩也明显减慢。复合AD评分显示，治疗组较安慰剂组有显著改善。这些数据为MSCs治疗轻度AD的进一步临床开发提供了支撑。

05、帕金森病（PD）

2026年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予iRegene Therapeutics公司的NouvNeu001——一种同种异体iPSC来源的多巴胺能祖细胞疗法——再生医学先进疗法（RMAT）认定[4]。

这一认定基于phase I临床试验的积极数据：在低剂量组中，患者MDS-UPDRS Part III运动评分在OFF状态下改善了30.6分（较基线改善52.8%），在ON状态下改善了12.9分（改善54.7%），疗效持续至15个月随访期。高剂量组也观察到了类似的改善趋势。NouvNeu001此前已于2025年8月获得FDA快速通道认定。

2025年6月2号，新加坡国家神经科学研究所（NNI）正计划启动一项自体干细胞移植治疗早期帕金森病的phase I临床试验。该研究将利用患者自身的皮肤或血细胞，通过专利技术将其转化为高纯度的多巴胺能神经元前体细胞，再移植回患者脑内[5]。

据项目负责人介绍，该疗法正在接受FDA的最终审评，若获批，有望于2026年底启动，首批纳入5-8名患者。这一策略的优势在于使用患者自体细胞，可避免免疫排斥反应。

06、肌萎缩侧索硬化症（ALS）

两项临床研究评估了MSCs对ALS的疗效。

2019年，欧洲一项研究（NCT02166021）在活动性进展型多发性硬化症患者中比较了鞘内与静脉注射MSCs的效果，结果显示鞘内给药更具优势，且未发现严重安全问题[6]。

而美国一项研究（NCT03280056）中，ALS患者接受三次自体BM-MSC输注后，未能观察到神经炎症或退行性变的显著减轻——研究者认为这可能与疾病晚期大脑已发生不可逆损伤有关。

2025年发表于《Neural Regeneration Research》的一篇案例报告，描述了一位81岁晚期ALS患者的治疗经历。该患者通过FDA批准的单患者扩大使用通道，接受了每周一次、连续8次的异体施万细胞来源外泌体静脉输注[7]。

治疗期间未观察到任何输注相关不良反应或生命体征异常。虽然血清神经丝轻链等生物标志物未呈现明确的变化趋势，但患者的临床功能在输注期内趋于稳定。研究者认为，这一新型治疗方案的安全性得到了初步验证。

07、其他疾病与预防性应用

越南一项研究将自体脂肪来源MSCs静脉注射给伴有促炎细胞因子水平升高的代谢性疾病患者，结果显示IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平下降，提示血液中促炎细胞因子水平或可作为评估MSCs预防性治疗效果的潜在指标。此外，多项动物实验也证实了MSCs的积极作用，例如恢复阿尔茨海默病模型小鼠的空间记忆，以及提高创伤性脑损伤模型大鼠的存活率并减轻神经功能缺损。

08、机制认知在变：起效的不是存活，而是凋亡

一个有意思的现象是：尽管静脉或局部注射后MSCs的存活率很低，大量研究却显示出了积极的治疗效应。现在的主流观点认为，MSCs移植后的破坏过程本身，可能正是其发挥疗效的关键。MSCs凋亡过程中形成的凋亡小体及释放的营养因子，可被巨噬细胞快速识别和内吞，促使其向抗炎M2表型极化，增加抗炎因子分泌，从而抑制炎症反应并加速组织修复。

基于这一机制，研究者提出了“无细胞疗法”——利用MSC来源的小细胞外囊泡（sEVs）诱导巨噬细胞M2极化，发挥免疫调节与组织修复作用。当前MSCs的应用趋势以静脉注射自体细胞为主，来源多为骨髓或脂肪组织。

四、外泌体（sEVs）：无细胞疗法的载体

作为MSCs的替代方案，细胞外囊泡因其独特优势受到广泛关注。在多细胞生物中，细胞间通过交换维持稳态所必需的信息进行通讯。疏水性分子及遗传物质（DNA、RNA、mRNA）被包装进膜囊泡中，这些分泌出的膜包裹囊泡统称为细胞外囊泡，包括外泌体、ectosomes、微囊泡、微粒、凋亡小体等。

其中，直径30–150nm的小细胞外囊泡（sEVs，或称外泌体）被认为承担着细胞间“数据包”信号传递的关键功能（图1）。

与MSCs相比，sEVs具备低免疫原性、无伦理争议、可冷冻长期储存等优势。鼻腔给药是其极具前景的给药方式之一。本团队在阿尔茨海默病小鼠模型中的实验已证实sEVs鼻内给药的有效性，并验证了sEVs在健康小鼠体内通过血脑屏障的能力。

09、给药途径与应用前景

利用sEVs治疗神经退行性疾病无疑需要多次给药，给药途径直接影响其生物分布、治疗效果及短期/长期生物学效应。目前主要给药途径包括静脉注射、鼻内给药、口服，以及较少使用的立体定向注射。静脉注射sEVs可显著改善APP/PS1小鼠的学习记忆能力，减少淀粉样蛋白沉积，并使血液中炎症细胞因子水平恢复正常。

本团队利用嗅球切除术后出现严重空间记忆障碍的AD小鼠模型，证实了鼻内给药sEVs的效果，Peng等人的研究亦得出类似结论。口服给药虽依从性高，但在科学研究中应用较少。当前，研究者正致力于推进sEVs的标准化生产、靶向脑部递送技术及其作用机制研究——这些工作对于开发神经退行性疾病新疗法至关重要。

五、细胞“手术植入”与类器官疗法：结构重建与功能整合

010、手术植入细胞的临床探索

将细胞直接“手术植入”大脑或特定靶器官，是再生医学的重要方向。一项国际I期临床试验（NCT03282760）证实，在免疫抑制辅助下，向脑室内注射异体人胎儿神经干细胞（ACT hNSC 03/14b细胞系），可有效抑制多发性硬化症的进展，且未出现明显严重并发症。

另一个代表性案例是朗格汉斯胰岛移植。面对供体组织短缺，研究者探索了猪源性胰岛异种移植；与此同时，中国团队成功将由自体化学诱导多能干细胞分化而来的β细胞三维簇植入1型糖尿病患者腹直肌下，为期一年的观察显示疗效显著。这些研究说明，“手术植入”策略在神经退行性疾病及代谢性疾病中具备临床转化潜力。

011、类器官疗法的独特优势

类器官主要来源于胚胎干细胞（ESCs）或诱导多能干细胞（iPSCs），后者通过重编程体细胞获得多能性，可在培养中自发形成三维结构。这类“脑类器官”或嵌合类器官不仅能在体外长期维持，还具备独特的组织修复能力。

研究显示，将人脑类器官移植至小鼠中风模型后，其能够在梗死区存活，并向远端脑区发送长距离轴突投射，整合入宿主神经回路，从而修复感觉运动功能。值得注意的是，分散的细胞移植无法实现此类修复效果——这说明类器官的高度自组织结构和自我更新能力是其成功的关键。此外，类器官还可与受损大鼠大脑产生结构与功能上的交互作用，并对视觉刺激做出反应，进一步证实了其整合潜能。

012、临床转化现状与前景展望

据2025年《自然》杂志报道，目前已有超过100项利用干细胞治疗癌症、糖尿病及帕金森病等神经退行性疾病的临床试验正在进行中。这一大规模临床试验的集中开展，有望成为定义细胞疗法近期前景的重要转折点。

无论是通过“手术植入”方式递送胎儿神经干细胞、胰岛细胞簇，还是利用iPSCs来源的类器官修复中枢神经系统损伤，均显示出从结构重建到功能整合的多元治疗潜力。

未来，随着对类器官自组织机制、移植后神经回路整合效率及长期安全性的深入研究，这类疗法有望在神经退行性疾病等领域实现更广泛的临床转化。

---

六、MSCs与sEVs的神经保护机制：真正起效的是“调控”

MSCs与sEVs的神经保护机制，核心在于其作用范式从“细胞替代”转向了“微环境调控”。

早期观点很直观：MSCs跑到病灶、分化成神经元、把死掉的细胞补上。这个“细胞替代”假说听起来顺理成章，但现在的证据越来越指向另一种解释——真正起作用的不是替代，而是旁分泌。MSCs本质上是一个活的“药物工厂”，持续释放一整套生物活性分子，包括GDNF、NGF、BDNF等神经营养因子，以及多种抗炎、抗氧化物质。

这些东西在局部微环境里做的事情，其实是重编程宿主细胞的状态。以阿尔茨海默病为例，小胶质细胞长期处于促炎状态，释放IL-1β、TNF-α等炎症因子，反过来伤害神经元。MSCs分泌的IL-10、TGF-β等分子，则能把小胶质细胞“拨”向修复状态，促使其积极吞噬和清除Aβ斑块。文中特别提到，人脐带来源的MSCs能分泌GDF-15，这个因子在免疫抑制和神经保护方面作用突出。

除了分泌可溶性因子，MSCs还有更直接的“物理”交流方式——比如通过纳米管把线粒体直接转移给受损神经元。对于AD神经元来说，线粒体功能障碍是一个核心问题：能量代谢出问题、氧化应激升高、凋亡通路被激活。MSCs提供的健康线粒体相当于一次“器官替换”，能在短时间内恢复细胞的能量供应。

再说sEVs。它本质上是MSCs分泌的“小囊泡”，体积小、免疫原性低、能过血脑屏障，安全性比活细胞更好。它的作用机制和MSCs高度重叠，但也有自己的特点。

一个是Aβ清除：sEVs携带脑啡肽酶，能直接降解Aβ；同时sEVs膜上的鞘磷脂能把Aβ“粘”住，然后让小胶质细胞把它吞掉。这两个机制是协同的——一个溶解、一个递送。

另一个是抗氧化：sEVs里含有过氧化氢酶等抗氧化酶，能直接清除自由基。这在AD的病理背景下很重要，因为Aβ和氧化应激之间本来就是一个恶性循环。

还有一个细节值得注意：sEVs的蛋白质组成里，大约10%是线粒体来源的。虽然sEVs能不能像MSCs那样转移完整线粒体还有争议，但至少说明它们可能参与能量代谢的调控。

最后，MSCs和sEVs的一个核心区别在于：MSCs是活的、有反馈的系统，可以根据环境动态调整分泌；而sEVs是固定的信号包，内容物在分离时就确定了。这意味着MSCs可能更适合需要长期动态调控的场景，而sEVs在标准化、安全性、给药便利性方面更有优势。

七、结论

间充质干细胞（MSCs）在再生医学领域展现出巨大潜力，是极具前景的治疗方向。目前，包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的监管机构已批准多种异体MSCs衍生产品用于特定适应症的临床治疗。大量正在进行的临床研究正致力于探索MSCs治疗多种疾病（包括神经退行性疾病）的可能性。

目前，sEVs的应用研究尚处于临床前阶段，主要受限于其生产工艺的标准化问题。但sEVs具备体积小、无免疫原性、表面存在黏附分子、能穿过血脑屏障等显著优势，并可负载促智药物，从而提高促智疗法的疗效。外科移植源自修饰MSCs的类器官有望提供更高效的治疗，但其复杂性和高昂成本可能限制其广泛应用。

包括本团队获得的数据在内的、关于静脉和鼻内给药MSCs与sEVs的研究结果，均表明该方法在治疗神经退行性疾病方面具有巨大潜力。近年来开展的大规模干细胞治疗多种疾病（包括神经退行性疾病）的临床研究，已充分证实了细胞疗法的广阔前景。

参考资料：

[1]：Poltavtseva, R.A., Svirshchevskaya, E.V., Tchikov, V.M. et al. Stem Cells for the Therapy of Neurodegeneration. Cell Tiss. Biol. 20, 172–187 (2026). https://doi.org/10.1134/S1990519X2603003X

[2]:Lee NK、Jang H、Choi Y、Hwangbo S、Lee S、Lee JI、Kim YJ、Chin J、Chang JW、Seo SW、Son HJ、Choi SJ、Na DL、Kim HJ。间充质干细胞联合地塞米松辅助治疗阿尔茨海默病患者：一项 IIa 期试验。痴呆神经认知障碍。2025;24(4):272-285。

[3]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

[4]:https://practicalneurology.com/news/fda-grants-rmat-designation-to-allogeneic-ipsc-derived-cell-therapy-for-parkinson-disease/2485408/

[5]:https://www.singhealth.com.sg/news/patient-care/s-pore-researchers-to-study-stem-cell-transplants-in-brain-for-p

[6]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT02166021?cond=NCT02166021&viewType=Table&rank=1

[7]:https://www.mendeley.com/catalogue/1dfdd104-4166-3587-b8ac-df45cd5cc324/#cited%20by-title

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。部分内容由AI辅助润色生成，并经人工审核整理。