干细胞治疗卵巢早衰（POF）是一种新兴的治疗方法，近年来在临床前和临床研究中显示出一定的潜力。卵巢早衰是指女性在40岁之前卵巢功能衰退的现象，常表现为低雌激素水平和高促性腺激素水平，严重影响患者的生理和心理健康。干细胞治疗可以有效遏制卵巢进一步早衰，保护卵巢，重塑卵巢结构，恢复卵巢功能，有效改善患者症状。这也让干细胞疗法成为了治疗卵巢早衰的研究热点！

什么是卵巢早衰

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）是指女性在40岁之前出现卵巢功能减退或衰竭的现象。这种情况通常表现为闭经、促卵泡生成素（FSH）水平升高以及雌激素水平降低。卵巢早衰不仅影响女性的生育能力，还可能导致一系列长期健康问题，如心血管疾病、骨质疏松症和更年期症状等。

干细胞研究的快速发展为其在受损或患病组织的再生医学中的应用提供了坚实的基础。干细胞疗法最近已从临床前试验过渡到针对一系列无法​​治愈的疾病的早期临床试验。人类羊膜上皮细胞(hAEC) 在废弃的羊膜中大量存在，保留了其干细胞特性。

值得注意的是，hAEC 没有致瘤潜力和低免疫原性，因为它们不表达主要组织相容性蛋白 HLA-DR 或共刺激因子 CD80、CD86 和 CD40，并且当免疫学上不匹配的人类羊膜移植到志愿者的皮下时不会发生急性排斥反应。因此，我们进行了一项单组 1 期临床试验，以评估同种异体 hAEC 在治疗 POF 方面的安全性和有效性。

生殖指标显著改善！干细胞疗法帮助卵巢早衰患者“夺回”生育能力！

2024年7月30日，上海国际和平妇幼保健医院在国际期刊《eClinicalMedicine》上发布了一篇《人羊膜上皮干细胞经卵巢动脉移植治疗卵巢早衰患者的安全性和有效性:单臂1期临床试验》的研究成果。

目的

评估同种异体人羊膜上皮干细胞在治疗 POF 方面的安全性和有效性。

研究设计

2020 年 12 月 30 日至 2022 年 1 月 31 日期间，共筛选出 40 名患者，其中 36 名最终入选试验。四名患者因潜在疾病被排除在外，包括甲状腺功能减退、肝功能减退和子宫内膜息肉。因此，36 名 POF 患者成功接受了 hAECT。然而，一名患者在接受 hAECT 后失访。她发现参加随访不方便，拒绝在当地医院接受进一步随访。该患者随后被排除在安全性和有效性分析之外。我们遵守《综合试验报告标准》（CONSORT）声明来报告临床试验。

共筛选了 40 名个体。35 名患者入组，接受 hAECT 治疗，并完成为期 5 个月的随访。这 35 名患者被纳入最终分析。注：V-1，hAECT 治疗后一个月；V-2，hAECT 治疗后三个月；V-3，hAECT 治疗后五个月。

方法

共有 35 名患者通过卵巢动脉接受了 6 × 10 ⁷ 个hAEC，并于 2020 年 12 月 30 日至 2022 年 1 月 31 日完成了为期 5 个月的随访。在 hAEC 治疗后的不同时间间隔进行随访评估，包括治疗后一个月（、三个月和五个月。主要终点是不良事件 (AE) 发生率和临床显著的实验室异常。次要终点包括对经阴道超声结果、性激素水平、更年期生活质量 (MENQOL) 问卷以及生殖指标的评估。

结果

通过卵巢动脉精确输注 hAEC（图2 a-d）

所有参与者的 hAECT 手术均成功实施，所示的典型血管造影图像证实了这一点。平均手术持续时间为 53.4 分钟。绝大多数的患者在 hAECT 后 24 小时内出院。其余两名患者出院延迟，晚了一到两天，主要原因是发烧或盆腔痛等症状。患者整体状况良好，没有报告任何不适，随后出院。

a.图表显示了通过卵巢动脉输注 hAEC 的过程。b –d.血管造影过程中的代表性卵巢动脉。白色箭头指向主导管，红色箭头指向微导管。卵巢供血动脉分支已通过微导管输注 hAEC。 

hAECT对 V-1、V-2和V-3时全POF患者的影响（图3 a-m）

观察结果显示， 在 hAECT 之后， V-1和 V-3的子宫内膜厚度显著增加（图 3a）。在 V-1 中观察到左侧卵巢显著增大（图 3b）。然而，与所有受试者的 V-1 到 V-3 相比，右侧卵巢体积和总 AFC 没有显著变化（图3c 和 d）。FSH 浓度呈下降趋势，在 V-3时观察到统计学上的显著差异（图 3e ）。在 V-1和 V-3接受 hAECT 治疗后，E2 浓度显著增加（图3g）。

35 名受试者的 LH 和 AMH 水平从基线到 hAECT 后五个月没有表现出显著变化（图 3f和 h）。对 hAECT 对更年期症状影响的评估显示，与基线相比，hAECT 后 V-1、V-2和 V-3总体 MENQOL 评分显著下降（图 3i）。此外， 与基线相比，在一个月的随访中观察到较低的社会心理症状（V-1）（图 3 k）。与 hAECT 前相比，hAECT 后 V-1、V-2和 V-3的身体症状显著缓解（图 3 l）。 与基线相比，V-2和 V-3的性领域有显著改善（图 3 m）

a –d。子宫内膜厚度、双侧卵巢体积和总 AFC 的变化。e –h。性激素浓度（FSH、LH、E2 和 AMH）的变化。I –m。MENQOL总分和血管舒缩、生理、社会心理和性项目等四个领域分数的变化。

注：V-0 代表 hAECT 前的基线；V-1、V-2 和 V-3 代表 hAECT 后一个月、三个月和五个月。数据代表平均值 ± SEM，并与基线进行配对检验。

反应组V-0至V-3接受hAECT后卵巢功能的变化（图4 a-m）

反应组在 hAECT 后表现出子宫内膜厚度增厚、左侧卵巢体积增大、FSH 水平降低、E2 和 AMH 水平升高。具体而言，与基线相比，反应组的 V-1、V-2和 V-3时子宫内膜明显增厚（图 4a）。hAECT 后 V-1 时观察到左卵巢体积增大（图 4b），但这两组之间右侧卵巢体积和总 AFC 没有显著变化（图 4c和 d）。治疗组 V-1 期平均 FSH 水平从 70.4 降至 38.3，V-1 期 和 V-3 期差异显著 (图 4 e)。

与治疗组子宫内膜厚度增厚相一致，结果还显示 V-1 期 和 V-3 期 的 E2 水平显著升高 (图 4 g)。此外，治疗组 V-1 期的 AMH 水平也存在显著差异(图 4 h)。根据反应组患者的 MENQOL 评分，与基线 (图 4 i ) 相比，反应组在 V-1 、V-2 和 V-3时的总项目数显著减少。与基线 相比，反应者的 V-1时血管舒缩症状显著减少 (图 4 j)。社会心理症状没有统计学上显著缓解 (图4 k)。 与 hAECT 前 相比，hAECT 后V-1和 V-2 反应组的身体症状评分显著下降 (图 4 l)。hAECT 对 V-2和 V-3反应组的性功能障碍有显著改善作用 (图 4m)。

a –d。子宫内膜厚度、双侧卵巢体积和总 AFC 的变化。e –h。性激素水平波动（FSH、LH、E2 和 AMH）。i –m。MENQOL总体评分和四个领域（包括血管舒缩、生理、社会心理和性项目）的评分。

注意：V-0 代表 hAECT 前基线；V-1、V-2 和 V-3 代表 hAECT 后一个月、三个月和五个月。数据代表平均值 ± SEM，并与基线进行配对检验。

安全性评估

hAECT 的给药被发现非常安全，没有与该操作相关的严重不良事件 (SAE) 实例。共报告了 16 起不良事件 (AE)，35名参与者中，有 7 名在移植后在穿刺部位出现血肿。这些血肿是最常见的 AE，在 hAECT 后三天内出现并自行消退。股动脉穿刺后穿刺部位的血管并发症很常见。研究报告称，在血管造影或血管内介入治疗中血肿的发生率通常不高于 17%。

在本研究中，观察到 20.00% 的参与者在 hAECT 后在穿刺部位出现血肿。血肿的发生可能主要与穿刺有关，并且有可能与细胞治疗或 POF 疾病本身有关，值得进一步验证。

讨论

我们试验的主要目标已经实现，因为我们没有观察到任何严重不良事件或与心脏、肺、凝血、肝脏和肾脏功能相关的临床或生化指标的显著异常。此外，在 hAECT 手术期间或随后的随访期间均未观察到感染并发症或肿瘤发展的情况。虽然报告了一些其他不良事件，例如 hAECT 后的血肿、盆腔痛、发烧、过敏反应和肝功能检查异常，但这些事件都是轻微的、暂时的，最终会自行解决。

我们确实观察到 POF 患者在 hAECT 后子宫内膜厚度、激素水平、卵巢大小和更年期症状有显著改善。且反应组的变化更为明显。结果显示，与 E2 相关结果相关的改善更为显著，如 E2、FSH、子宫内膜厚度、更年期症状等。这些改善可能与 hAEC 归巢和迁移至卵巢并分化为颗粒细胞的机制以及 hAEC 的免疫调节功能和生长因子分泌特性有关。与任何具有预先定义的严格纳入和排除标准的临床试验一样，其普遍性具有一定的局限性。然而，本研究的参与者来自日常临床实践中的患者，这个纳入队列具有代表性。

这是第一项针对 POI/POF 治疗后的绝经后症状和生活质量的研究，结果显示 hAECT 显著改善了患者的生活质量。POF 患者通常因 E2 水平低而出现更年期症状，这会严重影响她们的生活质量。此外，13 名患者 在接受 hAECT 治疗后五个月以上能够停止 HRT，这表明 hAECT 恢复了部分卵巢功能并改善了她们的生活质量。

结论

卵巢动脉 hAECT 是一种潜在的卵巢功能衰退患者的新治疗途径，已被证明对治疗 POF 患者安全、耐受性良好且暂时有效。hAECT 结果的预测因素包括基础血浆 AMH 水平和闭经持续时间。有必要对 hAEC 进行进一步的随机对照试验，并进行更长的随访期和更大的样本量。

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参考资料：

Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trial，Weng, Lichun，Wei, Liutong，Zhang, Qiuwan，Sun, Taotao，Kuang, Xiaojun，Huang, Qin，Cao, Yunyun，Liu, Xiaoyi，Wang, Qian，Guo, Ying，Sun, Junyan，Wang, Lulu，Tang, Haihong，Yang, Haiou，Chen, Qian，Zhang, Jian，Wang, Bingshun，Qian, Zhaoxia，Lai, Dongmei，2024/08/01，doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102744
10.1016/j.eclinm.2024.102744，eClinicalMedicine

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