治疗卵巢早衰：间充质干细胞与造血干细胞双协同作用下，可改善卵巢功能

近日，国际分子科学杂志上刊发了一篇《双干细胞疗法治疗卵巢早衰：再生医学的综合方法》的研究综述，该综述表明双倍干细胞疗法整合了间充质干细胞（MSCs）和造血干细胞（HSCs），是再生医学的前沿方法，尤其适用于卵巢功能衰退、卵巢早衰（POI）和诱导性卵巢功能衰竭等疾病。

这种疗法充分利用了间充质干细胞和造血干细胞的独特特性，增强了干细胞治疗卵巢早衰的组织修复、免疫调节和整体再生效果。

治疗卵巢早衰：间充质干细胞与造血干细胞双协同作用下，可改善卵巢功能、恢复荷尔蒙平衡

本文探讨了双倍干细胞疗法的作用机制、临床应用和潜在并发症，强调需要继续研究和优化方案，以提高卵巢功能不全和相关疾病的安全性和疗效，为受影响的妇女带来新希望。

干细胞治疗卵巢功能衰退中的前景

卵巢功能不全，尤其是卵巢功能不全早期 (POI)，是一种复杂的疾病，通常由遗传、自身免疫和环境因素共同引起。

虽然在许多情况下确切的病因尚不清楚，但已知病因包括基因突变（例如FMR1和FOXL2基因突变）、自身免疫性疾病以及化疗、放疗和毒性暴露等环境因素。此外，生活方式因素、感染和代谢紊乱可能导致卵泡早期耗竭，从而加速卵巢功能衰退。这些不同的病因使诊断和治疗变得复杂，因此干细胞研究的最新进展为受影响患者提供了一种有希望的治疗方法。

卵巢再生中的干细胞疗法类型

干细胞疗法为各种医学学科提供了有希望的再生和治疗可能性。其中，间充质干细胞和造血干细胞是研究治疗卵巢早衰最多的干细胞，它们各自都具有独特的特性，有助于其临床应用。

间充质干细胞具有免疫调节、抗炎和再生特性，在治疗卵巢早衰（POI）方面具有显著疗效。

间充质干细胞治疗卵巢早衰的作用机制

1.促进组织修复：MSCs能分泌如VEGF、HGF和IGF-1等生物活性分子，刺激血管生成，使卵巢组织血流量增加约30-40%，为组织提供必要氧气和营养，助力组织修复。 

2.减少细胞凋亡：有助于减少卵巢细胞（尤其是颗粒细胞）的凋亡，研究显示细胞凋亡水平可降低高达50%，对维持卵泡健康和功能有积极作用，因为颗粒细胞对卵泡成熟很关键。 

3.免疫调节作用：一方面抑制促炎性T细胞和自然杀伤细胞减轻炎症，另一方面促进调节性T细胞的形成，可使卵巢微环境中的炎症标志物减少40-50%，为卵巢组织再生和功能改善营造有利环境。

间充质干细胞疗法从分子角度发挥作用的机制 

1.促进血管生成：MSC可分泌如VEGF、HGF、IGF-1和bFGF等关键生物活性分子，这些分子能够激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，进而促进血管生成。良好的血管化可以保障改善后的血流将营养物质顺利输送到受损的卵巢组织，为细胞修复以及卵泡健康提供有力支持。 

2.抗凋亡作用：像VEGF、HGF和IGF-1等生长因子能够抑制颗粒细胞凋亡，鉴于颗粒细胞对于卵泡发育以及卵巢功能有着至关重要的作用，所以这一抗凋亡作用有助于维持卵巢正常功能，保障卵泡的正常发育。 

3.抗炎作用：MSC衍生的细胞因子和外泌体可以通过下调如TNF-α等促炎细胞因子，同时上调IL-10等抗炎细胞因子来减轻炎症，从而避免卵巢组织受到免疫介导的损伤，保护卵巢组织处于相对健康的状态。 

4. 预防纤维化作用：MSC还能抑制过多的胶原蛋白沉积，维持组织柔韧性，并且支持构建有利于卵泡生长的功能性细胞外基质（ECM），以此来预防纤维化，确保卵巢组织的正常结构和功能。

在间充质干细胞在治疗POI模型中的效果体现 

1.卵泡数量方面：与未经治疗的POI模型对比，MSC移植后初级卵泡和次级卵泡数量增加了30-40%，有效改善卵巢功能。

2.激素水平方面：和卵巢功能密切相关的激素水平得到改善，像雌激素（E2）水平能提高20-50%，抗苗勒氏管激素（AMH）水平显著恢复，意味着卵巢储备功能得到提升。

3.功能影响方面：不仅在卵泡、激素等方面有作用，在动物模型中还观测到发情周期恢复甚至有成功怀孕的情况，充分证明了MSC治疗对卵巢功能的积极影响。

间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床证据

1、2023年，在《Frontiers in Endocrinology》期刊杂志上发表了一篇“间充质干细胞治疗改善卵巢早衰患者的卵巢功能：基于临床前研究的系统评价和荟萃分析”的文献综述。

该综述表明MSC移植可促使雌二醇水平、卵泡数量以及子宫内膜厚度增加，约30%的参与者恢复月经，少数报告自然受孕，表明卵巢功能得以恢复。

最近的研究调查了MSC疗法在治疗卵巢功能不全 (POI) 方面的潜力，重点关注月经恢复、激素平衡和妊娠率等结果。

2、系统综述和荟萃分析结果：2023年，国际期刊杂志《Archives of Gynecology and Obstetrics》发表了一篇“干细胞治疗卵巢早衰：动物和临床研究的系统回顾和荟萃分析”的文献综述。

通过对POI患者中MSC移植临床试验的分析，发现MSC疗法可显著影响相关指标。具体表现为能使血清促卵泡激素（FSH）水平平均降低30.32IU/L，同时使窦卵泡计数（AFC）平均增加1.07。而且，接受治疗患者的妊娠率和活产率均提高了19%，这直观体现出MSC疗法在改善患者生育相关指标方面的积极作用。

3、2018年，Herraiz等人的研究结果：在其针对自体骨髓干细胞移植对POI女性影响的研究中，有50%的参与者在治疗后月经周期得以恢复，25%的参与者实现自然怀孕，进一步表明了MSC疗法对于恢复卵巢功能有着较大的潜力。

总体来看，MSCs在治疗卵巢功能不全方面有着多方面积极作用，且有一定的临床证据支撑其疗效，在改善卵巢功能、恢复生育能力等方面展现出较大的应用前景。

HSC（造血干细胞）在卵巢再生方面的作用

HSC主要用于血液治疗，但其在卵巢再生方面的潜力正在得到越来越多的认可。

造血干细胞治疗卵巢早衰的作用机制  

分泌生长因子：在原发性卵巢功能衰竭以及化疗引起的卵巢衰竭病例中，HSC能通过全身和旁分泌作用来促进卵巢恢复，其可分泌如VEGF、HGF和IGF-1等生长因子，这些生物活性分子能增强卵巢微环境，比如促进血管生成，让卵巢组织获得更充足的血液供应；减少炎症，缓解对卵巢组织的不良影响；抑制细胞凋亡，为卵泡存活以及整体卵巢功能营造支持性环境。

免疫调节作用：HSC的免疫调节功能有助于减轻慢性炎症，尤其对于接受化疗的患者来说，可缓解那些可能进一步加剧卵巢损伤的炎症情况，对卵巢起到保护作用。

表1：显示了卵巢再生疗法中使用的不同干细胞类型——间充质干细胞 (MSC)、脂肪干细胞 (ADSC)、脐带间充质干细胞 (UCMSC) 和造血干细胞 (HSC) 的比较分析。

干细胞类型	来源	主要特点	在卵巢再生中的应用
MSC（间充质干细胞）	骨髓、脂肪组织、脐带	多能免疫调节 分泌因子[1,2,16]	改善原发性卵巢功能不全患者的卵泡发生和激素水平 [4,23,25,]
ADSC（脂肪干细胞）	脂肪组织	高增殖能力，促进 血管生成 [17,18,19]	增强血管形成并支持卵巢 微环境 [26,28]
UCMSC（脐带间充质干细胞）	脐带	增殖率高，免疫原性低 [20,21,22]	调节原发性卵巢功能不全患者的激素 水平，增加 存活卵泡数量 [22,23,30]
造血干细胞	骨髓、外周血	支持造血、免疫调节 [11,12,13]	通过增强卵巢微环境并通过免疫信号支持组织修复，协助卵巢功能恢复[24,25]

每种细胞类型在支持卵巢再生和解决卵巢功能衰退方面都具有独特的特性和潜在应用。

干细胞治疗对卵巢功能和生殖结果的进展

新兴证据表明，干细胞疗法不仅可以支持卵巢功能，还可以改善生殖结果。例如，UCMSC已显示出在动物和临床模型中恢复卵巢功能和实现怀孕的潜力。

（一）激素水平改善

雌激素和抗苗勒氏管激素（AMH）水平变化：MSC治疗与卵巢功能所必需的激素水平改善有关。实验模型的数据表明，MSC治疗可使雌激素水平提高20-50%，AMH 水平显著恢复，这表明卵巢储备得到改善。在临床研究中，也观察到类似的现象，如一些接受MSC移植的POI患者，其雌二醇水平明显上升，这对于恢复正常的月经周期和生育能力有重要意义。

促卵泡激素（FSH）水平变化：系统综述和荟萃分析显示，MSC疗法可显著降低血清FSH水平（平均差异：-30.32IU/L）。FSH水平的降低是卵巢功能改善的一个重要标志，因为POI患者通常伴随着FSH水平的异常升高。

（二）生殖功能恢复

月经周期恢复：有多项临床研究证实了MSC治疗对月经周期恢复的积极作用。例如，王等人证明自体骨髓来源的MSC可恢复POI患者的卵巢功能，超过40%的患者恢复月经周期。还有研究显示，约30%-50%的参与者在接受MSC治疗后恢复月经，这为患者的生殖功能恢复提供了希望。

妊娠率提高：MSC治疗对提高妊娠率也有显著效果。临床研究发现，接受 MSC 治疗的 POI患者妊娠率提高了19%，活产率也提高了19%。部分研究还报告了自然受孕的案例，如Herraiz等人的研究中，25%的参与者在接受自体骨髓干细胞移植后自然怀孕，这些证据都表明 MSC 治疗在恢复生育能力方面的潜力。

此外，MSC和ADSC已被证明可以增强卵泡发生，从而增加发育卵泡的数量，这与提高生殖潜力和生育能力相关。此外，新研究强调了MSC在卵巢再生方面的治疗效果，例如POI和多囊卵巢综合征 (PCOS)。

间充质干细胞和造血干细胞在卵巢再生中的协同作用

MSC和HSC的结合为卵巢再生提供了一种综合方法，利用每种细胞类型的独特特性来增强再生过程。MSC和HSC的协同作用通过增强旁分泌信号、免疫调节和组织修复为卵巢再生提供了显著的益处。

表2：对间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）在卵巢再生中的关键特征、作用和再生功能进行了比较分析，突出了它们解决卵巢功能衰退的潜力和协同治疗潜力。

干细胞类型	主要特点	在卵巢 再生中的作用	临床应用
间充质干细胞（MSC）	多能，分泌生物活性分子； 可分化为骨、软骨、脂肪 细胞；来源于骨髓、脂肪 组织、脐带血等[16，17，18，20]。	通过VEGF和bFGF促进血管生成 [4,19,23]； -减少炎症（IL-10、TGF-β）[2,16]； -抑制颗粒细胞凋亡以保护毛囊[23]。	在卵巢功能衰退的情况下增强卵泡发生、激素水平和 卵巢功能，可能有助于恢复生育能力 [25]
造血干细胞（HSC）	支持血细胞生成（造血）的祖细胞；调节免疫反应；主要来源于骨髓和外周血 [11，12，13，14，15]。	-调节免疫功能，降低炎症 [11、12、14、15] ；  -分泌支持卵巢微环境和细胞修复的生长因子（HGF、SCF） ； –支持造血和免疫平衡。	对治疗卵巢功能衰退有重要价值，尤其是与MSCs结合时可产生协同再生效应[25]。

MSC（间充质干细胞）和HSC（造血干细胞）在卵巢再生中作用：

旁分泌信号促进卵巢再生的机制

1.MSC的旁分泌作用：MSC能分泌如VEGF（血管内皮生长因子）、HGF（肝细胞生长因子）和IGF-1（胰岛素样生长因子-1）等生长因子，这些物质与卵巢及内皮细胞上的受体结合后，可触发PI3K/Akt和MAPK/ERK通路。这些通路的激活能够增强血管生成，使卵巢组织获得更充足的血液供应；促进细胞存活，维持细胞的正常状态；抑制细胞凋亡，对卵巢组织恢复活力起到关键作用。其中，HGF与c-Met结合后，还能特异性地保护颗粒细胞，有力地支持卵泡完整性以及激素产生。 

2.HSC的旁分泌作用：HSC可释放IL-6、IL-10、TGF-β（转化生长因子-β）和CXCL12等细胞因子来优化卵巢微环境。IL-10和TGF-β具备抗炎作用，能减轻慢性炎症对组织造成的损伤，鉴于慢性炎症是卵巢早衰等疾病的诱因，这一作用意义重大；CXCL12则可吸引更多修复细胞，增强再生生态位。 

3.MSC-HSC组合的旁分泌协同作用：两者组合能够增强旁分泌信号，将促进血管生成、免疫调节以及细胞存活等多方面作用有机结合起来，为卵巢恢复以及长期维持良好功能创造出最佳的微环境。

免疫协同作用助力卵巢再生

1.MSC的免疫调节作用：MSC会分泌前列腺素E2（PGE2）、转化生长因子-β（TGF-β）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等抗炎分子。PGE2能够降低T细胞活化程度，并抑制如IFN-γ（干扰素-γ）和TNF-α（肿瘤坏死因子-α）等会加剧卵巢损伤的细胞因子；TGF-β通过扩增调节性T细胞（Tregs）进一步增强免疫耐受，这对于抑制那些可能损害卵巢组织的自身反应性T细胞极为关键；IDO会消耗对T细胞增殖十分重要的色氨酸，进而有效减少T细胞介导的炎症。

2.HSC的免疫调节补充作用：HSC释放如IL-10（一种稳定免疫环境的抗炎分子）和CXCL12（吸引MSC和其他修复细胞进入卵巢组织的趋化因子）等细胞因子来配合MSC的作用。此外，HSC还能通过分化成免疫细胞谱系助力免疫重建，恢复免疫平衡，尤其是在化疗之后的情况下。 

3.联合免疫调节作用的效果：MSC和HSC的这种联合作用能够减少卵巢细胞凋亡以及纤维化现象，为卵巢再生营造有利的环境，共同建立起最佳免疫环境，起到保护卵巢细胞、减轻炎症以及促进细胞恢复的效果，有力地推动卵巢组织修复以及功能恢复。 

分子协同作用推动卵巢再生 

1.MSC的分子作用：MSC分泌的VEGF、HGF和IGF-1等关键因子，可激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，这些通路对于促进血管生成、细胞存活以及增殖都至关重要。

• 其中，VEGF能增强卵巢组织的血液供应，HGF通过c-Met受体保护颗粒细胞避免凋亡，从而保护卵泡结构。
• 而且，MSC还有分化为卵巢样细胞的潜力，可直接替换受损细胞，同时释放含有miRNA的外泌体，这些miRNA能够调节组织修复基因表达，进一步支持细胞恢复。 

2.HSC的分子补充作用：HSC通过释放IL-6和趋化因子CXCL12等细胞因子来辅助MSC，这些细胞因子能吸引修复细胞到达相应部位，增强MSC的募集效果，并稳定卵巢组织内的分化细胞。 

3.协同分子作用的整体效果：MSC和HSC这种协调的信号传导为细胞修复创造了最优环境，有助于卵巢功能实现即时恢复以及长期的良好维持。

总体而言，MSC和HSC在卵巢再生过程中，通过旁分泌信号、免疫协同以及分子协同等多方面的相互配合、相辅相成，共同为卵巢组织修复、功能恢复等创造了有利条件，展现出在卵巢再生领域的重要应用潜力。

文献进行了关键性研究，证明骨髓MSCs和HSC联合输注可增强POI女性的卵巢功能、增加卵泡数量并恢复荷尔蒙平衡。

值得注意的是，几名患者在接受治疗后成功怀孕，凸显了这种联合疗法的再生潜力。

结论

间充质干细胞和造血干细胞的结合利用了每种细胞类型的独特特性，为卵巢再生提供了一种协同方法。这种双重干细胞疗法可促进组织修复、免疫调节和增强再生效果，使其特别适用于治疗卵巢功能不全 (POI)、卵巢功能衰退和治疗引起的卵巢衰竭等疾病。临床证据支持该疗法在改善卵巢功能、恢复荷尔蒙平衡和潜在提高生育能力方面的有效性。

然而，必须仔细考虑相关风险，包括免疫原性、致瘤性、感染易感性和复杂的免疫相互作用。正在进行的研究、严格控制的临床试验和广泛的患者监测对于优化治疗结果和确保患者安全至关重要。随着再生医学的发展，双重干细胞疗法仍然是卵巢再生和再生健康更广泛应用的一个有希望的前沿。

此外，干细胞来源和患者个体因素的多样性凸显了个性化医疗方法的重要性。根据每位患者的具体需求量身定制治疗方案对于实现再生医学的最佳结果至关重要，尤其是在卵巢治疗这一微妙领域。

参考资料：Ljubić, A.; Dinić, M.; Švraka, D.; Vujović, S. Dual-Double Stem Cell Ovarian Therapy: A Comprehensive Approach in Regenerative Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 69. https://doi.org/10.3390/ijms26010069

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