阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种以进行性认知功能衰退和行为异常为主要特征的神经退行性疾病，严重威胁着老年人的生活质量功能和社会。随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的发病率逐年上升，给家庭和社会带来了沉重的负担。然而，传统治疗方法在延缓进展疾病和改善患者症状方面存在诸多局限，这促使医学界不断探索新的治疗策略。

近年来，间充质干细胞（MSCs）作为一种具有多向分化潜能和免疫调节功能的细胞类型，逐渐成为AD治疗研究的热点领域。在间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的研究逐步深入的当下，深入探讨其安全性问题显得尤为重要。

间充质干细胞实验室制备时，是通过什么方式来保证安全性的？

1. 细胞来源与制备的严格把控

在实验室制备间充质干细胞时，为了确保其安全性，需要遵守一系列严格的规范和标准。

• 首先，所有操作需在符合GMP（良好生产规范）标准的洁净用房内进行，所有操作都需事先制定标准操作规程（SOP），由经专业培训的技术人员严格遵照执行，并进行记录登记。
• 此外，实验室或依托单位应对设备、仪器、试剂和耗材供应商进行资质审核认证，要求供应商提供产品质量报告和批次检验报告，并对试剂和耗材进行质量抽检，避免采购质量不合格的产品。
• 所有与人间充质干细胞制备相关的设备和仪器正式使用前应做安装确认、运行确认和性能确认，并定期进行第三方校准。
• 同时，GMP准则通过知情同意、捐献者筛选以及严格的细胞分离和表征，确保只使用健康和优质的间充质干细胞（MSCs）。它降低了患者污染、传染病传播和意外免疫反应的可能性。
• 实施受控和可追溯的处理过程，确保间充质干细胞开发的每个阶段，包括扩增、培养、冷冻保存和运输，都有记录、可验证，并受严格的质量控制协议约束。
• 无菌生产环境提供严格的环境控制和无菌协议，确保间充质干细胞在跨境运输过程中不受污染。

2. 免疫原性低

MSCs具有低免疫原性，移植后不易引发免疫排斥反应。研究表明，自体脂肪来源的MSCs在动物实验中未引起免疫排斥反应或肿瘤发生。此外，MSCs来源的外泌体（MSC-Exo）免疫原性更低，且能穿越血脑屏障，为治疗AD提供了更安全的选择。

3. 旁分泌机制的利用

MSCs主要通过旁分泌作用发挥治疗效果，而不是直接分化为神经元。它们可以分泌多种神经营养因子（如BDNF、NGF、IGF-1）和抗炎因子（如IL-10），这些因子能够调节神经元突触可塑性、抑制炎症反应，并促进内源性神经再生。这种间接作用机制减少了细胞移植后的潜在风险。

本文将通过临床案例来论述，间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的安全性到底如何。

从实验室到临床：间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的安全性保障

临床案例：脐带间充质干细胞治疗后，24个月随访期间，没有患者出现发烧等严重不良事件

2015年7月26日，韩国成均馆大学医学院三星医疗中心在国际期刊《Alzheimers Dement (N Y)》上发布了一篇《立体定向脑注射人脐带血间充质干细胞治疗阿尔茨海默病痴呆患者：1期临床试验》，主要评估立体定向脑注射人脐带血间充质干细胞 (hUCB-MSC) 的安全性和剂量限制性毒性。

实验设计：这是一项在三星医疗中心进行的开放标签、单中心、 I 期临床试验。前三名 AD 痴呆患者接受了低剂量（总共3×10⁶个细胞，海马每侧1×10⁶个，右楔前叶1×10⁶个）脐带间充质干细胞。

在确认没有严重不良事件后，我们选择了另外六名 AD 痴呆患者通过相同途径接受高剂量（总共 6.0 × 10 6 个 细胞，海马每侧2.0×10⁶个，右楔前叶2 ×10⁶个）脐带间充质干细胞。本研究已获得三星医疗 vCenter 机构审查委员会的批准

参与者的基线特征

脐带间充质干细胞的立体定向给药

• （A）术中导航引导 hUCB-MSC 立体定向给药。在缩回套管的同时，沿插入轨迹将 hUCB-MSC 注射到左右海马和右楔前叶的四个部位（间隔 5 毫米）
• （B）然而，在九名患者中，有六名患者的第四次注射位于侧脑室颞角，这可能是由于海马严重萎缩所致。在这些情况下，省略的剂量被注射到右楔前叶，导致每个海马有三个注射部位，右楔前叶有六个注射部位。
• （C）将 hUCB-MSC 立体定向注射到左海马的示例

安全性评估：

所有入组患者均完成了为期 12 周的随访试验；但在为期 24 个月的延长随访研究中，有一名患者因撤回同意而被排除在外。通过立体定位法注射 hUCB-MSC 在所有 9 名受试者中均安全完成。注射后 24 小时内进行的脑 CT 扫描证实任何患者均未出现脑出血。生命体征和体重稳定，任何患者均未出现发烧。

注射后 12 周和 24 个月进行的脑部 MRI 检查证实，没有出现包括肿瘤和硬膜下出血在内的结构异常。此外，无论是低剂量还是高剂量 hUCB-MSC 组，均未出现剂量限制性毒性。注射后 12 周和 12 个月进行的混合淋巴细胞反应结果表明，所有 9 名受试者的免疫学状况均稳定。

结论：我们得出结论，将脐带间充质干细胞立体定向注射到海马和楔前叶是可行、安全且耐受性良好的。我们相信我们的研究为进一步的细胞疗法研究铺平了道路。

临床案例：脐带间充质干细治疗阿尔茨海默病，没有结构异常，所有受试者均未出现脑出血。

2021年9月14日，韩国首尔三星医疗中心在国际期刊《Alzheimer’s research and treatment》上发布了一篇《人脐带血间充质干细胞脑室内注射治疗阿尔茨海默病痴呆患者：I期临床试验》的研究结果，目的是评估三次重复脑室内注射人脐带血衍生 MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和剂量限制性毒性。

实验设计：这是一项开放标签、单中心、 I 期临床试验，在韩国首尔三星医疗中心进行。首先，在局部麻醉下，参与者在右侧脑室植入 Ommaya 储液器，4 周后，参与者接受第一次 MSCs 注射，随后每隔 4 周再注射两次 hUCB-MSC。

A：参与者以剂量递增、开放标签的方式接受三次重复 hUCB-MSC 注射，连续两次注射（低剂量 [LD] 组为 1.0 × 10 ^7个细胞/2 mL，高剂量 [HD] 组为3×10^7个细胞/2 mL）。在继续对后续参与者进行研究之前，我们确认没有 DLT。空箭头表示 hUCB-MSC 注射。

B：通过 Ommaya 储液器向右脑室内注射 hUCB-MSC的示意图

安全性评估：

参与者基线特征

9 名受试者对 Ommaya 储液器置入手术的耐受性良好。然而，4 名受试者出现 Ommaya 置入部位疼痛或手术疼痛，1 名受试者出现头痛。Ommaya 储液器置入后 24 小时内进行的脑部 CT 扫描证实，所有受试者均未出现脑出血。

上述不良事件中，有2名受试者发生3次严重药物不良反应。低剂量组（LD_01）的一名59岁男性在第二次hUCB-MSC注射后1天出现38.0°C发热，住院时间延长一天进行密切观察。第三次hUCB-MSC注射后1天，患者出现38.6°C高烧，住院时间再次延长一天。在两次事件中，发热均在第二天消退，无需使用抗生素或抗病毒药物。

首次 hUCB-MSC 注射后 12 周以及延长观察期间 12 个月和 24 个月拍摄的脑部 MRI 图像证实，没有结构异常，包括肿瘤、脑积水或硬膜下出血。此外，低剂量或高剂量 hUCB-MSC 组均未出现剂量限制性毒性。首次 hUCB-MSC 注射后 12 周进行的混合淋巴细胞反应结果表明，所有九名受试者的免疫学状态均稳定。

结论：在本次 I 期临床试验中，我们通过 Ommaya 储液器将 hUCB-MSC 反复注射到 9 名轻度至中度 AD 痴呆患者的右侧脑室。我们报告称，这种方法可行、安全且耐受性良好。

总结

综上所述，临床案例证实了间充质干细胞治疗在其他疾病中的安全性，为阿尔茨海默病治疗提供了有力的支持。尽管如此，我们仍需对间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的安全性进行持续的评估和监测。这包括对治疗过程中可能出现的副作用、长期影响以及与其他治疗方法的相互作用等方面的深入研究。通过不断的临床试验和长期随访，我们可以更好地理解间充质干细胞治疗的安全性，从而为患者提供更加安全、有效的治疗方案。

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