深圳四院牵头成果发布：间充质干细胞打破神经损伤治疗的困局

神经损伤会导致异常的运动和感觉后果，如果不进行手术修复，甚至会导致终身瘫痪。对于神经损伤，常规疗法的效果并不理想，并且可能产生不良副作用。然而，间充质干细胞 (MSC) 已被证明是重建受伤神经组织的可行选择，并带来了一线希望。这些干细胞来自骨髓、脂肪组织和人脐带血，具有分泌营养因子、促进免疫系统和刺激轴突再生的能力。

近期，以深圳市第四人民医院中心为牵头的机构组织在国际期刊杂志《Regen Ther》上发表了一篇关于《超越传统疗法：间充质干细胞疗法对抗神经损伤》的文章。

该文章旨在通过强调间充质干细胞的特性并阐明其在神经损伤愈合中的作用机制来研究间充质干细胞在增强功能恢复和患者预后方面的潜在益处。

神经损伤的现状及促进神经修复的方法

神经损伤现状：神经损伤会引发严重运动和感觉后遗症及功能障碍，分多个阶段，从传导阻滞到神经切断。若不手术修复会致永久性瘫痪，美国约2000万人受周围神经损伤影响，每年医疗费用达1500亿美元，且严重危及患者生活质量 ，常规治疗难以完全恢复神经功能，还会带来严重副作用，即便外科手术和康复疗法进步，最佳治愈效果仍难实现。 

间充质干细胞（MSCs）的优势：近年来成为修复受损神经组织可行选择，可从骨髓、脂肪组织、人脐带血等易获取来源获得，能分化为施万细胞样细胞（SCLCs），这种再生细胞在神经受损时也能恢复功能，因其具有分泌营养因子、调节免疫系统和促进轴突再生等特性。 

促进神经修复的方法：低能激光照射可提高神经元活动和神经营养因子表达；磁刺激，尤其低频磁刺激有助于周围神经再生和选择性肌肉复位；维生素D2可刺激轴突再生；补充乙酰-l-肉碱和发酵大豆可提高神经元有氧能力、改善神经行为缺陷、促进神经修复。 

在本次综述中，我们着重关注能够分化为雪旺细胞样表型的MSC的特性。这类MSC所释放的神经营养因子，在神经损伤修复过程中发挥着抗炎作用。通过深入揭示MSC不同来源的特性以及其驱动修复的机制，本综述旨在全面阐明基于MSC的疗法在促进神经损伤患者功能恢复、改善预后方面所具备的潜力，进而凸显MSC再生疗法在神经损伤患者治疗领域的广阔前景。

雪旺细胞与修复雪旺细胞的功能差异

Jessen等人进行的多项研究总结了雪旺细胞 (SC) 和修复雪旺细胞 (RSC) 在功能和表型特征上的主要差异。

SC和RSC的功能差异

• SC功能：在完整神经中，SC负责髓鞘形成和轴突支持，通过包裹多个较小轴突增强信号传导并保护神经。

• RSC功能：神经损伤后，髓鞘化的SC激活转化为RSC，主要负责促进修复过程，而非维持神经功能。

SC转化为RSC的过程及特征

• 转化过程：作为对损伤信号的响应，有髓鞘的SC经历激活、去分化并获得修复特异性特征，此过程由特定转录因子（如c-Jun）上调控制。

• 修复特征：包括上调营养因子、激活自噬以分解髓鞘、形成引导轨迹（Bungner 带），促进轴突再生并引导其返回靶组织。

SC和RSC的差异对比

• 形态差异：RSC更长，具有多种细胞过程，相比SC能更好地粘附和促进神经元生长。

• 分子差异：RSC上调与炎症、修复和再生相关的基因，由c-Jun表达升高驱动；SC则专注于髓鞘维持、Notch信号传导和衰老。

雪旺细胞可塑性的作用：完整神经中的SC维持轴突完整性，RSC在损伤后修复和再生神经，这种适应性反应确保受损神经元存活并促进轴突再生，凸显施万细胞可塑性在周围神经修复中的重要作用。

替代细胞来源的必要性：从神经获取SC时，在供体部位耗费时间且会出现继发性并发症，因此有必要研究替代细胞来源，尤其是不同组织来源且具有产生SC潜力的MSCs。

脂肪间充质干细胞的特性与潜力

脂肪间充质干细胞（AD-MSC）在神经修复方面具有重要特性与应用潜力，具体如下：

分化为雪旺细胞样表型

• 分化能力与意义：AD-MSC能分化为雪旺细胞样细胞（SCLC）表型，为神经再生提供途径，在神经损伤及相关疾病治疗中极具潜力。
• 雪旺细胞功能：雪旺细胞（SC）是周围神经系统主要支持结构，通过分泌神经营养因子促进轴突再生与髓鞘重建，还能稳定髓鞘、转变为促髓鞘生成表型，对神经功能恢复意义重大，可作为周围神经损伤愈合的初始干预策略。

神经营养因子与降低炎症反应

• 释放神经营养因子：AD-MSC释放神经生长因子（NGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等，增强血管生成与细胞修复。
• 调节炎症反应：其分泌蛋白组调节炎症，减少促炎细胞因子，增加抗炎因子如白细胞介素10（IL-10），为神经愈合创造有利环境。
• 其他作用：AD-MSC形成三维球体结构可增强分泌活性与治疗潜力，还能分泌神经营养因子刺激轴突生长再生、增强粘附分子表达促进轴突生长粘附，减轻髓鞘溶解和沃勒变性并促进髓鞘形成，且神经营养因子的抗炎特性可减轻长期炎症不良影响，加速修复。

分化和未分化的AD-MSC

• 分化优势观点：部分研究表明，分化为SCs表型的AD-MSC（dAD- MSC）比未分化的（uAD-MSC）更能诱导神经导管内轴突生长和血管生成，促进髓鞘形成、神经存活，改善肌肉萎缩和功能恢复，原因是dAD-MSC神经营养和血管生成因子表达水平更高。
• 无显著差异观点：也有研究发现dAD-MSC治疗效果未显著优于uAD-MSC，甚至在神经再生能力上，uAD-MSC、dAD-MSC与SC相当，提示AD-MSC无需分化为SCLC也可有效支持周围神经再生。
• 未来研究方向：dAD-MSC和uAD-MSC均对神经损伤修复有促进作用，未来研究需考虑AD-MSC分化的时间、成本及其对神经修复能力的影响，AD-MSC作为潜在细胞治疗工具，在神经损伤修复中有良好前景与重要研究意义。

骨髓间充质干细胞的特性与潜力

骨髓间充质干细胞（BM-MSC）在神经修复领域展现出多方面的特性与潜力，具体内容如下：

分化为雪旺细胞样表型

• 分化能力与相似性：在特定培养条件及生长因子作用下，BM-MSC可分化为施万细胞样表型，其形态与功能特征与天然雪旺细胞（SC）相似，能模仿SC的天然功能。
• 促进神经再生：该表型可为轴突再生提供髓鞘，这对恢复神经功能至关重要。同时，BM-MSC衍生的雪旺细胞能为轴突再生和髓鞘重建营造支持性环境，促进周围神经再生。

神经营养因子和减少炎症反应

• 分泌神经营养因子：分化的BM-MSC衍生的施万细胞样表型能分泌如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等神经营养因子，支持神经元存活与生长。
• 抗炎与组织修复：这些细胞可产生抗炎细胞因子，促使巨噬细胞呈现抗炎表型，减少继发性损伤。此外，BM-MSC具有归巢特性，能迁移至损伤部位，通过调节炎症反应、减少神经胶质瘢痕形成、分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子促进血管生成，为组织修复创造有利环境。

分化和未分化的BM-MSC

部分研究差异：

Ladak等人研究发现，空导管、未分化间充质干细胞（uMSC）和分化间充质干细胞（dMSC）组的肌电图（EMG）测量值相同且显著低于自体移植组和对侧正常对照组，虽dMSC在体外促进轴突再生等作用与SC相似，但在体内肌肉神经支配方面不如自体移植有效。

而Mahot等人研究表明，uMSC和dMSC都有神经再生潜力，uMSC因无需额外分化时间与成本、制备速度快，在临床应用上更具优势，12周后在改善等长肌张力和复合肌肉动作电位方面比dMSC更有效。

临床应用优势与方向：使用自体BM-MSC可降低免疫排斥风险及伦理问题，通过其产生的类似施万细胞表型，有望增强周围神经损伤后的神经修复和功能恢复。

后续研究应聚焦完善分化程序，评估其在临床环境中的持久有效性与安全性。与AD-MSC相比，BM-MSC在临床、组织病理学和基因表达分析方面可能有更好愈合效果，但仍需进一步临床研究证实。

脐带间充质干细胞的优势和潜力

脐带间充质干细胞（UC-MSC）在神经修复方面展现出独特优势和潜力，具体如下：

分化为雪旺细胞样表型

• 分化能力与特征：在适宜条件下，UC-MSC具备出色的分化为雪旺细胞样表型的能力。雪旺细胞在周围神经修复再生中为再生轴突提供支持，UC-MSC分化后会表达S100、GFAP、p75和MBP等特定标志物，不仅形态与雪旺细胞相似，还具备对神经再生至关重要的功能特性。
  
• 促进神经修复效果：Peng等人研究表明，将UC-MSC分化的雪旺样细胞移植到神经损伤部位，可显著促进轴突再生并加速功能恢复。

神经营养因子和减少炎症反应

• 促进运动功能恢复：多项研究表明，胶原蛋白/丝纤维支架（CSFS）结合人类UC-MSC可促进运动功能恢复。人类UC-MSC能通过降低IL-7表达、调节炎症反应、提高髓鞘和神经元细胞存活率来助力功能恢复，还能改变Th1和Th2细胞因子产生，进一步支持修复。
• 促进神经修复的旁分泌机制：UC-MSC条件培养基可增强雪旺细胞活力和增殖，显著增加雪旺细胞中神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）表达，还能促进背根神经节外植体中神经元生长。

分化和未分化的UC-MSC

Peng等人研究显示，通过免疫细胞化学染色、RT-PCR和蛋白质印迹分析，分化的华通氏胶衍生间充质干细胞（dWJ-MSC）与未分化的华通氏胶衍生间充质干细胞（uWJ-MSC）存在显著差异。

功能上，与背根神经节神经元共培养时，dWJ-MSC分化为雪旺细胞样细胞（SCLC），比uWJ-MSC表现出更强的神经突发育能力，并释放更多神经营养因子（BDNF、NGF、NT-3）。而uWJ- MSC产生神经营养物质较少，且不表达雪旺细胞标记物，对神经再生支持有限，这凸显了dWJ-MSC作为神经愈合中雪旺细胞替代品的可能性。

AD-MSC、BM-MSC和UC-MSC之间的特征差异

脂肪间充质干细胞（AD-MSC）、骨髓间充质干细胞（BM-MSC）和脐带间充质干细胞（UC-MSC）虽然都具备自我更新和分化潜能，但其生物学特性存在明显差异。

三种间充质干细胞的特征差异

• AD-MSC：脂肪分化能力强，免疫原性低，临床多用于脂肪重建和免疫调节治疗，源于脂肪组织，发育与中胚层相关。

• BM-MSC：来自骨髓，造血支持功能高，可分化为骨、软骨、肌肉等多种细胞，受造血干细胞发育影响。
• UC-MSC：源自胚胎期脐带组织，免疫耐受性强、分化潜能高，在神经系统治疗方面有优势，细胞源于胚胎发育早期，保留早期干细胞特性。

与神经嵴细胞的关系

神经嵴细胞特性：是神经管形成时的临时胚胎组织，细胞迁移和分化潜力强，能依位置分化为特定细胞，如神经元、神经胶质细胞等。

与间充质干细胞的关联：神经嵴细胞是MSC的来源细胞之一，与MSC在发育过程中有共同特征，都具迁移和多能性。UC-MSC发育与神经嵴细胞有关，在神经系统疾病治疗中或通过类似机制发挥作用；AD- MSC和BM-MSC在神经再生方面也表现出与神经嵴细胞相似的多能性。

研究意义与展望：神经嵴细胞可能指导MSC的分化潜能和治疗作用。深入研究MSC发育机制，有助于了解其异质性，为个性化治疗提供理论基础。未来应进一步探索MSC与神经嵴细胞关系，揭示潜在机制，为MSC在再生医学应用提供更多理论证据。

干细胞治疗神经损伤的临床试验

仅在clinicaltrials.gov数据库中就记录了超过1500项使用MSC治疗各种疾病的临床试验，但使用基于MSC的再生疗法修复神经损伤的临床试验却很少。

截至今天（2024年12月23日），公共临床试验数据库 ( ClinicalTrials.gov ) 中已注册7项使用间充质干细胞治疗神经损伤的试验和32项使用间充质干细胞治疗脊髓损伤的试验（表2）。

• 国内医院开展干细胞治疗脊髓损伤的临床进展

通常，药品必须经过至少三个阶段的临床试验才能在相应的药品监管机构注册和上市，有些药品上市后可能需要进行第4期临床试验。商业化的批准取决于临床试验是否证明产品的安全性和有效性。第1-4阶段的临床试验通常按顺序进行，只有在完成前一阶段后才能完成下一阶段。一般来说，两个不同时进行的临床研究不能同时进行。

神经损伤与修复临床试验阶段局限：目前多数相关临床试验集中在临床1期和2期，原因包括合格受试者少、长期随访易失访、资金投入不足、受试者及亲属意愿改变等。

间充质干细胞治疗神经损伤的试验成果：

• 骨髓间充质干细胞（BM-MSC）：2008年Geffner等人临床试验（NCT01909154）证明，多种途径给予BM-MSC对多种脊髓损伤安全可行，可改善患者生活质量。
• 脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）：2020年Yang等人1/2期临床试验（NCT02481440）表明，同种异体hUC-MSCs安全有效，能显著改善神经功能障碍，恢复生活质量，但该试验非随机对照研究，可能存在受试者纳入偏差及结果受心理状态影响的问题。
• 脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）：Byson等研究小组完成的1期临床试验显示，AD-MSCs治疗创伤性脊髓损伤安全性良好，能一定程度改善患者感觉和运动功能。

未来研究方向：各国拥有不同临床注册试验网站，为增加样本量和获得更全面结果，未来研究可能涉及各国针对间充质干细胞修复神经相关损伤能力的临床注册试验。

间充质干细胞疗法前景与挑战：基于现有临床研究成果及研究人员努力，MSCs前景乐观，但仍存在一些障碍和限制。

结论

总之，MSC在神经损伤和修复领域具有巨大的前景。其卓越的再生能力、保护神经的能力以及减轻炎症的能力都使其成为医学治疗的希望之星。利用再生能力的力量并优化整体结果，使用MSC的治疗为神经损伤患者带来了希望。

然而，还需要进一步研究以全面掌握其运作机制并提高其临床实用性。通过坚定地探索新领域并突破界限，间充质干细胞可以为神经损伤治疗的范式转变铺平道路，最终改善个人的福祉。

参考资料：Song S, Li C, Xiao Y, Ye Z, Rong M, Zeng J. Beyond conventional therapies: MSCs in the battle against nerve injury. Regen Ther. 2025 Jan 13;28:280-291. doi: 10.1016/j.reth.2024.12.017. PMID: 39896446; PMCID: PMC11782851.

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