74例患者4次干细胞移植后：移植物抗宿主病发生率和严重程度得到显著改善

移植物抗宿主病(GVHD)是造血干细胞移植(HSCT)后最常见的并发症之一。临床数据显示，急性GVHD（aGVHD）的发病率约为40%~50%，而慢性GVHD（cGVHD）的发生率更高，可达50%~60%。 这类并发症不仅严重影响患者生存率，也大大降低了生活质量。

目前常见的GVHD预防方式，是在造血干细胞移植的同时联合使用免疫抑制剂，如环磷酰胺（PTCy）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。但此类方案往往存在剂量依赖性副作用，可能带来器官功能损伤、感染风险增加以及复发率上升等问题。

为寻找更安全有效的cGVHD预防策略，科研团队开展了一项Ⅱ期随机临床试验（注册号：ChiCTR-IIR-16007806）。研究聚焦于单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）后，通过在第45天和第100天分别重复输注脐带间充质干细胞（MSCs），观察其在降低慢性GVHD发生率方面的作用。

相关研究成果已发表于《JAMA Oncology》，为干细胞在GVHD预防中的临床应用提供了新的证据。^[1]

方 法：该试验经中国中西部5家大学医院伦理委员会批准和参与者知情同意后，纳入了148例患者，随机分配到MSCs组(n=74)或对照组(n=74)，年龄中位数28岁，男性90例，女性58例，停止治疗的最常见原因是白血病复发。MSCs组每2周进行一次MSCs治疗（细胞数：1*10⁶细胞/kg），每例患者共输注4次，对照组则接受定期预防性治疗。

结果：

1.严重cGVHD和cGVHD发病率分析：MSCs组严重cGVHD预估2年累积发病率5.4%（95%CI，1.8%-14.0%），对照组17.4%（95%CI，10.1%-28.5%），风险比(HR)为0.29（95%CI，0.10-0.88,图2A）。

MSCs组cGVHD预估2年累积发病率15.8%（95%CI，8.6%-26.6%），对照组26.2%（95%CI，16.8%-37.9%），HR为0.57（95%CI，0.33-0.98,图2B）。 

2.急性GVHD发病率分析：MSCs组共有11例患者（14.9%;95%CI，8.5%-24.7%）发生II-IV aGVHD，对照组24例患者（32.4%;95%CI，22.9%-43.7%）发生II-IV aGVHD。

MSCs组III级-IV级aGVHD发生率显著降低，为2.7%（95% CI，0.5%-9.3%），对照组为13.5%（95%CI，7.5%-23.1%）。在II-IV级aGVHD和III-IV级aGVHD中，MSCs组累积发病曲线低于对照组（图3A.图3B）。

3.无复发生存率（GRFS）：MSCs组预估2年GRFS为59.5%（95% CI，48.1%-69.9%），对照组为26.2%（95% CI，17.6%- 37.2%），HR为0.62（95 % CI，0.39-0.98,图4A）。尽管两之间没有显著差异，但MSCs组患者的OS曲线有潜在改善（图4B）。此外，MSCs组没有出现cGVHD相关死亡病例，而对照组有5例患者死于cGVHD相关并发症。此外，MSCs组中有严重出血性膀胱炎的患者症状得到明显改善。

4.不良反应(AE)分析：MSCs组所有级别AE总体发生率为82.4%（95% CI，72.2%-89.4%），对照组发生率为87.8%（95% CI，78.5%-93.5%）。

MSCs组严重AE发生率为44.6%（95% CI，33.8%-55.9%），对照组为59.5%（95% CI，48.1%-69.9%）。没有观察到与MSCs输注相关AE。

总 结：在这项Ⅱ期随机临床试验中，单倍体HSCT后45天输注4次MSCs可降低严重cGVHD 发生率并改善GRFS，该研究结果表明，重复输注MSCs可能是治疗cGVHD的合适策略。

由于MSCs积极特性和安全性，未来MSCs可以与其它GVHD预防方案联合研究，以进一步降低单倍体HSCT后GVHD发生率。

参考资料：

[1]Ruihao Huang, MD; Ting Chen, MD; Sanbin Wang, MD; Jishi Wang, MD; Yi Su, MD; Jing Liu, MD; Yanqi Zhang, PhD; Xiangyu Ma, PhD;Qin Wen, MD; Peiyan Kong, MD; Cheng Zhang, MD; Lei Gao, MD; Jiang F. Zhong, PhD; Li Gao, MD; Xi Zhang, MD, PhD.Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant An Open-Label Randomized Clinical Trial.JAMA Oncology February 2024 Volume 10, Number 2.

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