背景：临床需求与监管突破

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植后最具破坏性的并发症之一。40%-60%患者对一线大剂量类固醇治疗无响应，进展为类固醇难治性aGVHD（SR-aGVHD），传统二线治疗下超过80%的患者在确诊后2年内死于多器官衰竭或感染。

这一临床困境在过去数十年间始终是移植医学领域亟待突破的治疗瓶颈。2024至2025年间，全球监管领域迎来了一系列重大突破。

• 2024年12月：FDA批准全球首款骨髓MSC疗法Ryoncil®用于儿科SR-aGVHD；
• 2025年1月：中国NMPA批准脐带MSC产品艾米迈托赛®用于14岁以上消化道受累患者。

这两项批准标志着间充质干细胞疗法正式进入临床新时代。

间充质干细胞疗法的独特价值在于其免疫调节与组织修复的双重能力。与传统的免疫抑制剂不同，间充质基质细胞具有主动归巢至炎症部位、调节多种免疫细胞功能（如抑制效应T细胞活化、促进调节性T细胞形成）以及分泌多种修复因子的特性。

更关键的是，MSC低表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子，使其能够作为“现货型”同种异体产品使用，无需进行供受体匹配，这为急性GVHD这类需要快速干预的危重病症提供了理想的治疗窗口。但间充质干细胞治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病的临床安全性和有效性，始终是医学界和患者最关心的两大问题。

移植物抗宿主病新药获批：两款新药疗效与安全性如何？650例数据证明显著提升缓解率

近日，知名干细胞期刊杂志《Stem Cell Reviews and Reports》刊发了一篇“间充质基质细胞治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病的疗效和安全性：随机对照试验的最新荟萃分析”的文献综述[1]。

MSC疗法显著提高了总有效率（ORR）和完全缓解（CR），尤其对于III-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者以及伴有肠道和皮肤病变的患者。总生存期 (OS)、AE或SAE均未显著改善。此外，MSCs在改善SR-aGVHD的短期临床疗效方面表现出显著效果，且不会增加不良事件，尤其是在重症和多器官疾病患者中。

研究方法与研究特征

方法：这项更新的荟萃分析是根据《系统综述和荟萃分析的优选报告项目》(PRISMA) 2020指南进行的。在开始综述之前，已制定了一份方案，详细说明了研究目标、纳入标准和分析程序。

这项荟萃分析旨在更新和汇总来自随机对照试验 (RCT) 的证据，这些试验评估了间充质基质细胞 (MSC) 作为类固醇难治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD) 患者二线治疗的效果。

文献检索：PRISMA图表（图1）概述了选择和检索研究的过程。初步检索后，我们获得了902篇文章。未通过其他资源找到其他文章。删除重复项后，我们选择了870篇文章进行标题和摘要筛选。排除了802篇不相关的文章。随后，我们对剩余的68篇文章进行了全面审查，并排除了64项研究，因为它们不符合纳入标准。最终，我们共纳入了4篇文章进行荟萃分析 。

研究特征：所有纳入研究均为随机对照试验。共纳入650名患者，其中干预组361名，对照组283名。参与者平均年龄为39.1岁。干预组男性参与者占59.5%，对照组男性参与者占54.6%。

研究在中国、美国、加拿大、澳大利亚、德国、意大利、西班牙和英国进行。详细基线特征见表1和表2。

治疗后总体缓解率、完全缓解率、总生存周期以及主要体征和症状改善效果如何？

主要评估指标包括第28天或第56天的总体缓解率 (ORR)、完全缓解率 (CR) 和总生存期 (OS)。ORR定义为达到完全或部分缓解的患者比例，具体定义见每项研究。CR是指aGVHD的所有体征和症状完全消退，且无需额外免疫抑制治疗。OS的测量时间为从开始MSC治疗到因任何原因死亡。

总体缓解率（ORR）及II-IV级GVHD发生率相关结果：在纳入的4项研究中，关于总体缓解率（ORR），研究间无显著异质性，结果显示MSC组与安慰剂组差异有统计学意义，且MSC组ORR较低，提示间充质干细胞可显著降低GVHD发生率；对于II-IV级GVHD发生率，4项试验涉及522例患者，研究间异质性较低，但两组差异无统计学意义。

III-IV级GVHD发作相关结果：此外，4项研究均报告了III-IV级GVHD发作，共纳入484例患者，研究间无统计学意义的异质性，结果显示两组差异有统计学意义，提示间充质干细胞治疗较标准治疗可提高GVHD的总体有效率（ORR）（图2）。

基于纳入研究的Meta分析结果：在肠道aGVHD方面（514例患者），间充质干细胞（MSC）干预组的发生率显著低于对照组，表明MSC可降低肠道GVHD风险（图3）；对于肝脏aGVHD（310例患者）（图4），两组发生率无统计学差异；而在皮肤aGVHD方面（485例患者），MSC组发生率同样显著低于常规治疗组，提示MSC对皮肤GVHD具有保护作用（图5）。

图4：肝脏aGVHD森林图

治疗后，安全性如何？部分缓解 (PR) 率、持久完全缓解 (DCR)、无失败生存期 (FFS)改善效果如何？

次要结局指标包括部分缓解 (PR) 率、持久完全缓解 (DCR)、无失败生存期 (FFS)、无病生存期 (DFS)、慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 发生率、非复发死亡率 (NRM) 以及原发疾病复发。安全性结局指标包括不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE)、输注相关毒性、感染、血液学毒性和异位组织形成的发生率。

一、安全性结果

总体不良事件：基于403例患者的数据（3项研究），MSC组与对照组的总不良事件发生率无显著差异（图6）。

严重不良事件（SAE）：在520例患者中（3项研究），发生≥1项SAE的比例无组间差异（图7）。

特定风险警示：累及≥2个器官的急性GVHD在MSC组发生率显著更高，提示MSC可能增加多器官GVHD风险（图8）。

结论：MSC治疗在整体安全性（不良事件、SAE）上与标准疗法相当，但需警惕多器官GVHD风险升高。

二、疗效指标改善效果

部分缓解率（PR）：涉及406例患者（3项研究），MSC组与对照组无统计学差异（RR=0.73, 95%CI=0.43-1.25, P=0.25）（图9）。

完全缓解率（CR）：在472例患者中（3项研究），MSC组CR率显著优于对照组（RR=1.60, 95%CI=1.35-1.90, P<0.00001）（图10）。

持久完全缓解（DCR）与无失败生存期（FFS）：总生存期（OS）无获益（RR=1.05, P=0.52）（图11），提示缓解率提升未转化为生存改善。CR率虽显著提高，但缺乏对缓解持久性的评估（如DCR）。

结论：MSC可显著提升完全缓解率，但未改善部分缓解率，且缺乏DCR、FFS及生存获益证据。

总结与未来展望

间充质基质细胞治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病的结果显示：间充质干细胞治疗能显著提升总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），并降低肠道/皮肤GVHD风险。然而，与既往研究一致，未观察到总生存期（OS）获益，且不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率与对照组无差异，表明MSC可能仅改变疾病活动性而非最终生存结局。

基于上述发现，研究强调未来需优先解决三大关键问题以优化疗效：

• 制定标准化MSC治疗方案：统一剂量、细胞来源（如骨髓/脐带）及给药方案，减少研究异质性；
• 开展与新兴疗法的直接对比：如芦可替尼或IL-2R拮抗剂，以明确MSC的相对价值（当前试验缺乏此类比较）；
• 延长随访期评估长期影响：鉴于生存获益缺失（RR=1.05, P=0.52），需追踪疗效持久性与OS动态。

进一步呼吁设计更精准的大规模RCT，重点关注分层分析与安全性评估：

• 依据患者特征（年龄、aGVHD分级）进行亚组分析，识别潜在获益人群；

• 系统监测输注相关毒性及感染等未充分报告的安全指标；

正在进行的比较MSC与现有最佳疗法的试验有望进一步阐明MSC作为辅助治疗的作用（尤其在提高重症患者缓解率方面），从而为SR-aGVHD的临床管理提供更可靠的依据。

参考资料：[1]:Khan, I., Rehman, U., Aslam, F. et al. Efficacy and Safety of Mesenchymal Stromal Cells for Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10947-z

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