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干细胞治疗糖尿病是如何从实验室一步一步到临床试验?

糖尿病是一种因胰岛素分泌或作用障碍导致高血糖的疾病。糖尿病作为一种慢性代谢性疾病,已被世界卫生组织确定为全球主要的健康威胁,影响个人生活质量、公共健康和全球经济[1,2]

干细胞治疗糖尿病是如何从实验室一步一步到临床试验?

预计到2050年,糖尿病患者数量将从2021年的5.29亿增加到13.1亿。自十年前诱导性多能干细胞(iPSC)技术问世以来,干细胞生物学和再生医学研究取得了重大进展。iPSC已广泛应用于疾病建模、药物研发和细胞治疗,展现出巨大的治疗潜力[3]

2024年国内干细胞治疗糖尿病的研究进展

2024年10月31号,邓宏奎研究团队在Cell杂志的一篇文章报道了化学诱导多能干细胞(CiPSC)来源的胰岛细胞被成功移植到一名1型糖尿病(T1DM)患者的腹部直肌下鞘内

化学诱导的多能干细胞衍生的胰岛移植到1型糖尿病患者的腹部前直肌鞘下

患者在移植后75天开始实现持续的胰岛素独立性。患者的目标血糖范围时间从基线值的43.18%增加到移植后第4个月的96.21%,同时伴有糖化血红蛋白下降,糖化血红蛋白是非糖尿病水平的长期全身血糖水平的指标。

此后,患者呈现出稳定的血糖控制状态,目标血糖范围时间>98%,糖化血红蛋白在5%左右。1年后,临床数据满足所有研究终点,没有出现移植相关异常的迹象。该患者的结果令人鼓舞,表明有必要开展进一步的临床研究,评估CiPSC-胰岛移植在1型糖尿病中的应用[4]

2024年4月30日,另一个中国研究小组在Cell Discovery上报道,他们成功地将产生胰岛素的程序化胰腺干细胞移植到一名患病25年的2型糖尿病患者的肝脏中,该患者随后停止使用胰岛素。

通过个性化内胚层干细胞衍生胰岛组织治疗胰岛功能受损的2型糖尿病患者

这些研究是干细胞治疗糖尿病的先驱性试验,标志着干细胞疗法临床转化的重大进展[5]。

我们搜索了Informa数据库(https://pharma.id.informa.com/)、

中国临床试验注册平台(https://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html)

和美国临床试验注册中心(https://clinicaltrials.gov/)中关于干细胞治疗糖尿病的临床试验,检索时间截止至2024年9月31日。

我们筛选并最终确定了143项干细胞治疗糖尿病的临床试验。本研究分析了这些临床试验的数量、类型、临床分期、适应症和其他参数的趋势,以探讨干细胞治疗的疗效和适用性,并确定有效的糖尿病治疗策略。

2000年至2024年,干细胞治疗糖尿病临床试验数量呈现波动趋势,高峰分别出现在2009~2010年、2017年、2019年和2022年。这143项临床试验分布在31个国家,中国占主导地位(47项,33.3%)。

大部分试验处于I~II期(119项,83.2%),只有少数试验进入III/IV期(16项,11.2%),表明该领域仍处于早期探索阶段。共有19项试验(13.3%)正在进行中,21项试验(14.7%)已经终止,87项试验(60.8%)已经完成(图1)。

图1:2000年至2024年糖尿病干细胞治疗临床试验分析
图1:2000年至2024年糖尿病干细胞治疗临床试验分析

a:2000年至2024年期间开始的糖尿病干细胞治疗临床试验。

b:临床试验的全球分布,深蓝色表示注册数量较高。

c:各国注册的临床试验数量,从多到少排列。

d:图中以柱状图的形式显示了不同类型糖尿病(1型糖尿病、1型和2型糖尿病混合型、2型糖尿病)在不同阶段(I期、I/II期、II期、II/III期、III期、IV期)的临床试验数量分布以及各阶段试验的状态。

e:展示了干细胞类型(例如MSCs、诱导性多能干细胞)、来源(自体或同种异体干细胞)和糖尿病类型(1型糖尿病、2型糖尿病及其组合)之间的治疗流量和分配比率。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,其特征是免疫系统攻击产生胰岛素的β细胞,导致胰岛素缺乏和肠道菌群改变。而2型糖尿病则是由代谢因素导致的胰岛素抵抗和胰岛素分泌逐渐减少所致。

在干细胞治疗糖尿病的临床试验中,1型糖尿病占了大多数(99项,69.2%)。随着细胞疗法和药物输送技术的创新,与干细胞疗法相结合的药物产品越来越受欢迎。例如针对1型糖尿病的VC-01、VC-02、VX-880、VCTX211、VCTX210A等药物相继问世(表1)。相比之下,2型糖尿病的干细胞治疗起步较晚,自2006年以来已有54项临床试验。

表1:涉及干细胞治疗糖尿病的已注册临床试验摘要
表1:涉及干细胞治疗糖尿病的已注册临床试验摘要

干细胞疗法中,间充质干细胞疗法占大多数(75项试验,52.4%),其来源包括骨髓、脂肪组织、脐带、牙髓和肌肉;其次是造血干细胞疗法(19项试验,13.3%)、诱导性多能干细胞疗法(12项试验,8.4%)和胚胎干细胞疗法(10项,6.9%)。对于糖尿病的治疗,只有24项试验(16.8%)记录了同种异体干细胞疗法。

干细胞治疗糖尿病是如何从实验室走向临床试验?

1、基础研究阶段(实验室研究)  

细胞特性研究

  • 科研人员首先要在实验室中对干细胞的特性进行深入研究。例如,研究不同来源的干细胞(如胚胎干细胞、间充质干细胞等)的分化潜能。以间充质干细胞为例,它具有多向分化潜能,可以分化为胰岛样细胞。在实验室培养条件下,通过特定的诱导因子,如生长因子、细胞因子等,引导干细胞向胰岛β细胞方向分化。
  • 研究人员还会关注干细胞的自我更新能力。因为只有能够持续自我更新的干细胞,才能为后续的治疗提供足够的细胞来源。例如,胚胎干细胞具有无限的自我更新能力,而间充质干细胞在合适的培养条件下也可以进行多次传代。 

机制探索

  • 探索干细胞治疗糖尿病的潜在机制是实验室阶段的重要工作。其中一个主要机制是干细胞的旁分泌作用。干细胞可以分泌多种生物活性因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等。这些因子可以促进胰岛细胞的再生和修复,改善胰岛的微环境。 
  • 另外,干细胞的免疫调节作用也很关键。对于1型糖尿病这种自身免疫性疾病,干细胞可以调节免疫系统,抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击。在实验室的细胞实验和动物模型中,通过观察免疫细胞的活性变化和细胞因子的分泌情况,可以验证干细胞的免疫调节功能。 

2、临床前研究(动物实验)  

  • 动物模型建立:为了研究干细胞治疗糖尿病在体内的效果,需要建立合适的动物模型。对于1型糖尿病,常用的动物模型是通过注射链脲佐菌素(STZ)诱导小鼠或大鼠产生糖尿病。这种药物可以选择性地破坏胰岛β细胞,使动物出现高血糖症状,类似于人类1型糖尿病的病理状态。对于2型糖尿病,则可以采用高脂饮食联合低剂量STZ注射的方法构建动物模型,模拟人类2型糖尿病的胰岛素抵抗和胰岛功能损伤的特征。 
  • 治疗效果评估:在动物模型中,将干细胞通过不同的给药途径(如静脉注射、胰腺局部注射等)输入动物体内。然后观察动物的血糖水平变化、胰岛素分泌情况以及胰岛组织的形态学变化。例如,研究发现,经过干细胞治疗后,动物的空腹血糖和餐后血糖水平明显下降,胰岛组织中的胰岛β细胞数量有所增加,并且胰岛素的分泌功能得到改善。
  • 同时,还会评估干细胞治疗对动物其他器官的影响。因为糖尿病会引起多种并发症,如肾脏病变、视网膜病变等。通过观察肾脏组织的病理改变、视网膜血管的情况等,可以判断干细胞治疗是否对糖尿病并发症也有一定的改善作用。
  • 安全性评价:在动物实验中,安全性评价是必不可少的。观察动物在接受干细胞治疗后是否出现不良反应,如免疫排斥反应、肿瘤形成等。一般会通过组织病理学检查、血液学检测等方法进行评估。例如,检查动物的肝脏、脾脏等器官是否有异常细胞增殖,检测血液中的免疫细胞活性和炎症因子水平等。 

3、临床试验申请与审批

  • 申报材料准备:研究团队需要整理详细的临床试验申报材料。包括前期实验室研究和动物实验的数据,如干细胞的来源、培养和分化方法,动物实验中的治疗效果和安全性评估结果等。同时,还需要提供临床试验方案,包括研究目的、受试者入选标准、治疗方案(干细胞的剂量、给药途径、治疗周期等)、疗效和安全性评价指标等内容。 
  • 伦理审查和监管审批:临床试验必须经过伦理委员会的审查。伦理委员会会评估试验是否符合伦理原则,如保护受试者的权益和安全、确保受试者的知情权和同意权等。同时,相关的药品监管部门(如国家药品监督管理局)会对申报材料进行严格审核,根据临床试验的类型(如I期、II期、III期等),判断干细胞治疗糖尿病的安全性和有效性是否达到了可以进行人体试验的标准。 

4、临床试验阶段

  • I期临床试验:主要目的是评估干细胞治疗的安全性和初步的耐受性。招募少量的健康志愿者或病情较轻的糖尿病患者(一般10-30人左右)。采用较低剂量的干细胞进行治疗,密切观察受试者在治疗后的身体反应,如是否出现发热、过敏、免疫反应等不良反应。同时,也会初步观察一些与疗效相关的指标,如血糖变化情况等。
  • II期临床试验:在I期试验确定了初步安全性后,II期临床试验会扩大样本量(可能达到100-300人左右)。主要针对糖尿病患者,重点评估干细胞治疗的有效性。采用不同剂量的干细胞或者不同的给药途径等进行治疗,观察患者的血糖控制情况、胰岛素分泌改善程度、糖尿病并发症的变化等。通过与对照组(如常规治疗组)进行对比,初步判断干细胞治疗是否具有显著的治疗优势。   
  • III期临床试验:这是大规模、多中心的临床试验。样本量更大,可能涉及数百到数千名患者。进一步验证干细胞治疗糖尿病的有效性和安全性。与现有标准治疗方法进行比较,全面评估干细胞治疗对患者生活质量、长期血糖控制、并发症预防和治疗等多方面的影响。如果III期临床试验结果显示干细胞治疗糖尿病安全有效,就为其临床应用提供了有力的证据。

干细胞治疗糖尿病潜力得到验证,未来前景光明

干细胞治疗糖尿病已通过多项临床前研究和少量临床病例得到初步验证,显示出潜力,特别是在免疫调节和β细胞功能恢复方面。诱导性多能干细胞(iPSC)技术的突破为糖尿病治疗提供了新的方向,但现有的临床数据主要集中在短期疗效(1-2年),长期疗效,特别是β细胞功能恢复的可持续性方面缺乏足够的证据。

尽管干细胞治疗前景光明,但仍面临免疫排斥、疗效持久性和肿瘤风险等诸多挑战。为推动干细胞治疗在糖尿病的临床应用,未来的研究应关注干细胞治疗的长期疗效和安全性、免疫排斥的预防和管理以及经济可行性,以促进这一创新疗法的成熟并彻底改变糖尿病患者的治疗选择。

参考资料:

[1]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24622669/

[2]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196350/

[3]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36624157/

[4]:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424010225%3Fshowall%3Dtrue

[5]:Wu, J., Li, T., Guo, M. et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

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