肾脏疾病，尤其是急性肾损伤 (AKI) 和慢性肾病 (CKD)，是全球重大的健康挑战。这些疾病会损害肾脏功能并导致严重的并发症，包括心血管疾病，这进一步加剧了公共卫生负担。间充质干细胞 (MSC) 因其再生和免疫调节特性，在治疗肾脏疾病方面具有巨大的潜力。

最新综述：间充质干细胞治疗肾脏疾病的机制、临床应用和未来方向

今日分享，期刊杂志《Stem Cells International》在2024年12月11日刊发了一篇关于“间充质干细胞治疗肾脏疾病的叙述性回顾：机制、临床应用和未来方向”的文献综述^[1]。

该综述表明间充质干细胞在肾脏疾病治疗中有望改善肾脏疾病的治疗方法，提高患者的生活质量，并确保每位患者都能从间充质干细胞疗法中获得最大益处。

什么是肾脏疾病

肾脏疾病是指影响肾脏功能的各种病理状态，肾脏是人体的重要器官，主要负责过滤血液中的废物和多余水分，维持电解质平衡，调节血压，以及促进红细胞生成等。肾脏疾病可以分为两大类：

1. 急性肾损伤（AKI）：急性肾损伤是肾功能突然下降的情况，可能由于肾脏供血不足、肾脏受到毒素损伤或由于尿路阻塞等原因引起。AKI可能迅速恶化并危及生命，需要紧急治疗。

2. 慢性肾脏病（CKD）：慢性肾脏病是指肾脏功能逐渐丧失的疾病，通常发展缓慢，可能需要数年时间才会发展到严重的肾功能衰竭。CKD的原因包括糖尿病、高血压、肾小球肾炎、多囊肾等。

• 急性肾损伤与慢性肾病：有什么区别？

肾脏疾病的症状可能包括尿量变化、尿液颜色或成分异常、水肿（尤其是脚踝和眼睛周围）、疲劳、恶心、呕吐、瘙痒、肌肉抽搐和骨痛等。

传统手段治疗肾病疾病的局限性

治疗肾脏疾病的方法取决于疾病类型和严重程度，可能包括药物治疗、生活方式改变、透析和肾移植等。

然而，虽然药物治疗可以减缓CKD进展，但无法逆转肾脏损害，并且长期使用可能会引起不良反应。

肾移植是CKD最可行的治疗方法之一；然而，它受到供体肾脏可用性的限制，并且存在急性和慢性排斥风险，可能导致供体肾功能障碍和接受者危及生命的并发症。用于预防器官排斥的免疫抑制剂也可能引起感染和其他并发症。用于治疗AKI和CKD的传统血液透析不能完全替代所有肾脏功能，也不能促进受损肾脏的修复。

长期依赖血液透析可能会导致血管通路问题和感染风险增加。AKI的进展与免疫系统激活密切相关，其中炎症反应在疾病发展中起着关键作用。例如，炎症细胞的浸润和细胞因子的释放会加剧肾脏损伤和纤维化。目前的治疗方法有限，无法显著逆转肾脏损伤或调节免疫反应。

间充质干细胞在修复肾脏损伤的作用机制

在此背景下，间充质干细胞 (MSC) 因其自我更新、分化能力以及再生和免疫调节特性而闻名，已成为治疗肾脏疾病的一种有前途的策略。

间充质干细胞在改善肾脏损伤中的作用

1. MSC对肾脏炎症和免疫反应的调节作用：

• MSC可以通过抑制树突状细胞（DC）的成熟来减轻肾脏炎症，降低肾脏中CD103阳性DC的表达。它们还可以通过转移自身的线粒体来诱导肾巨噬细胞的抗炎表型。
• MSC通过mTOR通路调节失调的T辅助细胞17（Th17）和调节性T（Treg）细胞，从而减轻肾脏免疫反应。Th17细胞和Treg细胞之间的平衡对免疫反应至关重要，mTOR通路的调节可能影响这一平衡。

2. miRNA在肾脏纤维化中的作用：

• miRNA作为转录后调控因子，参与了肾脏纤维化的进展。MSC可以分泌含有miRNA的外泌体或直接释放miRNA来改善肾脏纤维化。
• 研究表明miRNA通过调控胶原沉积、纤维连接蛋白表达、间充质细胞转分化及转化生长因子β对肾脏的作用，参与肾脏纤维化的发生和进展。

3. HGF和TSG-6在抗纤维化中的作用：

• MSC释放的肝细胞生长因子（HGF）和肿瘤坏死因子刺激基因6（TSG-6）可以减轻结肠辐射诱导的纤维化，它们通过减少平滑肌细胞和成肌纤维细胞的活化来限制纤维化。

• HGF和TSG-6的互补作用证实了这两个基因在抗纤维化中的潜在重要性。

这些机制表明MSC在减轻炎症和免疫介导的肾脏损伤方面具有重要潜力，miRNA和抗纤维化因子如HGF和TSG-6在调节肾脏纤维化进程中也起着关键作用。这些发现对于恢复不佳的AKI进展为CKD或由于其他原因导致CKD进展的情况至关重要，因为肾脏纤维化是这些疾病的潜在病理。

干细胞成为治疗肾病疾病的新曙光

本综述旨在探索间充质干细胞在肾脏治疗中的基础研究和临床试验，分析其治疗机制，并讨论其临床应用的潜在挑战。我们还讨论了间充质干细胞在治疗肾脏疾病临床试验中的应用，包括其安全性、影响和患者结果。图1说明了间充质干细胞的各种组织来源、它们产生的分泌因子以及它们在肾脏疾病背景下的免疫调节和组织修复中的作用。

01间充质干细胞在肾脏疾病中的临床前见解

越来越多的证据支持MSCs在治疗肾脏和其他疾病方面的潜力。多项体外和体内研究证实了间充质干细胞在治疗急性肾损伤和慢性肾病方面的治疗作用，涉及多种机制。

间充质干细胞在急性肾损伤治疗中的应用

肾小管上皮细胞 (TEC) 是AKI的主要靶细胞；由于它们广泛表达Toll样受体，因此在肾脏的先天免疫中发挥着至关重要的作用。MSC可通过调节Th17和Treg细胞之间的平衡来显著改善急性肾损伤。

此外，研究还表明，MSC可以激活肾脏祖细胞/干细胞的修复特性，抑制促炎细胞因子表达，中断细胞间串扰，抑制促炎单核细胞浸润，并阻断Th17细胞浸润，从而减轻肾脏纤维化，最终减少肾脏损伤。这些结果证明了MSC在治疗AKI方面的潜力。

间充质干细胞在慢性肾病治疗中的应用

慢性肾病的常见病因包括慢性肾炎、糖尿病肾病 (DKD) 和狼疮性肾炎 (LN)，其中涉及自身免疫反应、代谢紊乱、炎症和肾小球损伤等多种因素。缺血和纤维化是CKD进展的主要因素，导致肾组织不可逆的损伤和功能衰退，使治疗复杂化并延迟可观察到的治疗结果，对CKD治疗策略的设计和解释带来挑战。

最近的研究表明MSCs具有促进血管生成的能力，例如，对缺血条件下的MSCs的研究表明它们能够分泌各种促血管生成因子，从而增强血管形成并改善组织灌注。MSCs促进血管形成的能力进一步凸显了其在治疗CKD中的治疗潜力。

MSC能够增强血管形成并减少纤维化，这凸显了其广泛的治疗潜力，而在应对CKD这一主要病因日益加重的DKD负担时，这一点就显得更为关键。

总之，先前的研究已经确定了MSCs在肾脏疾病中的各种治疗机制，包括抗炎、抗氧化应激、免疫调节、抗纤维化、血管生成、细胞凋亡调节和自噬机制。

02间充质干细胞治疗肾脏疾病的临床进展

近年来，研究MSCs在人类身上的应用的临床试验数量正在逐渐增加，初步临床数据已经证明了MSCs在治疗各种肾脏疾病（包括CKD和AKI）方面的潜力。

干细胞治疗慢性肾病：

此外，2018年的一项为期18个月的单组安全性随访研究 (NCT02195323) 表明，给CKD患者注射单剂量自体MSC是安全且耐受性良好的，肾功能无统计学上显着变化，有力地证实了间充质干细胞输注对慢性肾病患者的临床安全性^[2]。

2024年3月14日，中国科研人员在期刊《疾病与健康研究最新更新》上发表了一篇关于《间充质干细胞治疗慢性肾病（肾衰竭和多次发作的肾结石）》的临床病例报告。^[3]

本病例报告描述了一名58岁的男性，他有复发性肾结石病史，估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降，血尿素氮 (BUN) 升高，血清肌酐升高，担心慢性肾病 (CKD) 第3期发展，在两个月内共接受了四次间充质干细胞治疗，每次输注5.0×108个间充质干细胞。

• 分析显示，治疗五年后显示没有复发性肾结石，eGFR、血清BUN和肌酐水平正常，这表明间充质干细胞可以成为一种安全有效的现代慢性肾病和肾结石治疗方法。
• 研究结果表明，早期诊断和使用间充质干细胞疗法治疗有可能改善肾衰竭，并可能成为预防未来血液透析或肾移植的黄金标准。

干细胞治疗急性肾损伤：

2021年3月27日，中国人民解放军总医院第一医学中心在行业期刊《中华医学信息导报》上发表了一篇关于“干细胞治疗急性肾损伤的研究新进展”的研究成果[4]。

文章介绍了，研究人员在2008年开展了间充质干细胞用于急性肾损伤的Ⅰ期临床研究，评价MSC在心脏直视手术后急性肾损伤患者中应用的安全性和有效性。对16例急性肾损伤高危患者，使用干细胞移植。经过6个月的随访，肾功能显著改善，没有观察到严重不良反应。说明干细胞是一种安全的干预方法。

一项后续研究 (NCT03015623) 表明，与血液透析结合使用的生物反应器中的MSC改善了AKI患者的肾损伤标志物和炎症。Swaminathan等人的后续研究还表明，优化MSC的治疗方式可以显著提高其治疗效果。

此外，一项于2021年启动的正在进行的随机对照试验 (NCT04194671) 正在研究脐带间充质干细胞对重度急性肾损伤患者的影响[5]。

干细胞治疗狼疮性肾炎：

2010年的一项先导性临床研究（NCT00698191）的结果提示，难治性狼疮患者输注异源性BM-MSC可减轻狼疮活动性，维持肾功能稳定。

2014年的一项多中心前瞻性临床研究（NCT01741857）显示，UC-MSC治疗活动性和难治性SLE可改善肾功能指标，降低狼疮活动性标志物水平。

2022年的一项“异体脂肪间充质基质细胞移植治疗难治性狼疮肾炎I期临床试验”结果（IRCT2016090729747N1）显示，AD-MSC可有效减少LN患者的尿蛋白排泄量和疾病活动性[6]。

一项前瞻性观察研究涉及接受UC-MSCs治疗的狼疮性肾炎 (LN) 患者外周血，流式细胞术分析显示，患者外周血中存在免疫调节变化。具体而言，研究发现，UC-MSCs通过上调耐受性树突状细胞 (CD1c阳性树突状细胞) 来抑制狼疮炎症反应。

干细胞治疗可改善肾移植患者的肾脏功能：

2019年的一项I/II期开放标签临床试验 (NCT01429038) 发现，对肾移植接受者进行BM-MSC早期静脉输注超过1年可增加Treg细胞并改善同种异体移植肾功能。

迄今为止关于应用MSCs治疗肾移植后慢性同种异体移植排斥反应的最广泛研究 (NCT02563340) 是一项单组I/II期研究，该研究表明静脉注射来自健康个体的异源BM-MSC是安全的，并且与免疫抑制药物相结合可延缓移植器官功能的恶化，这可能是通过MSCs对外周B细胞和T细胞亚群的免疫调节作用实现的。

相反，2022年进行的一项针对自体BM-MSC治疗慢性肾移植排斥的I/II期临床试验 (NCT03585855) 表明，自体BM-MSC治疗并未改善移植肾的功能。这可能归因于使用了来自严重移植物功能障碍和长期接受免疫抑制剂治疗的患者的质量较差的自体MSC。

干细胞治疗糖尿病肾病：

2022年一项为期8年的随机对照试验 (RCT) (NCT01374854) 的结果表明，UC-MSC和成人骨髓单核细胞联合治疗可降低1型糖尿病患者糖尿病肾病等慢性并发症的发病率。

2023年，一项针对间充质干细胞治疗糖尿病肾病的随机临床试验 (NCT02585622) 表明，与安慰剂相比，细胞疗法在18个月内显著减缓了eGFR恶化的进展[7]。

干细胞治疗其它肾脏疾病：

2020年的一项Ia期剂量递增临床试验 (NCT02266394) 显示，自体脂肪来源的MSC输注可增加动脉粥样硬化性肾血管疾病患者的肾脏灌注和估计的肾小球滤过率 (eGFR)，同时降低炎症标志物和全身血压。

这些临床研究揭示了间充质干细胞在治疗肾脏疾病方面的巨大潜力。

干细胞治疗肾病的挑战与未来展望

干细胞治疗为肾脏疾病提供了新的治疗机遇，特别是在改善肾功能、减少并发症以及提高患者生活质量方面展现出巨大潜力。其通过分化成为肾小球系膜细胞、内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞的功能，从而达到修复各种肾损伤，促进肾脏分泌，减轻损伤肾脏的炎症反应的目的。

尽管MSCs在治疗肾脏疾病方面有着广阔的前景，但在临床实践中成功应用之前，仍需要应对和解决一些技术、生物、监管和伦理方面的挑战。

• 技术挑战：细胞制备和扩增、质量控制、产品标准化、存储问题。
• 生物学挑战：细胞异质性、细胞老化、免疫排斥、肿瘤形成风险。
• 监管和伦理问题：监管指南、伦理考虑、患者同意。

未来随着单细胞测序、CRISPR/Cas9基因编辑等前沿技术的进步，未来对MSCs的研究将更加深入，探索联合治疗、个性化治疗，以为肾病患者提供更有前景、更安全、不良反应更少、治疗效果更好的治疗方法。最后，治疗策略的制定和实施可能需要肾病学家、免疫学家和细胞治疗专家的跨学科合作和技术创新。

间充质干细胞在治疗肾脏中广泛应用的关键是优化间充质干细胞的生产和质量控制，提高其在体内的稳定性和效率，以及开发更加个性化的治疗方法。这些进步有望改善肾脏疾病的治疗方法，提高患者的生活质量，并确保每位患者都能从MSC疗法中获得最大益处。

参考资料：

[1]:Wang, Yanjun, Luo, Pengli, Wuren, Tana, Narrative Review of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Renal Diseases: Mechanisms, Clinical Applications, and Future Directions, Stem Cells International, 2024, 8658246, 11 pages, 2024. https://doi.org/10.1155/sci/8658246

[2]:https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368，2-s2.0-85044268927。

[3]:Wang, S. G. ., Wang, S. M. ., Hsu, M. C. ., & Wang, F. N. . (2024). Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Kidney Disease (Renal Failure and Multiple Episodes of Nephrolithiasis): A Case Report. Recent Updates in Disease and Health Research Vol. 4, 19–25. https://doi.org/10.9734/bpi/rudhr/v4/7241B

[4]:干细胞治疗急性肾损伤的研究新进展，蔡广研，中国医学报， 2021年3月27日，第 36卷， 第 06期， 第 21 – 21页，国际标准时间：10008039，DOI : 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.06.131

[5]:Yang Y, Gao J, Wang S, et al Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial

BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

[6]:Ranjbar A., Hassanzadeh H., and Jahandoust F., et al.Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stromal Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis: Results of a Phase I Clinical Trial, Current Research in Translational Medicine. (2022) 70, no. 2, https://doi.org/10.1016/j.retram.2021.103324, 103324.

[7]:Perico N., Remuzzi G., and Griffin M. D., et al.Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM), Journal of the American Society of Nephrology. (2023) 34, no. 10, 1733–1751, https://doi.org/10.1681/ASN.00000000000001

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