中医药联合干细胞治疗慢性肾脏病的现状与展望

肾脏纤维化是慢性肾脏病(CKD)的主要病理特征之一，其治疗一直是研究的热点。近年研究表明干细胞治疗可以修复肾脏病理改变，减缓CKD的进展。另外，大量实验证实中医药尤其是中药复方制剂具有多靶点干预改善肾脏纤维化的优势。

近日，南京中医药大学附属医院为代表的医院在《肾脏药理学》医学杂志上发表了一篇“中医药联合干细胞治疗慢性肾脏病的现状与展望”的综述。

该综述表明近年研究表明干细胞治疗可以修复肾脏病理改变，减缓CKD的进展。另外，大量实验证实中医药尤其是中药复方制剂具有多靶点干预改善肾脏纤维化的优势。因此，干细胞治疗结合中医药有望为解决肾脏问题提供新的治疗思路和措施。

因此，干细胞治疗结合中医药有望为解决肾脏问题提供新的治疗思路和措施。本文就中医药联合干细胞治疗慢性肾病的现状进行综述，探讨存在的问题，并提出未来的展望。

中医药联合干细胞治疗慢性肾脏病的现状与展望

一、简介

慢性肾脏病（CKD）是一种随时间推移逐渐丧失肾功能的进行性疾病。2017年全球CKD负担研究显示，全球CKD患病率已超过9%，中国CKD患者占全球的18.97%（GBD慢性肾脏病合作组织，2020）。2022年亚洲慢性肾脏病（CKD）患病率的系统评估分析结果显示，中国CKD患者数量为亚洲最高，面临着沉重的疾病负担。

CKD已成为中国及全球重大公共卫生问题。 CKD进展为终末期肾病（ESRD）最常见的发病机制是肾脏纤维化，其特征是肾小管基底膜和肾小管周围毛细血管之间的空间通过基质蛋白（主要是1型胶原）的沉积而扩大，最终导致肾正常功能受损。

目前，西医主要通过控制肾脏纤维化的病因来减缓CKD的进展，如控制血压、降低血糖、调节免疫等，但这些方式疗效有限，且长期应用这些药物不良反应较多。终末期慢性肾衰竭（CRF）的主要治疗是肾透析或肾移植，但存在并发症、替代透析不完全以及肾脏供体稀缺等问题。

近年来，中药及其有效成分因具有类似细胞因子的生理活性，作为干细胞增殖和分化的潜在诱导剂而备受关注。 因此，新兴的干细胞移植为慢性肾病治疗带来了新的希望，干细胞移植联合中医药治疗有望构成抗纤维化治疗的新探索。

二、慢性肾脏病纤维化的机制及治疗现状

慢性肾脏病 (CKD) 定义为肾脏结构或功能变化、肾小球滤过率 (GFR) 低于60mL/min/1.73m²或两者兼有至少3个月。 CKD 是一种缓慢进展的疾病，特征为肾功能减退、肾小管损伤、氧化应激和炎症反应。

在修复或反应过程中，受损的肾小管上皮细胞和浸润的炎症细胞释放促纤维化因子，通过复杂的信号级联事件，肌成纤维细胞经历激活、扩增和细胞外基质 (ECM) 成分的沉积。当ECM在肾实质中过量积聚时就会发生纤维化。过度纤维化沉积导致肾脏正常结构的改变，血液供应受阻，造成不可逆的肾脏损伤。肾小管上皮间质转化（EMT）是肾脏纤维化发展的关键步骤，其特征是肌成纤维细胞增殖与ECM生成和降解之间的不平衡，阻止肾脏EMT对于减缓CKD进展至关重要。

目前，传统CKD治疗仍以控制病因为主，如控制不佳的糖尿病、高血压、肾小球疾病、肾小球肾炎、常染色体显性多囊肾病等。减缓CKD进展的国际标准治疗是使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 II 受体 1 型 (AT1) 拮抗剂或直接肾素阻滞剂来阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)。除了控制血压外，一些实验研究表明这些药物还有间接抗纤维化作用。然而，阻断RAAS并不能完全阻止CKD进展，而且由于早期没有症状，可能无法及时诊断。当受损肾脏进展为 ESRD 时，可采用肾脏替代疗法，包括透析或肾移植。

然而，透析虽然可以从血液中清除某些毒性物质并取代肾脏的过滤功能，但不能恢复肾脏的其他功能，如促红细胞生成素 (EPO) 的产生和维生素D的激活。

尽管移植有效，但由于缺乏捐助国，移植并未得到广泛应用。尽管移植有效，但由于肾脏供体的短缺、昂贵的移植费用、排斥反应以及长期应用免疫抑制药物引起的多种并发症，限制了其广泛应用。因此，中医药和干细胞移植作为减缓CKD进展的新方法而备受关注。

三、干细胞治疗肾脏纤维化

1. 干细胞的分类及特点

干细胞的分类：干细胞根据发育阶段分为胚胎干细胞（ESC）和成体干细胞（SSC）。

• 胚胎干细胞特点：ESC源自胚胎内细胞团或原始生发脊，具有自我更新、克隆形成性和多能性的特点。这意味着它们能够在保持未分化的状态下持续生长，并且可以分化成中胚层、内胚层和外胚层谱系的多种细胞类型。例如，它们可以分化为构成肌肉、骨骼等的中胚层细胞，构成消化道、呼吸道等内胚层细胞，以及构成皮肤、神经系统等外胚层细胞。
• 胚胎干细胞的应用问题：然而，ESC在应用过程中面临诸多问题。在伦理方面，获取和处理人囊胚ESC存在争议，因为这涉及到对人类胚胎的操作。从细胞自身特性来讲，其细胞更新能力无限，这可能导致无法充分分化而持续生长，从而容易引发肿瘤风险。而且，ESC及其衍生细胞由于具有免疫原性，在移植过程中容易发生排斥反应。
• 诱导性多能干细胞（iPSC）的产生及特点：在这样的背景下，iPSC被开发出来。它最初是由Takahashi和Yamanaka通过向成纤维细胞中引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4四个基因进行重编程而得到的。iPSC相比ESC，免疫原性和排斥反应较少，但仍然存在局限性。例如，由于其高增殖特性，会出现衍生效率问题以及移植后肿瘤发展的风险。同时，在其产生过程中，病毒载体整合到基因组中可能会造成插入区突变的风险。

2. 干细胞疗法在慢性肾脏病（CKD）治疗中的应用前景

• 干细胞疗法的潜力：干细胞疗法因为具有再生受损组织和调节免疫反应的潜力，成为治疗CKD的一种很有希望的方法。
• 临床应用中的干细胞选择：在临床治疗肾纤维化时，大部分使用的是SSC，因为其安全性和伦理问题相对较少。间充质干细胞（MSC）是实验性CKD治疗中最有效的细胞群之一，包括骨髓MSC（BM-MSC）、脐带血MSC（UC-MSC）、羊水MSC（AF-MSC）、脂肪间充质干细胞（AMSC）、华通氏胶间充质干细胞（WJ-MSC）和真皮间充质干细胞（DMSC）。
• 间充质干细胞治疗慢性肾病的优势：MSCs可以通过微创的骨髓抽吸和脂肪抽吸术方便地分离，并且能够在体外进行培养。它具有多种分化潜能，还有迁移、修复和恢复受损器官的能力，因此已经被广泛应用于各种组织和器官的再生。这些特性使得MSCs在治疗纤维化方面具有很大的优势，其主要机制将在后续内容（图1）中详细介绍。

1、间充质干细胞（MSCs）的抗炎和免疫调节机制

MSCs在损伤部位的作用：在组织损伤时，如肾脏损伤，位于骨骼附近或源于骨髓的MSCs会主动迁移至损伤部位。它们能够控制炎症反应，就像一支“救援部队”奔赴受灾现场进行秩序维护一样。例如在肾脏纤维化过程中，MSCs通过分泌多种因子来发挥作用。这些因子包括PGE2（前列腺素E2）、TSG – 6（肿瘤坏死因子 – α – 刺激基因6）、ILRA（白细胞介素受体拮抗剂）、IL6（白细胞介素6）、IDO（吲哚胺2,3 – 双加氧酶）等。它们通过传递线粒体等物质来调节M1/M2巨噬细胞功能。

对巨噬细胞的调节： 炎症（M1型）巨噬细胞会分泌如TGF – β1（转化生长因子 – β1）、IL – 1β（白细胞介素 – 1β）等促炎因子，这些因子会参与纤维化的发生发展。而活化的（M2型）巨噬细胞分泌IL – 10和精氨酸酶 – 1等，具有促炎和抗炎双重作用。MSCs可以调节M1/M2巨噬细胞的比例，促进巨噬细胞向M2表型分化，抑制促炎因子的分泌。例如，在实验研究中，将MSCs经尾静脉移植到单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，MSC组肾脏间质纤维化程度明显减轻。这是因为MSCs被募集到受损肾脏后，发挥分泌/旁分泌作用，减少了巨噬细胞浸润和肌成纤维细胞增殖。

对先天和获得性免疫的调节：除了调节巨噬细胞这种先天免疫细胞外，MSC还能调节先天和获得性免疫。它可以阻断细胞周期G0/G1期的T细胞和B细胞，并且通过诱导调节性T细胞（Tregs）的募集和产生发挥免疫调节作用。

3、EMT抑制

1. EMT在肾脏纤维化中的关键作用及相关信号通路

• TGF-β1/Smad信号通路：上皮 – 间充质转化（EMT）在肾脏纤维化发病机制中占据重要地位。纤维化诱导因子转化生长因子β1（TGF – β1）是这一过程中的关键分子，它通过调控EMT来加速组织纤维化。TGF-β1与细胞膜上的受体结合后，激活其下游靶分子Smads，使其发生磷酸化（p – Smads）。磷酸化的Smads进入细胞核，诱导细胞外基质（ECM）生成增加，如胶原蛋白等的合成增多，进而导致肾脏纤维化。所以，TGF-β1/Smad信号通路在肾脏纤维化过程中起着核心作用。

2. 间充质干细胞（MSCs）对EMT的抑制作用

• 对TGF-β1/Smad信号通路的抑制：多项研究表明，MSCs，尤其是脐带间充质干细胞（UC-MSCs）能够通过抑制TGF -β1/Smad信号通路来减轻EMT，进而缓解肾脏纤维化。例如，Xiang等在2020年的研究中，将UC-MSCs应用于糖尿病肾病（DN）大鼠模型，发现其可显著降低大鼠体内TGF-β水平，同时下调成纤维细胞标志物（如α-平滑肌肌动蛋白α-SMA和IV型胶原）在肾小管的表达。这不仅有效改善了肾功能，还抑制了炎症和纤维化的进程。Yu等在2019年对马兜铃酸（AA）诱发的肾纤维化小鼠模型进行研究，通过尾静脉注射UC-MSCs后，发现小鼠体内TGF – β1和p-Smad2/3的表达受到抑制，肾脏形态得到改善，胶原纤维沉积减少。这进一步证实了UC-MSCs能够通过抑制TGF-β/Smad信号通路来减轻EMT。
• 对其他信号通路的调节：除了TGF-β/Smad通路外，像NF-κB、MAPK/ERK、PI3K/AKT和TNF-α等信号通路在减轻肾脏纤维化方面也发挥着作用。Yu等在2022年的实验中还发现，MSCs可以通过抑制galectin-3/Akt/GSK-3β/snail信号通路来抑制EMT，从而减轻肾间质纤维化。这表明MSCs可能通过多信号通路调节的方式，从多个环节抑制EMT，为肾脏纤维化的治疗提供了新的思路和潜在靶点。

四、中医药联合干细胞治疗肾纤维化

中医药治疗肾脏疾病历史悠久，注重恢复机体的平衡与和谐。目前，实验表明，中药中的黄酮类、萜类、多酚类、生物碱类、醌类、苷类等天然产物因其抗氧化、抗炎的药理作用，在治疗肾脏纤维化的过程中发挥积极作用，部分天然产物或中药可通过调控Wnt/beta-catenin、MAPK、SIRT1/PGC-1α、PI3K/Akt、AMPK/mTOR、JAK2/STAT3、TGF-β/Smad等信号通路，降低转化生长因子水平，逆转Nrf2水平和纤连蛋白表达等通路，从而抑制肾脏纤维化。中医药在肾纤维化治疗中的应用逐渐增多，基于中医关于干细胞的基本理论，已发现多种中药具有增强干细胞功能的作用，为肾纤维化的治疗提供了新的方法。

干细胞的概念

中医对干细胞概念的理解——与“肾精”的关联：

在中医理论中，目前主要从与“肾精”同质的角度来认识干细胞。从现代医学的角度看干细胞的形成，胚胎干细胞来自胚胎囊胚阶段的内细胞团。其形成过程包括从受精卵开始，经过多次卵裂形成桑椹胚，然后经过极化球体的卵裂和空化重排，最终形成囊胚（囊胚包括滋养层外胚层与内细胞团）。

在中医古籍《神枢·分气》中有记载，男女交合时，精子与卵子相互作用，产生新的“精”，这个“精”可以发育成婴儿的形体。中医认为肾精中的先天之精是由父母遗传而来，是构成胚胎的原始物质。从这个角度对比现代医学的受精卵，受精卵先于人体诞生，在来源上与中医所说的“先天之精”相同。这种将干细胞的来源与中医“先天之精”相联系的观点，为中医理论与现代干细胞概念的融合提供了一个有趣的切入点，也为进一步探讨中医对生命起源和细胞层面的认识奠定了基础。

干细胞的生理功能

自我复制和分化能力：干细胞是具有自我复制和自我分裂能力的多潜能细胞。这意味着它们能够不断地复制自身，以维持一定的细胞数量。同时，干细胞可以分化为多种不同类型的细胞。例如，它能够再生各种组织、器官和人体的部分结构。它们可以分化为胰岛细胞用于调节血糖，造血细胞参与血液的生成，心肌细胞帮助心脏收缩，神经元细胞构成神经系统，肝细胞在肝脏发挥代谢等功能。

这些干细胞广泛分布在组织器官中，促进组织器官的发育成熟，并且参与其正常的功能活动。像来自骨髓的干细胞能够通过血液循环到达全身各处，当组织受损时，就可以在受损组织中分化为新的心肌细胞、神经元细胞或者肝细胞等，从而对受损的组织进行修复和再生。

维持生理功能和应对衰老问题：不过，当干细胞受到氧化应激等因素的影响而衰老时，其生理功能会出现问题。它们会丧失组织更新和再生的能力。例如，干细胞衰老会导致谱系特异性丧失，产生无功能的分化产物，这会使组织的完整性遭到破坏，生理功能也随之下降。以间充质干细胞（MSCs）为例，随着MSCs的衰老，促炎性细胞因子的表达会增多，这不仅会使细胞自身的增殖能力减弱，还会抑制MSCs的成骨分化，最终导致骨代谢失衡，诱发骨质疏松症。

干细胞与中医肾精理论的关联

生理功能和衰老过程的相似性：中医理论中，肾精有着重要地位。如《黄帝内经素问》记载了人体不同阶段肾精的变化对身体的影响。从童子八岁肾气始生，到男子十六岁肾气足、天癸至，再到随着年龄增长肾气逐渐衰退，出现头发脱落、牙齿枯萎、面色失华、身体衰弱等一系列衰老的表现。肾精一方面决定了人体的生长发育和身体强健，另一方面也影响着衰老过程。从这个角度看，干细胞在生理功能和衰老机制上与肾精是同质的（图2）。

与五行规律的潜在联系：有学者还认为干细胞的功能符合五行规律。五行规律是中医理论中的一个重要部分，它体现了事物之间相互联系和相互制约的关系。干细胞的分化过程似乎与五行有关，而且一定数量的干细胞能否阻止其过度生长也可能与五行有关，不过这还需要进一步的研究来明确这种关联的确切机制。

中药对干细胞影响的多方面研究

促进干细胞增殖、归巢与分化

• 淫羊藿苷（ICA）：李等（2017）研究表明，ICA可增强人脐带间充质干细胞（huMSCs）的多能性。在将ICA处理的huMSCs移植到慢性肾衰竭（CRF）大鼠后，第14天大鼠的纤维化水平降低。这些处理后的细胞优先迁移到受损的肾脏组织，促进细胞再生和生长因子分泌，抑制氧化损伤和炎症反应，进而改善肾功能。这显示了ICA对干细胞归巢、增殖及分化能力的促进作用，使其在受损组织修复中发挥积极功效。
• 淫羊藿黄酮：徐等（2019）证实淫羊藿中主要成分黄酮具有促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化的作用。其作用机制主要通过激活雌激素信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中p38等8条相关信号通路及33个增殖分化相关靶点来实现。这揭示了淫羊藿黄酮促进干细胞向特定方向分化的分子机制。

改善干细胞相关病理损伤

• 黄芪甲苷（AS – IV）：Gao等（2020）报道，黄芪主要有效成分之一AS-IV与BMSCs联合应用，可降低糖尿病肾病大鼠α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及结蛋白的水平，改善肾蒂细胞转分化，减轻肾脏病理损伤。表明AS-IV与干细胞联合使用，对特定疾病模型下的肾脏损伤具有修复作用，这可能与调节细胞转分化相关蛋白表达有关。
• 灵芝酸-D：研究发现，灵芝主要有效成分灵芝酸 – D能通过增加14-3-3蛋白家族中14-3- 3ε蛋白的表达，激活钙调蛋白/钙调蛋白2型激酶/Nrf2信号轴，抑制D – 半乳糖诱导的衰老人羊膜MSCs衰老，促进干细胞增殖。这为解决干细胞衰老问题提供了新的思路，展示了灵芝酸 – D在调节干细胞衰老进程方面的作用。

复方制剂对干细胞的作用

• 补肾活血汤：刘等（2015）利用《清代伤寒大成》中补肾活血汤方剂，揭示其含药血清能促进大鼠BMSCs增殖。高等（2019）进一步验证了这一结果。此外，2014年有研究发现淫羊藿、补骨脂、女贞子、何首乌四味中药有效配伍，能上调Smad4基因表达，促进BM – MSC增殖。这些研究表明补肾活血汤及其相关配伍中药在促进干细胞增殖方面的有效性，且可能与特定基因表达调控有关。
• 左归丸：丁等（2017）选取左归丸水煎剂对MSC进行体外干预，发现左归丸能改善衰老MSC的形态结构，促进其增殖能力。王（2016）证实左归丸联合干细胞移植治疗局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）模型大鼠，肾脏纤维化程度明显减轻，而BMSCs通过抑制TGF – β1/Smad3通路、降低纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI1）表达，明显抑制肾脏纤维化、保护肾功能。这体现了左归丸在改善干细胞状态及联合干细胞治疗特定肾脏疾病方面的积极作用。

中药在干细胞研究中的优势与意义

大量体外实验研究表明，补肾方药可促进BMSCs增殖及抗凋亡作用，增强干细胞分泌功能，并影响局部微环境，促进BMSCs存活和功能发挥。中药分子及其提取物获取相对容易，在解决内源性干细胞缺乏、干细胞定向分化及功能调控等问题中发挥重要作用。这为干细胞治疗相关疾病提供了新的策略和途径，有望通过中药与干细胞的联合应用，开发出更有效的治疗方案。

五、挑战与未来前景

肾脏纤维化作为发病率和死亡率较高的慢性肾脏病的主要病理表现，一直是治疗的重点。中医药通过引导干细胞的增殖、归巢和分化具有巨大的治疗潜力，但目前的研究主要基于动物和细胞实验，缺乏临床应用，出于安全性和有效性的考虑，其他作用机制尚待证实。干细胞高效输送和归巢到受损肾脏仍是重大挑战，中药成分和质量控制的差异性对治疗效果的一致性提出了挑战。将中医药与基因编辑和生物材料等先进的生物医学技术相结合，可能会进一步提高治疗效果。

此外，中医理论指导下对干细胞的认识大多从肾精入手。从阴阳五行和经络理论的角度，是否还有更多的草药可以帮助保护干细胞免受纤维化也值得探索，希望本文的思考能为未来的进一步研究提供帮助。

六、结论

中医与干细胞疗法相结合旨在提高两种疗法的疗效，为治疗慢性肾病提供了一种有希望的策略。中医不仅可以改善肾脏的微环境，使其更有利于干细胞的存活和分化，还可以调节免疫反应和减少炎症，增强干细胞的再生能力。虽然挑战仍然存在，但这两个领域的持续研究和进步都有可能改善患者的治疗效果。未来的研究应侧重于优化治疗方案和进行严格的临床试验，以验证这种综合方法的治疗效果。

参考资料：Qian T, He Y, Han C, Yan R and He W (2025) Current status and prospects of traditional Chinese medicine combined with stem cell therapy for chronic kidney disease. Front. Pharmacol. 15:1505206. doi: 10.3389/fphar.2024.1505206

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