慢性肾病是成年人死亡和发病的最常见原因之一，治疗方法有限，包括各种药物和肾脏替代疗法。肾移植是治疗慢性肾病的黄金标准治疗选择；尽管如此，重要的缺点包括缺乏足够的活体或已故捐赠者，术前和术后并发症发生率高，包括手术并发症、感染并发症和药物引起的不良反应。

慢性肾脏病治疗新方向：自体肾脏细胞移植的机制解析与临床应用全景

最新的临床前和体外研究表明，从患病肾脏获得的肾细胞有可能转化为功能齐全的肾细胞，这导致了一种称为自体选择性肾细胞移植的新型治疗选择[1]。

尽管研究自体选择性肾细胞移植的效率和不良反应的临床研究有限，但毫无疑问是有希望的。显然，未来需要对来自各种病因的慢性肾病患者进行大规模研究，以更好地确定自体选择性肾细胞移植的治疗潜力。在这篇叙述性综述中，我们的目的是评估肾自体干细胞治疗在慢性肾病管理中的作用。

肾脏病的现状与挑战

慢性肾病 (CKD) 是一种主要的医学合并症，估计在成年人口中的患病率为13.4%，大多数患者被归类为CKD3期，并被列为全球十大最常见死亡原因之一，2017年约有120万人死于该病。此外，每年有120万人死于心血管疾病，2530万人因心血管疾病调整后寿命损失可归因于肾功能受损。由于大多数患者被归类为CKD3期，因此存在逆转损伤或预防向终末期肾病 (ESRD) 进展的治疗窗口。

已经开发出多种治疗方案，包括饮食和生活方式的改变、药物疗法如血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi)、血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)、肾素抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT-2) 抑制剂和促红细胞生成素刺激剂以及肾脏替代疗法，而肾移植是目前治疗CKD的合适人选的最佳治疗方案。

不幸的是，尽管治疗方法取得了进展，但仍有相当一部分CKD患者发展为可能需要肾脏替代疗法的 ESRD，并且大多数患者由于患者合并症或缺乏合适的供体而无法接受肾移植。此外，肾移植与多种不良事件有关，包括手术相关事件、肾血管事件、排斥反应、免疫抑制相关事件以及对供体的潜在风险。

在这篇叙述性评论中，我们的目标是评估一种在CKD管理中具有很高前景的新型治疗方法，即肾自体干细胞疗法，以及假设的潜在病理生理机制。

干细胞治疗肾病的作用机制

肾单位再生潜力

临床前研究表明，肾小球的肾小管成分在缺血再灌注损伤等急性损伤后具有再生能力。尽管再生组织来源假说涉及骨髓源性细胞，但最新证据支持肾内源性再生机制。近期研究发现，位于肾小囊壁层的一类上皮细胞表达干细胞标志物CD24、CD133及转录因子Oct-4、Bmi-1，且无特定谱系标记（图1）。将此类细胞注射至急性肾损伤（AKI）小鼠模型后，通过氨基肽酶A、Na/H交换体、水通道蛋白AQP1/AQP3等标志物表达证实，其可逆转肾小管结构损伤并恢复功能。另有研究显示，急性肾小管坏死后存活的上皮细胞是再生主要来源。

间充质干细胞作用机制

间充质干细胞通过外泌体和微泡介导细胞再生、免疫调节及促血管生成等多重功能。外泌体携带细胞因子、蛋白质及RNA（mRNA/miRNA/rRNA）。在ATP耗竭诱导的AKI体外模型中，肾小管细胞对干细胞微泡的高摄取可下调促凋亡miRNA并恢复细胞增殖。大鼠AKI模型证实，干细胞来源的胞外囊泡可促进组织再生与肾功能恢复，同时上调肾毛细血管密度、抑制纤维化与氧化应激（如核因子E2相关因子-2表达降低）。该疗法在药物性肾病及肾血管疾病中也展现潜力，例如人脐带干细胞外泌体能通过抑制凋亡/炎症通路减轻顺铂诱导的AKI损伤。

糖尿病肾病治疗探索

链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病大鼠模型显示：干细胞治疗组肾功能稳定（对照组出现蛋白尿恶化），病理仅见轻微肾小管扩张，而对照组存在硬化/系膜扩张等严重改变。尽管移植干细胞在肾组织内驻留率低，但功能保护与MAPK通路分子（p38/ERK/p-JNK）下调相关，伴随TNF-α/TGF-β抑制及VEGF/Bcl-2上调。

疗效优化策略

实施干细胞疗法时需要考虑的另一个重要方面是，此类细胞在受体组织和循环中的存活率低，这可能会限制其疗效。针对干细胞存活率低的问题，预处理策略可提升疗效。使用14S,21R-diHDHA预处理间充质干细胞，可通过激活PI3K-Akt通路增强细胞活性，促进肝细胞生长因子/IGF-1分泌，同时减少TNF-α/ROS释放，显著改善肾组织再生。类似效果也见于S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、褪黑素等预处理方案。

自体选择性肾细胞在肾脏疾病治疗中的应用

临床研究进展

目前针对慢性肾脏病（CKD）的干细胞疗法临床研究有限，但自体肾细胞治疗显示出延缓甚至逆转病程的潜力。关键科学问题聚焦于：病变肾脏细胞能否作为有效治疗来源？临床前研究证实，病变与健康肾脏细胞均表达相同标志物（AQP-1/E-cadherin等足细胞标记物WT-1/nephrin），且具有相似的细胞间连接结构与转运功能（图2），提示病变来源细胞可能具备再生潜力。

安全性验证

2016年，一项I期研究纳入了7名患有3-4期CKD的II型糖尿病患者，主要探讨了通过腹膜后腹腔镜方法进行自体选择性肾细胞移植 (ASRCT) 的安全性[2]。

这项I期临床试验显示，经腹膜后腹腔镜实施的自体选择性肾细胞移植术（ASRCT）未显著改善肾功能指标（血肌酐、eGFR等），且24个月随访发现eGFR统计学显著恶化（p<0.05）。尽管治疗相关严重不良事件（伤口感染、出血等）发生率高达57%，但均与手术操作而非细胞移植直接相关。

疗效探索

2022年，另一项针对22名糖尿病肾病患者的研究（中位随访24个月）表明，自体选择性肾细胞移植可显著改善年度eGFR下降斜率（从-4.63提升至-0.169 ml/min/1.73m²/年，p=0.015），同时抑制甲状旁腺激素升高（p=0.04）及蛋白尿进展（p=0.001）。高应答组患者肾细胞RET酪氨酸激酶受体表达水平显著升高，提示潜在疗效预测标志物[3]。

疗效制约因素

然而，首先必须认识到导致肾脏病变中此类干细胞下调和功能障碍的因素。这些因素包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、促炎状态、活性氧、内皮功能障碍、尿毒症和患者的合并症。这些因素很可能干扰移植的干细胞并导致其活力和功能下降。

未来方向

目前有多项临床试验正在进行中，旨在研究干细胞疗法对肾脏疾病患者的安全性、有效性和不良反应。

尽管大多数正在进行的临床试验都集中于ASCRT对糖尿病肾脏疾病的影响（NCT05286853、NCT05099770、NCT05018416、NCT03270956、NCT02836574），但很少有研究关注先天性泌尿系统异常等其他疾病（NCT04115345）。

此外，目前已有多项研究探讨间充质干细胞、脐带干细胞或脂肪组织干细胞对CKD（NCT05512988、NCT03321942、NCT05018845、NCT05362786、NCT02933827）及多囊肾病（NCT02166489）的影响，以及骨髓干细胞介导疗法对CKD的影响（NCT01152411、NCT05042206、NCT02195323、NCT01876017）。

总之，肾自体干细胞移植疗法在 CKD 患者中的作用已显示出良好的临床前和临床数据。然而，干细胞疗法的有效性和不良反应特征尚未在大规模临床试验或基于人群的研究中得到证实。我们相信，随着正在进行的临床试验的完成和未来大规模临床研究的实施，肾自体干细胞疗法有可能成为CKD管理中一种改变游戏规则的方法。

参考资料：

[1]:Copur, S., Yavuz, F., Covic, A. et al. A review on renal autologous cell transplantation: an investigational approach towards chronic kidney disease. Int Urol Nephrol 55, 2539–2544 (2023). https://doi.org/10.1007/s11255-023-03574-5

[2]:Stenvinkel P, Wadström J, Bertram T, Detwiler R, Gerber D, Brismar TB, Blomberg P, Lundgren T. Implantation of Autologous Selected Renal Cells in Diabetic Chronic Kidney Disease Stages 3 and 4-Clinical Experience of a “First in Human” Study. Kidney Int Rep. 2016 Jul 16;1(3):105-113. doi: 10.1016/j.ekir.2016.07.001. PMID: 29142919; PMCID: PMC5678666.

[3]:Stavas J, Filler G, Jain D, Ludlow J, Basu J, Payne R, Butler E, Díaz-González de Ferris M, Bertram T. Renal Autologous Cell Therapy to Stabilize Function in Diabetes-Related Chronic Kidney Disease: Corroboration of Mechanistic Action With Cell Marker Analysis. Kidney Int Rep. 2022 Apr 21;7(7):1619-1629. doi: 10.1016/j.ekir.2022.04.014. PMID: 35812284; PMCID: PMC9263255.

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