随着干细胞移植技术在肝衰竭治疗领域的不断发展，其短期成效与长期稳固疗效的实现机制逐渐受到广泛关注。肝衰竭是一种严重的临床疾病，传统治疗方法如肝移植面临着供体短缺、免疫排斥等问题，而干细胞移植作为一种新兴的治疗手段，展现出巨大的潜力。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肝硬化具有显著的潜力和希望。这一颠覆性技术的背后仍存在关键问题：

那么，干细胞移植治疗肝衰竭的短期效果能否转化为长期稳定？是什么机制和原理让干细胞治疗肝衰竭短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗肝衰竭患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗肝衰竭从短期症状与肝功能改善到长期稳生活质量提升如何实现，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗肝衰竭的五大关键机制

1、分化为肝细胞样细胞：干细胞具有多向分化潜能，在肝衰竭的微环境中，可被诱导分化为肝细胞样细胞。这些细胞能够承担部分肝细胞的功能，如参与物质代谢、合成和分泌血浆蛋白、解毒等，从而补充因肝衰竭而大量受损或死亡的肝细胞，改善肝脏功能。

2、分泌细胞因子和生长因子：干细胞能分泌多种细胞因子和生长因子，如肝细胞生长因子（HGF）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等。这些因子可以促进内源性肝细胞的再生，增强残存肝细胞的功能；还能刺激肝脏血管生成，改善肝脏的血液循环，为肝细胞的再生和修复提供良好的营养供应和氧供。

3、免疫调节作用：肝衰竭时，肝脏局部及全身处于炎症反应状态，过度的炎症反应会进一步加重肝细胞损伤。干细胞可以通过调节免疫细胞的功能来减轻炎症反应，如抑制 T 细胞、B 细胞的增殖和活化，调节自然杀伤细胞（NK 细胞）的活性，减少促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 – α、白细胞介素 – 6 等）的分泌，同时增加抗炎细胞因子（如白细胞介素 – 10 等）的产生，从而营造一个有利于肝细胞修复和再生的微环境。

3、抗纤维化作用：肝衰竭常伴有肝纤维化的发生和发展。干细胞可以通过分泌一些抗纤维化因子，如基质金属蛋白酶及其组织抑制剂等，来调节细胞外基质的代谢，抑制肝星状细胞的活化和增殖，减少胶原蛋白等细胞外基质的合成和沉积，从而延缓或减轻肝纤维化的进程，改善肝脏的组织结构和功能。

5、改善肝脏微环境：干细胞可以归巢到受损的肝脏组织，通过与肝脏细胞和细胞外基质相互作用，分泌一些生物活性物质来改善肝脏微环境。它们能够调节肝脏内的信号通路，促进细胞间的通讯和相互作用，为肝细胞的存活、增殖和分化创造有利条件，有助于恢复肝脏的正常生理功能。

这些机制共同作用，使得干细胞治疗在肝衰竭的治疗中展现出显著的潜力。

评估干细胞治疗肝衰竭患者的短期疗效和长期疗效的标准有哪些？

短期疗效评估标准（1-12个月）

临床症状和体征

• 症状改善：患者的乏力、纳差、恶心、呕吐等症状明显减轻，体力和精神状态有所恢复。
• 体征变化：黄疸减退，表现为皮肤和巩膜黄染程度减轻；腹水减少，通过腹部超声或体格检查可发现腹水量明显减少，腹胀症状缓解。

肝功能指标

• 血清转氨酶：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等指标明显下降，提示肝细胞损伤减轻。
• 胆红素：总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）水平降低，表明肝脏的胆红素代谢功能有所改善。
• 凝血功能：凝血酶原时间（PT）缩短，国际标准化比值（INR）降低，反映肝脏合成凝血因子的功能逐渐恢复。
• 血清白蛋白：白蛋白水平稳定或有所上升，提示肝脏的合成功能得到一定程度的改善。

肝脏影像学检查

• 超声检查：肝脏的大小、形态及回声有所改善，门静脉内径、脾静脉内径可能有所减小，提示肝脏的结构和血流情况逐渐好转。
• CT 或 MRI 检查：可更清晰地观察肝脏的形态、密度或信号变化，显示肝脏病变范围缩小，肝脏实质的均匀性增加。

长期疗效评估标准（12个月以上）

生存率：这是评估长期疗效的重要指标，统计患者在接受干细胞治疗后的 1 年、3 年、5 年等不同时间点的生存率，了解干细胞治疗对患者长期生存情况的影响。

肝功能持续改善

• 肝功能指标稳定：各项肝功能指标如 ALT、AST、TBIL、DBIL、白蛋白、PT 等持续保持在正常范围或接近正常范围，且无明显波动，表明肝脏功能持续稳定好转。
• 肝脏合成功能恢复：除白蛋白外，其他由肝脏合成的物质如凝血因子、胆碱酯酶等也维持在正常水平，反映肝脏的合成功能得到有效恢复。

生活质量评估

• 身体功能：患者能够恢复正常的日常活动，如工作、学习、家务劳动等，体力和耐力基本恢复到病前水平，无明显的身体不适或限制。
• 心理状态：患者的心理压力减轻，焦虑、抑郁等不良情绪得到缓解，对生活的满意度提高，具有积极的生活态度。
• 社会活动参与度：患者能够重新融入社会，正常参与社交活动、娱乐活动等，生活质量得到全面提升。

肝脏组织学检查：通过肝穿刺活检，观察肝脏组织的病理学变化。长期疗效良好时，可发现肝脏组织中的肝细胞再生明显，肝小叶结构逐渐恢复正常，纤维组织增生减少，炎症细胞浸润减轻，甚至可能观察到肝纤维化程度的逆转。

并发症发生情况：观察患者在长期随访过程中，是否出现肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血等并发症，以及并发症的发生频率和严重程度。干细胞治疗长期有效时，应能降低这些并发症的发生风险，或减轻其严重程度，提高患者的生活质量和生存时间。

三、安全性评估

• ​急性反应：短暂发热（发生率＜5%）、注射部位反应（＜2%）。
• ​长期安全性：5年随访未发现肿瘤形成或免疫排斥，肝肾功能指标无异常波动

干细胞移植治疗肝衰竭：短期成效到长期稳固的疗效如何实现？临床案例解析

短期效果：临床症状和肝功能指标得到改善（1-12个月）

2022年8月25日，湖南长沙的人类干细胞国家工程研究中心，通过诱导人胚胎干细胞分化为肝细胞，为肝病治疗提供了一个安全、稳定且充足的细胞来源。与湘雅医院的临床合作，让这一技术有望突破肝衰竭治疗的瓶颈。全球首例“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目取得了重大进展。

临床症状和体征改善：接受干细胞治疗后1个多月，陈先生各项指标恢复良好，食欲正常，顺利出院了。至8月24日，他已经随访到干细胞治疗后3个月，综合8个访试点结果，细胞治疗安全且有效。 现在，陈先生的眼球、甲床、四肢都明显褪去了深黄色。他觉得精神状态不错，每天早晚出门散步锻炼，早餐能吃得下两个鸡蛋加一碗面条。

除陈先生外，第二例患者已于7月18日开展治疗，目前无不良反应，消化道症状减轻，凝血功能及肝功能显著改善，即将出院。

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2024年8月25日，湖北文理学院附属医院联合襄阳市中心医院在国内期刊《临床肝胆病杂志》上发表了一篇关于《间充质干细胞对慢加急性肝衰竭治疗效果的Meta分析》的研究结果。

间充质干细胞治疗24周后，患者肝功能指标改善。

肝功能指标改善：干细胞治疗可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率；可降低治疗后4周的TBi水平；提高治疗后4周、24周的Alb水平。

安全性评估：共6篇文献对不良事件进行了评价,无严重不良事件发生。

结论：间充质干细胞治疗后，患者的肝功能和生存率显著改善，可以满足干细胞治疗肝衰竭短期疗效的目标。

长期疗效：肝功能持续改善并促进肝细胞增殖（12个月以上）

2012年10月11日，北京 302 医院肝移植研究中心在国际期刊《Stem Cell Translational Medicine》上发布了一篇《人类间充质干细胞输注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能》的研究结果。

间充质干细胞治疗18个月的随访期间，患者肝功能改善，肝细胞增殖，未发生严重不良事件。

降低了肝衰竭患者的 MELD 评分：在第4、8和12周，UC-MSC治疗患者的MELD评分下降幅度大于对照组。

改善肝功能并减轻肝损伤：在第一次 UC-MSC 输血后 12 周，与基线组和对照组相比，ALB 水平显着升高。相比之下，在对照组中，ALB 水平在 48 周的随访期间没有出现任何明显变化。在第一次 UC-MSC 输血后 12 周，CHE 水平也显着增加；这种增加发生得比对照组更早（对照组在第 36 周发生）。此外，首次UC-MSC治疗后1周，PTA水平即显著升高，且升高时间早于对照组（首次治疗后4周）。此外，UC-MSC治疗组的PTA水平在第2、4、8、36、48周时间点均高于对照组，提示UC-MSC输注可能更早地改善ACLF患者的凝血酶功能。

促进肝细胞增殖：α-FP 水平从基线时的 14 ng/ml 增加到第一次 UC-MSC 治疗后 1 周的 7,170 ng/ml，并且在随后的 8 周随访中保持在高水平。

安全性评估：两名患者在 UC-MSC 输注后 2-6 小时内出现自限性发热（体温 37°C-38°C），但在 12 小时内恢复，无需任何额外治疗。对照组中，没有患者发烧。在随访期间，接受 UC-MSC 治疗的患者未发现并发症或副作用。

结论：间充质干细胞治疗18个月的随访期间，患者肝功能改善，肝细胞增殖，未发生严重不良事件。可以达到干细胞治疗肝衰竭长期疗效的目标。

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2016年12月，昆明医科大学第二附属医院在国际期刊《Stem Cell Rev Rep》上发布了一篇《脐带间充质干细胞移植治疗乙肝病毒相关慢性肝衰竭急性发作并接受血浆置换和恩替卡韦治疗：一项为期 24 个月的前瞻性研究》的研究结果。

间充质干细胞移植24个月的随访期间，患者肝功能持续改善，未发生严重不良事件。

肝功能持续改善：移植后4周A组白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比率（INR）和终末期肝病模型评分均显著改善。A组的白蛋白、PT和INR水平在24个月时也显著改善（p < 0.05）。A组24个月累计生存率显著高于B组。

安全性评估：A 组中 UC-MSC 移植的成功率为 100%。未在任何患者中观察到严重不良事件。

结论：间充质干细胞移植24个月的随访期间，患者肝功能持续改善，未发生严重不良事件。可以达到干细胞治疗肝衰竭长期疗效的目标。

影响干细胞治疗肝硬化长期疗效的因素有哪些？

患者自身因素

• 病因：不同病因导致的肝衰竭对干细胞治疗效果有影响。例如，由病毒感染引起的肝衰竭，若病毒未得到有效控制，可能会持续对肝脏造成损伤，影响干细胞治疗的长期效果；而药物性肝衰竭，在去除药物诱因后，干细胞治疗的效果可能相对较好。
• 病情严重程度：肝衰竭病情越严重，肝脏损伤范围越大，剩余正常肝细胞越少，干细胞治疗面临的修复任务越艰巨。
• 个体免疫状态：患者的免疫系统对干细胞治疗效果至关重要。如果患者免疫功能低下，可能无法有效清除病原体，易发生感染等并发症，影响肝脏恢复；而免疫反应过强，可能会对植入的干细胞产生免疫排斥，降低干细胞的存活率和功能。

干细胞相关因素

• 细胞来源：不同来源的干细胞具有不同的特性和分化潜能。例如，骨髓间充质干细胞来源丰富，获取相对容易，免疫原性低；而胚胎干细胞虽然分化潜能强，但存在伦理争议和免疫排斥风险。目前临床常用的是自体或异体的间充质干细胞，其来源的差异会影响治疗效果。
• 细胞质量：干细胞的活力、纯度、分化能力等质量指标直接关系到治疗效果。高质量的干细胞应具有良好的增殖能力和多向分化潜能，能够在肝脏微环境中准确分化为肝细胞样细胞，并发挥修复功能。如果干细胞在采集、培养、储存过程中受到污染或操作不当，导致细胞质量下降，将影响长期疗效。
• 细胞剂量：合适的细胞剂量对于治疗效果至关重要。剂量过低，可能无法提供足够的细胞数量来修复受损肝脏；剂量过高，则可能增加不良反应的发生风险，如引起局部炎症反应或形成肿瘤等。

治疗过程相关因素

• 移植途径：常见的干细胞移植途径有肝内注射、静脉输注、脾内注射等。不同途径各有优缺点，肝内注射可使干细胞直接到达病变部位，但操作难度较大；静脉输注操作简便，但干细胞可能在肺部等其他器官被截留，影响到达肝脏的细胞数量；脾内注射可能会引起脾功能亢进等并发症。
• 治疗时机：干细胞治疗的时机对长期疗效有显著影响。一般来说，在肝衰竭早期，肝脏损伤尚未完全不可逆，此时进行干细胞治疗，干细胞更容易发挥修复作用；而在肝衰竭晚期，肝脏组织结构严重破坏，并发症较多，干细胞治疗的效果可能会受到限制。
• 联合治疗：干细胞治疗联合其他治疗方法，如药物治疗、人工肝支持系统等，可能会提高治疗效果。例如，在干细胞治疗的同时，使用抗炎药物可以减轻肝脏炎症反应，为干细胞的存活和分化创造良好的微环境；人工肝支持系统可以暂时替代肝脏功能，清除体内毒素，为干细胞治疗争取时间。

总结

总之，干细胞移植治疗肝衰竭从短期成效迈向长期稳固疗效的征程充满挑战与希望。通过深入剖析患者个体差异，精准把控干细胞的来源、质量与移植剂量，结合科学优化的移植途径与恰到好处的治疗时机，再协同术后精心护理及规律随访，多管齐下，方能为肝衰竭患者点亮生命新曙光。

临床实践中的诸多案例见证了这一疗法的潜力，从术后短期内黄疸指标的改善、凝血功能的初步恢复，到历经数年随访观察下肝脏结构逐步趋于正常、患者生活质量显著提升，都在诉说着干细胞治疗的力量。

参考资料：

1、https://www.xiangya.com.cn/list/2299/64112.html

2、丁航,李小芬,熊艳,等.间充质干细胞对慢加急性肝衰竭治疗效果的Meta分析[J].临床肝胆病杂志,2024,40(08):1646-1652.

3、Shi M, Zhang Z, Xu R, Lin H, Fu J, Zou Z, Zhang A, Shi J, Chen L, Lv S, He W, Geng H, Jin L, Liu Z, Wang FS. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012 Oct;1(10):725-31. doi: 10.5966/sctm.2012-0034. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23197664; PMCID: PMC3659658.

4、Li YH, Xu Y, Wu HM, Yang J, Yang LH, Yue-Meng W. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Hepatitis B Virus Related Acute-on-Chronic Liver Failure Treated with Plasma Exchange and Entecavir: a 24-Month Prospective Study. Stem Cell Rev Rep. 2016 Dec;12(6):645-653. doi: 10.1007/s12015-016-9683-3. PMID: 27687792.

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