银屑病是一种由先天性和适应性免疫系统介导的慢性炎症性疾病，其发病机制涉及多个方面，包括白细胞介素 (IL)-23–Th17轴异常、Treg等免疫细胞功能障碍以及角质形成细胞与血管内皮之间的复杂关系。银屑病皮肤中间充质干细胞的功能障碍也可能是导致炎症反应失调的主要原因。间充质干细胞是一类具有多分化潜能的成体干细胞，参与调控银屑病发病机制中的多个环节和靶点。因此，深入探索这些机制可能有助于开发新的银屑病治疗策略。

广州中医药大学第二临床学院：间充质干细胞如何成为银屑病治疗的“多面手”？

近日，广州中医药大学第二临床学院/广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院/广东省中医科学院联合广东省中医院国家干细胞临床研究中心等研究机构（以下简称我们）在期刊杂志“Biomolecules”发表了一篇“Multimodal Function of Mesenchymal Stem Cells in Psoriasis Treatment”（间充质干细胞在牛皮癣治疗中的多模式功能）的文章[1]。

该文章主要就间充质干细胞在皮肤稳态中的作用、银屑病的发病机制以及间充质干细胞在银屑病治疗中的多模态作用进行综述。

银屑病的简介

银屑病是一种由先天性和适应性免疫系统异常介导的慢性全身性炎症性皮肤病，以炎性细胞浸润、表皮增生和异常角化为特征，全球累及超过6000万患者，患病率存在地域差异。

其临床表现为皮肤红斑、脱屑及丘疹，好发于面部、四肢和躯干，并常合并银屑病关节炎、代谢综合征、心血管疾病等系统性病变。该疾病不仅导致躯体损害，还显著增加抑郁症及自杀风险，严重影响患者心理健康。

银屑病发病机制的主要方面

银屑病的发病机制尚未完全阐明，其诱因可能涉及感染、创伤、应激事件等，但部分患者无明显诱因。一旦疾病触发，大量免疫细胞（尤其是T细胞）向真皮及表皮募集，形成特征性银屑病斑块。

具体来说，表皮被大量活化的T细胞浸润，这些T细胞似乎能够诱导角质形成细胞增殖。 

免疫细胞与角质形成细胞的相互作用

而角质形成细胞在银屑病的起始和维持阶段都发挥着至关重要的作用（图1）。表皮中浸润的活化T细胞（如Th17细胞）通过分泌IL-17、IFN-γ等细胞因子，直接刺激角质形成细胞异常增殖。而角质形成细胞不仅是炎症的靶细胞，更是免疫反应的主动参与者。

该图主要从角质形成细胞的角度描绘了银屑病的病理过程。角质形成细胞可受到初始触发因素的刺激，应激的角质形成细胞释放自身核苷酸和抗菌肽，激活浆细胞树突状细胞（pDC）以及随后的髓系树突状细胞（mDC），参与银屑病的起始阶段。在细胞因子刺激后，活化的角质形成细胞从炎症浸润、表皮增生、先天免疫、组织重组等方面影响银屑病的病理。

作为先天免疫的关键组分，角质形成细胞可响应外界刺激（如损伤、病原体），释放自身核苷酸（如DNA/RNA）和抗菌肽（如LL37、S100A家族），激活浆细胞样树突状细胞（pDC）。pDC分泌的IFN-α进一步促进 髓系树突状细胞（mDC） 成熟，后者释放IL-23、TNF-α，驱动Th17细胞分化并形成 IL-23/Th17轴这一核心炎症通路。

炎症放大与组织重构

在炎症维持阶段，角质形成细胞被促炎因子（如IL-17、TNF-α）激活后，通过以下途径放大病理进程：

• 分泌趋化因子（CXCL1/8/10、CCL20）招募中性粒细胞、Th17细胞等；
• 释放抗菌肽（S100A7/8/9、hBD2）激活先天免疫；
• 与成纤维细胞、内皮细胞相互作用，促进血管增生及细胞外基质沉积，导致真皮增厚和红斑形成。

组织学证据与细胞因子级联

银屑病斑块的组织学特征包括表皮过度增生、角化不全及炎性细胞浸润。免疫组化显示，皮损内T细胞数量显著升高（例如：体表面积20%受累的患者，斑块内T细胞可达约200亿个）。活化的免疫细胞与角质形成细胞通过 JAK-STAT和NF-κB等信号通路持续交互，导致促炎因子（TNF-α、IL-17、IL-23）大量释放，形成恶性循环。其中，TNF-α水平升高与疾病活动度密切相关，而IL-17可直接诱导角质形成细胞增殖分化异常，形成银屑病典型的银白色鳞屑。

目前治疗银屑病的方式及创新疗法

目前银屑病的治疗方法包括局部用药、紫外线（UV）疗法（用于中度银屑病）、全身用药（例如，甲氨蝶呤和环孢素）以及用于更严重银屑病的生物制剂。大多数治疗方法通过干预银屑病发病机制的某个环节（单一靶点）发挥治疗作用。

例如，维生素D3衍生物通过与维生素D3受体结合抑制角质形成细胞增殖，甲氨蝶呤在表皮细胞增殖时阻止DNA合成。虽然目前通过生物制剂治疗IL-17和IL-23细胞因子的免疫靶向治疗显示出显著的疗效，但这种疗效不足，并且该治疗在个体中缺乏临床反应，并且无法阻止银屑病的复发。此外，长期使用生物制剂可能导致不良事件，这是银屑病常规治疗中需要克服的关键问题。

总而言之，传统疗法和上述先进的生物制剂只能抑制致病免疫细胞的活性，但无法清除这些异常细胞。因此，在停止治疗后，这些致病免疫细胞会被重新激活并引起炎症病变，导致疾病复发。更有效的治疗方案仍然是一个未满足的医疗需求。

间充质干细胞的免疫调节机制为治疗银屑病提供新方向

间充质干细胞（MSC）作为具有多向分化潜能的成体干细胞，可从骨髓、脂肪、脐带等组织中获取，其免疫调节功能为银屑病治疗提供了新方向。研究显示，MSC通过抑制T细胞过度活化、阻碍树突状细胞成熟及减少促炎因子分泌，多维度干预银屑病病理进程。

基于团队基础研究及首例临床试验（NCT34988162），本综述系统探讨银屑病分层发病机制、MSC在皮肤稳态中的多维调控作用、靶向治疗的多模式机制，以及MSC疗法的优势与前景，旨在阐明其在银屑病等复杂疾病中的治疗潜力。

间充质干细胞在皮肤稳态和银屑病发展中的多作用功能

间充质干细胞在皮肤稳态中的重要作用

作为具有自我更新及多向分化潜能的成体干细胞，MSCs通过细胞间接触、旁分泌/自分泌机制及分化能力动态调节皮肤微环境，具体表现为：

• 组织修复：在损伤部位分化为皮肤细胞，促进再生与发育；
• 免疫平衡：抑制Th1/Th17分化、促进Treg扩增，调节B细胞、NK细胞活性，诱导巨噬细胞向抗炎M2型极化，并调控树突状细胞（DC）亚群功能（如抑制I型DC分泌TNF-α、促进II型DC释放IL-10）；
• 血管稳态：通过分泌黏附分子及趋化因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF）维持血管稳定性并促进新生血管形成；
• 角质形成细胞（KC）调控：直接或间接诱导KC增殖，参与表皮屏障重建。这些功能协同维持细胞因子网络平衡，是皮肤免疫防御、代谢调节及损伤修复的核心枢纽（图2）。

正常情况下，驻留在人体真皮内的MSCs通过细胞间接触和旁分泌维持皮肤稳态。MSCs通过调节免疫细胞的迁移、分化、抑制、细胞因子表达、吞噬等功能（红色箭头表示功能上调，紫色箭头表示功能下调）。MSCs还影响角质形成细胞的增殖、迁移和凋亡，维持血管稳定性，促进血管生成。

银屑病皮肤病变中驻留间充质干细胞的病理变化

银屑病中驻留的MSCs发生异常改变，包括自身表面分子表达水平改变或细胞因子异常分泌，促进角质形成细胞增殖能力受限及凋亡，以及免疫调节能力改变，如抑制T细胞增殖和促炎因子表达，促进抗炎因子分泌、炎症及血管生成，抗氧化等，破坏了银屑病患者皮肤内环境的平衡（图3）。然而，驻留的MSCs究竟是银屑病的受害者，还是其最初的病因，值得探究。

在银屑病中，MSC的表型和功能随着病情进展而发生显著改变，导致皮肤稳态紊乱。病理性MSC的分泌功能发生改变，维持角质形成细胞增殖和凋亡平衡的能力下降。

银屑病角质形成细胞的异常相互作用

驻留MSCs通过分泌生长因子、趋化因子（如干细胞因子、表皮生长因子）及调控PI3K-AKT信号通路，直接增强角质形成细胞增殖并抑制其凋亡。同时，银屑病角质形成细胞代谢重编程（糖酵解和线粒体代谢增强）可反向刺激真皮MSC增殖。此外，MSCs诱导角质形成细胞表达补体成分C3，进一步放大炎症级联反应。二者的异常相互作用形成恶性循环，推动皮损进展。

免疫调节功能失调

银屑病患者MSCs免疫调节能力显著下降：例如，抑制T细胞增殖的功能减弱，促炎因子（如TNF-α）分泌增多，抗炎因子（如IL-10）减少。其ROR-γt和T-bet表达降低，抑制Th17分化并破坏Th17/Treg平衡。同时，促炎miR-155上调，而免疫调控相关基因（PGE2、TLR4）下调，导致局部T细胞浸润增多和炎症持续恶化。

促血管生成与炎症介质增加

银屑病的特征性改变之一是明显的真皮血管扩张，血管内皮生长因子在刺激血管生成和银屑病发病机制中起重要作用。银屑病患者真皮来源的MSCs具有异常的增殖能力、促炎和促血管生成潜能，这可能参与了银屑病的早期发展。银屑病患者与正常健康人真皮MSCs的比较结果显示，银屑病患者MSCs促炎及血管生成相关介质表达增多，如脂多糖（LPS）诱导的TNFα、转录因子（LITAF）、血管内皮生长因子，此外，TGF-β、血管生成素基因等血管生成基因表达增多。

在银屑病炎症反应中发挥重要作用的促炎因子miR-155的表达也显著增多。此外，促炎表型相关因子表达增强和糖代谢异常导致银屑病患者局部血管异常。

抗氧化能力缺陷

银屑病MSCs的抗氧化功能受损：皮损中iNOS含量升高，抑制其清除活性氧的能力；动物模型显示，MSCs利用超氧化物歧化酶的能力降低，导致氧化应激累积。这种抗氧化缺陷进一步加重炎症和细胞损伤，形成银屑病慢性迁延的病理基础。

间充质干细胞（MSCs）治疗银屑病的作用及临床研究进展

MSCs通过细胞间接触、旁分泌/自分泌信号及分化潜能，靶向调控银屑病发病的多个环节（如免疫失衡、角质形成细胞异常增殖及血管增生），其多靶点协同效应显著优于传统单一疗法，可延长缓解期并减少复发。

然而，MSCs具有高度异质性，不同组织来源（骨髓BM-MSCs、脐带UC-MSCs、脂肪AD-MSCs等）的生物学特性差异显著：例如，AD-MSCs对T、B、NK细胞的抑制能力更强，而BM/UC-MSCs更倾向于促进Treg和Th1细胞极化。其免疫调节功能通过调控T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞等实现。

基于此，临床前及临床研究（表1、表2）已系统评估不同来源MSCs的疗效差异，为个体化治疗策略提供依据。

脂肪来源的间充质干细胞治疗银屑病的临床研究

AD-MSCs治疗银屑病不仅安全、疗效持久，而且在延缓银屑病复发方面也显示出卓越的潜力。

2016年，De Jesus等人在一项“自体脂肪来源的间充质基质细胞治疗寻常型银屑病和银屑病关节炎”报告称，两例寻常型银屑病患者在接受AD-MSCs治疗后红斑鳞屑得到改善，PASI-50维持了9.7个月。

2021年，我们是第一个报告AD-MSCs输注治疗中度至重度银屑病患者的临床试验结果的机构。我们的数据表明，七名入选患者中有四名完成了试验，两名完成了1年的随访，在1年未治疗后达到并维持了PASI-50。即使在随访期间，一名患者也维持了近3年的PAS评分提高了50%。

人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）治疗银屑病的临床研究

2016年，中国北京军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科报道了两例寻常型银屑病患者在接受脐带MSC治疗后，PASI维持4-5年。

2021年，Ahn H等报道了一名47岁的患者，该患者接受了25年的银屑病常规治疗，但症状无明显改善。患者在2周内接受三轮最小二乘MSCs静脉移植和局部移植后，红斑逐渐消失。第一轮治疗三个月后，PASI评分从9.9降至1.7，DLQI评分从27降至3，生活质量明显改善。银屑病也没有复发。此外，尚无不良反应或副作用的报告。

牙龈间充质干细胞（GMSC）治疗银屑病的临床研究

2020年，Wang SG等人在“皮肤病医学病例报告主页”报道了一篇“同种异体牙龈间充质干细胞成功治疗斑块性银屑病：案例研究”的文章。

一名患者患有严重斑块性银屑病，在多次局部和全身治疗后仍持续存在5年。患者连续两周接受同种异体GMSC输注（3×106/kg），皮疹斑块逐渐消退。五周后，患者再次接受每三周一次的MSC输注，最后一次输注后一周，银屑病皮损完全消失。此外，患者随访3年，未见复发。

基于间充质干细胞治疗银屑病的总结与展望

基础及临床研究（表1、表2）表明，不同来源MSCs（如脐带、骨髓）通过抗炎、免疫调节等机制有效控制银屑病进展，其中脐带来源MSCs可维持4-5年PASI-50缓解率，且安全性良好。

MSCs的治疗潜力与安全性争议

间充质干细胞（MSCs）凭借其多向分化、免疫调节及抗炎特性，为银屑病这一慢性全身性炎症疾病提供了多维度治疗策略。现有研究表明，MSCs通过靶向调控免疫失衡、角质形成细胞异常增殖及血管生成等关键环节，展现出显著的临床潜力，且多数临床试验报告安全性良好，未发现肿瘤相关不良事件。

未来研究方向与技术突破

深化MSCs作用机制研究是未来的核心任务：需开发新型示踪技术解析MSCs体内分布、代谢及作用时效，结合多组学技术挖掘其在银屑病中的新靶点（如特定树突状细胞亚群调控）。同时，优化MSCs来源选择、给药方案（剂量、频率）及功能强化策略（如工程化修饰），以提升疗效精准性。基础研究需突破现有小鼠模型的局限性，探索更贴近人类疾病特征的实验体系，为临床转化夯实理论根基。

临床试验优化与安全性验证

然而，当前MSCs治疗银屑病的临床研究面临样本量小、随访期短、缺乏随机对照等局限。未来需开展大规模、多中心、双盲随机对照试验，严格评估长期疗效及安全性，尤其是肿瘤发生风险的终身随访。

此外，应建立标准化治疗指南，整合单细胞测序、生物标志物检测等前沿技术，实现个体化精准治疗。唯有通过严谨的科学设计与跨学科协作，方能推动MSCs从潜力疗法转化为银屑病临床实践的安全支柱。

主要参考资料：

[1]Ou, J.; Li, Z.; Yao, D.; Lu, C.; Zeng, X. Multimodal Function of Mesenchymal Stem Cells in Psoriasis Treatment. Biomolecules 2025, 15, 737. https://doi.org/10.3390/biom15050737

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