糖尿病 (DM) 是一种慢性代谢性疾病，其高发病率对全球公共卫生构成重大挑战。糖尿病肾病 (DKD) 是糖尿病最严重的微血管并发症之一，表现为1型 (T1DM) 或2型糖尿病 (T2DM) 患者肾功能进行性恶化。

大约三分之一的T1DM患者和一半的T2DM患者会发展为DKD，该疾病占终末期肾病 (ESKD) 病例的30%至50%。ESKD意味着肾脏功能不可逆地丧失，患者必须依赖透析或肾移植维持生命，同时面临更高的心血管疾病风险及过早死亡风险。

干细胞治疗 (SCT) 作为一项前沿生物技术，在多种疾病领域显示出广阔的应用前景，并在临床研究中取得显著进展。动物实验表明，干细胞移植对糖尿病肾病具有一定治疗效果，但其在人体中的安全性和有效性仍不明确，目前仅存在少数小样本随机对照试验（RCT）对此进行探讨。

在此背景下，多项临床研究开展了相关探索，但结果存在差异。例如，Perico等人开展的一项1b/2a期多中心RCT评估了异基因骨髓基质干细胞移植对中重度DKD患者的疗效，发现18周时患者估算肾小球滤过率（eGFR）显著改善，但尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）未见明显变化。

相反，Gaipov等的研究显示SCT可显著降低微量白蛋白尿（MAU），而对eGFR和血清肌酐（SCr）水平无显著影响。这些不一致的结果突显了当前证据的不确定性。

干细胞治疗展现肾脏保护作用：荟萃分析（90名患者）显示其可改善糖尿病肾病的肾功能与早期损伤标志物！

近期，赣南医学院康复医学院在国际著名期刊杂志《Frontiers in Medicine》发表了一篇“干细胞治疗糖尿病肾病的疗效：系统评价与荟萃分析”的研究综述[1]。

本系统综述和RCT的荟萃分析旨在探讨干细胞移植在治疗糖尿病肾病患者中的安全性和有效性，为干细胞移植技术从临床试验到临床应用阶段的转化提供更深入的见解。

方法：本研究检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science等数据库中截至2024年3月发表的相关文献。

• 统计分析使用RevMan软件（v.5.4）完成。
• 纳入标准包括：年龄≥18岁、确诊DKD（eGFR<60mL/min/1.73m²或MAU30–300mg/24h）、干预措施为各类干细胞产品，研究类型为RCT或非随机对照试验（CCT）。
• 排除标准包括动物实验、非糖尿病所致肾病、数据不全及重复发表研究。

基线数据和干预措施如表1、2所示。纳入的研究发表于2016年至2023年之间，共有4篇文章和90名参与者。研究内的人口统计分布特点是男性60人（67%）和女性30人（33%），平均年龄约为51岁，年龄范围为18至82岁。共有53名（58%）患者接受了SCT。

虽然所有纳入的研究都应用了SCT，但来源、剂量、频率和注射方式各不相同。所有四项研究都使用骨髓作为干细胞来源，其中一项研究使用了脐带 MSCs。两项研究采用了同种异体给药，两项研究采用了自体给药。

最终共纳入4项RCT研究，PRISMA流程图如图1所示。基线数据和干预措施如表1、2所示。

这些研究发表于2016至2023年间，共包含90例患者，其中60例为男性，平均年龄约51岁。53例（58%）患者接受SCT治疗，干细胞来源以骨髓为主，其中一项使用脐带MSC；给药方式包括自体与异体移植，具体剂量、频率及注射途径存在差异。

通过对纳入研究的荟萃分析，我们评估了干细胞治疗糖尿病肾病的疗效和安全性，主要结果如下：

评估干细胞治疗糖尿病肾病的疗效和安全性的结果

①干细胞移植对肾小球滤过率（eGFR）的作用

eGFR是反映肾功能的重要指标，常用肾脏病饮食调整和慢性肾脏病流行病学协作组织的公式估算GFR。森林图数据分析（图2）显示，与对照组相比，SCT干预组eGFR有显著改善。

为了更精确地评估SCT在提高eGFR方面的疗效，进行了亚组分析。汇总分析（图3）显示，SCT对不同糖尿病亚型DKD患者的eGFR均具有显著的治疗作用。

②SCT对血清肌酐（SCr）的作用

除了eGFR，SCT对其他关键肾功能标志物也显示出积极影响。其中，血清肌酐（SCr）水平显著下降（SMD=-0.65, p=0.02），表明肾脏清除废物的能力得到改善（图4）。

③SCT对微量白蛋白尿（MAU）的作用

MAU是DKD的早期标志。分析发现，SCT组患者的MAU水平明显低于对照组，提示SCT有助于延缓蛋白尿的发生与进展。这一结果表明干细胞治疗可能在DKD早期干预中具有重要价值（图5A）。

④SCT对尿白蛋白肌酐比（UACR）的作用

然而，研究也发现SCT并非对所有指标都有效。对于尿白蛋白/肌酐比值（UACR）这一关键参数，虽然有所下降，但未达到统计学显著性（p=0.34），说明其降低尿蛋白排泄的效果在此分析中证据尚不充分（图5B)。

⑤SCT的安全性与不良事件

在安全性方面，SCT也带来了一定的风险。

我们对表3中SCT诱发的AE的各项研究进行了荟萃分析。AE分为八大系统：循环系统、呼吸系统、消化系统、神经系统、泌尿系统、肌肉骨骼系统、内分泌系统和免疫系统，以及未分类的事件。

不良事件（AE）分析显示，治疗组的不良事件总数高于对照组。特别值得关注的是，神经系统和泌尿系统的相关不良事件在SCT组中明显更常见，表明该干预措施可能存在特定的安全隐患，需要在临床应用中密切监控。

为进一步理解干细胞移植治疗糖尿病肾病的潜力，我们探讨了其可能的作用机制。

干细胞治疗糖尿病肾病的主要机制

干细胞通过多种途径保护肾脏免受损害，包括自主靶向、抗凋亡、抗炎、抗氧化和抗纤维化作用以及足细胞自噬调节。具体而言：

• (1)通过强大的旁分泌作用，分泌多种生物活性因子创建有利于修复的微环境；
• (2)发挥抗炎和免疫调节作用，抑制炎症细胞浸润和炎症因子产生；
• (3)对抗纤维化进程，降低TGFβ1表达，增加MMP2/MMP9表达；
• (4)保护细胞免受损伤并抑制凋亡，通过特定信号通路减少异常增殖；
• (5)通过外泌体进行细胞间通讯，调控基因表达，发挥多种治疗效应。

这些机制共同作用，从多个层面保护肾脏并延缓糖尿病肾病的进展。

总结而言，干细胞治疗并非通过单一途径起作用，而是通过旁分泌和外泌体两大主要途径，协同发挥抗炎、抗纤维化、抗凋亡、抗氧化以及促进修复的综合作用，从多个层面保护肾脏并延缓糖尿病肾病的进展。

为何有的临床试验效果好，有的临床试验效果差，主要哪些原因影响的？

1. 细胞输送途径是关键影响因素。目前最常用的静脉输注方式存在明显的“肺首过效应”，即大部分间充质干细胞（MSC）会因体积较大而滞留在肺毛细血管中，导致最终能够到达肾脏起治疗作用的细胞数量和活性都非常有限。

为克服此问题，研究表明动脉注射（如肾动脉）可以直接靶向肾脏，避免肺部截留，从而可能显著提高治疗效果。然而，不同输送途径（如尾静脉、动脉）的优劣尚无定论，需要更多研究来明确最优方法。

2. 细胞类型是另一个重要因素。间充质干细胞（MSC） 是当前研究最广泛的细胞类型，但其疗效可能并非最优。其他类型的细胞，如脐带/羊膜来源的细胞（UC/AF细胞），在临床前研究中显示出比MSC更好的潜力，尤其在减少蛋白尿、血清肌酐（SCr）和抗纤维化等方面效果更佳。因此，探索不同组织来源的细胞类型是提升SCT疗效的重要方向。

综上所述，通过优化细胞输送途径（如采用动脉注射）和选择更有效的细胞类型（如UC/AF细胞），有望增加抵达肾脏的干细胞数量并增强其活性，从而最终提升对糖尿病肾病的治疗效果。

评估干细胞治疗（SCT）糖尿病肾病（DKD）疗效的标准是什么？

评估干细胞治疗糖尿病肾病疗效的标准主要依赖于一系列反映肾脏结构和功能的关键生物标志物，可分为以下几类：

1.核心肾功能指标：这是评估SCT疗效最直接和重要的标准。

估算肾小球滤过率（eGFR）：被视为评估整体肾功能的“金标准”。eGFR的稳定或提高直接表明肾脏过滤血液的功能得到改善或延缓恶化，是SCT治疗有效的关键证据。

血清肌酐（SCr）：是临床上最常用、最便捷用于估算eGFR的生物标志物。SCr水平的下降同样提示肾脏清除毒素的能力增强。

2.肾脏损伤标志物：这类指标主要用于评估肾脏，特别是肾小球的损伤程度。

白蛋白尿/蛋白尿：是糖尿病肾病（DKD）的早期标志。持续存在的白蛋白尿预示着疾病进展的风险。SCT治疗后白蛋白尿的显著减少，表明治疗可能修复了肾小球的滤过屏障功能，减轻了肾脏损伤，对于预防DKD进展具有重要意义。

3.综合与其他指标：

血尿素氮（BUN）：BUN是另一个反映肾脏排泄功能的辅助指标，其水平下降也与肾功能改善相关。

疾病活动度：这是一个更综合的临床概念，通常由上述多个指标的改善共同体现。

总结来说，评估干细胞治疗糖尿病肾病的标准是一套组合指标，其中eGFR（常通过SCr估算）和白蛋白尿/蛋白尿是两个最重要、最有效的核心生物标志物。成功的SCT治疗应表现为eGFR的稳定或提升，以及SCr、白蛋白尿水平的显著降低。此外，文中也指出一个尚未解决的关键问题：即确定患者能从SCT中获益最大的最佳肾功能阶段（“治疗窗口”），这将是未来研究的重要方向。

临床意义与未来方向：总而言之，该荟萃分析表明，干细胞移植（SCT）在改善糖尿病肾病患者的肾功能（如提升eGFR、降低SCr和MAU）方面展现出显著的治疗潜力。但其对UACR的影响不显著，并且可能伴随神经系统和泌尿系统不良事件风险增加。因此，SCT作为一种治疗策略，其疗效与安全性需在未来更大规模的研究中进一步权衡和验证。

未来研究应致力于通过优化细胞来源（如探索更有效的UC/AF细胞或工程化改造细胞）和改进靶向递送方式（如采用动脉注射以克服“肺首过效应”）来提升疗效；同时，需通过大规模、长期随访的随机对照试验来提供高级别证据，并精准界定患者能从治疗中最大获益的最佳肾功能阶段（“治疗窗口”），最终推动干细胞治疗从临床研究走向安全、有效且个体化的临床应用。

结论

本研究结果提示干细胞移植技术可作为糖尿病肾病的潜在治疗方式，其可显著改善eGFR、降低SCr、降低MAU，从而减轻肾脏损害。然而，本研究也显示SCT在改善UACR水平方面无效。由于纳入研究之间存在明显的异质性，本研究结果有待大样本量的RCT进行验证。

参考资料：

[1]:Du H, Xie C, Yuan Y, Luo Y, Cao J, Li Z, Yuan J and Li W (2025) Efficacy of stem cell therapy for diabetic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Front. Med. 12:1601900. doi: 10.3389/fmed.2025.1601900

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