自闭症治疗新突破：MSC外泌体——一种能穿透血脑屏障的“无细胞”新策略

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其特征表现为显著的遗传异质性和多种环境因素的共同影响。目前的治疗方法主要集中于症状管理，而针对疾病潜在病因的有效干预手段仍十分有限。近年来，间充质干细胞（MSCs）及其衍生的外泌体（MSC-Exos）因其强大的免疫调节、神经保护和靶向递送特性，已成为ASD治疗领域备受关注的潜在候选策略。

自闭症治疗新突破：间充质干细胞外泌体——一种能穿透血脑屏障的“无细胞”新策略

近期，《国际分子医学杂志》发表的一篇题为“利用间充质干细胞来源的外泌体调节自闭症谱系障碍的病理生理：最新进展和治疗意义”的综述文章，系统总结了MSC-Exos的功能及其在ASD治疗中的潜在应用。

文章指出，MSC-Exos通过递送多种生物活性分子，能够有效改善自闭症患者的神经炎症、增强突触可塑性，并有助于恢复神经网络功能。此外，MSC-Exos还具有低免疫原性、良好的安全性以及易于规模化生产等突出优点^[1]。

总而言之，MSC-Exos代表了一种突破性的无细胞治疗策略，具有靶向干预ASD核心病理生理机制的巨大潜力。未来，开展多中心随机对照试验并加强跨学科合作，对于将临床前研究成果转化为有效且具有变革意义的ASD疗法至关重要。

自闭症谱系障碍的分子遗传学和神经病理学

随着对自闭症谱系障碍认识的不断深入，其病因与发病机制的研究已从早期简单的遗传关联分析，逐步扩展到涵盖分子病理学、神经网络紊乱及多学科交叉的综合框架。近年来，高通量单细胞测序和脑类器官模型等新兴技术的迅速发展，为深入解析 ASD 中基因‑环境相互作用及神经发育异常提供了有力工具。

这些进展也为开发新的干预与治疗途径奠定了理论基础。在此背景下，下文将系统回顾当前ASD的研究现状，重点关注其遗传图谱、突触失衡、炎症调控、胶质细胞活化及免疫失调等核心方面。

自闭症谱系障碍的遗传特征和多基因复杂性

自闭症谱系障碍（ASD）具有显著的遗传基础，遗传因素在其中占据主导作用。双生子研究为此提供了关键证据：单卵双生子（MZ）的ASD一致率（约58-98%）远高于双卵双生子（DZ，约21-36%），这表明遗传率估计值可高达64-91%。这种巨大的差异凸显了遗传因素在ASD发病中的核心地位，而共同环境因素的作用则相对较小且对模型假设较为敏感。

ASD的遗传结构具有高度多基因性和异质性，涉及多种类型的遗传变异。大规模的基因研究已鉴定出数百个相关基因位点，包括CHD8、NRXN1、SHANK3、CNTNAP2等关键基因，它们主要参与染色质重塑、突触形成与功能等神经发育过程。风险既来自高外显率的罕见变异（如新生蛋白质截断变异、有害错义变异和拷贝数变异），也来自众多常见变弱的累积效应。其中，拷贝数变异（CNV）尤为重要，它们通过改变基因剂量、影响多个基因并破坏调控网络，带来了极高的相对风险，这解释了ASD在遗传上的极端复杂性。

这些遗传风险因素在神经发育的不同阶段和不同细胞类型中发挥特异性作用，构成了ASD的多基因复杂性。与ASD强相关的基因倾向于在成熟神经元中高表达，影响突触连接和神经环路功能；而与一般性发育迟缓相关的基因则更多在未成熟的神经祖细胞中活跃。这种时空表达特异性意味着，ASD的遗传风险是通过一个庞大而相互关联的基因网络在特定发育窗口期被触发的，最终导致社交沟通障碍、重复行为等核心表型。因此，ASD并非由单一基因缺陷引起，而是多基因变异与环境因素复杂互动的结果。

自闭症谱系障碍的核心神经病理机制

自闭症谱系障碍（ASD）的核心神经病理机制在于突触发育与功能的系统性紊乱。这主要表现为突触形成和修剪过程异常，导致神经元间连接数量与结构的失调，进而破坏了神经网络的精确构建。更为关键的是，维持大脑信息平衡的兴奋性与抑制性信号（E/I平衡）普遍失衡，常表现为谷氨酸能兴奋过度或GABA能抑制不足，致使神经回路处于不稳定状态，易引发信息处理异常。

这些微观的突触缺陷汇聚并体现在特定脑区的结构与功能异常上。负责高级认知与社会行为的前额叶皮层出现连接改变和可塑性降低；与学习记忆相关的海马区则表现为突触密度下降和长时程增强受损；而调控运动与奖励的基底神经节回路异常，则与刻板重复行为密切相关。这些关键脑区的异常，本质上是底层突触病理在宏观网络层面的反映。

综上所述，ASD的神经病理机制是一个从分子与突触功能障碍（如E/I失衡、可塑性损害），到局部神经回路异常，最终导致大规模脑网络通讯障碍的级联过程。这一连串的紊乱最终表现为社交互动、认知功能和行为模式的广泛性缺陷，为从神经环路层面理解ASD并开发靶向疗法提供了核心理论依据。

自闭症谱系障碍神经炎症的细胞学基础

神经炎症与异常的免疫调节在自闭症谱系障碍的发病机制中起着关键作用，其中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活构成了这一神经炎症过程的核心细胞基础。在ASD的神经炎症微环境中，小胶质细胞和星形胶质细胞表现出不同的极化状态：M1/A1亚型促进神经损伤，而M2/A2亚型则支持组织修复。这些脑内细胞间的相互作用模式已在图1中进行了总结与示意。

间充质干细胞及其衍生的外泌体在自闭症谱系障碍中的作用：研究与应用

间充质干细胞的生物学特性和免疫调节作用机制

间充质干细胞（MSCs）是具有多向分化潜能和自我更新能力的成体干细胞，最初由Friedenstein等人在骨髓中发现。这些细胞能够黏附于塑料培养瓶，并表现出强大的生物学功能。它们广泛分布于各种组织中，例如骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘和牙髓。MSCs来源的示意图如图所示。图2由于其来源多样且功能特性独特，细胞已成为再生医学和细胞治疗领域的重要研究重点。

间充质干细胞治疗自闭症谱系障碍中的研究进展

间充质干细胞在自闭症谱系障碍中的研究进展主要体现在其治疗潜力与作用机制的探索，以及新型治疗策略的衍生上。

一方面，临床前研究表明MSCs移植对改善ASD核心行为症状具有潜力。在丙戊酸诱导的ASD大鼠模型中，MSCs移植能够显著改善动物的社交互动、减轻重复刻板行为并缓解焦虑。其作用机制主要归因于MSCs多重的神经保护与免疫调节功能：通过分泌脑源性神经营养因子等神经营养因子，激活PI3K/Akt等信号通路以增强神经元存活与突触可塑性；同时，有效减轻神经炎症和氧化应激，从而从多个层面改善ASD相关的神经病理环境。

另一方面，为克服MSCs细胞疗法自身的局限性（如免疫排斥、扩增能力下降），研究前沿已转向其衍生的外泌体。MSCs来源的外泌体作为一种“无细胞疗法”，继承了母细胞的免疫调节和组织修复功能，同时具有体积小、免疫原性低、易于储存和标准化生产等显著优势。这一新策略为提高ASD治疗的临床转化可行性、发展更安全精准的干预手段提供了极具前景的新方向。

外泌体的结构和生物学功能

外泌体是直径约为30-150nm的细胞外囊泡，起源于内体途径，并通过多囊泡体与细胞膜融合释放到体液中。外泌体由脂质双层包裹，富含多种生物活性成分，包括蛋白质、核酸（mRNA、miRNA和lncRNA等）和脂质。其稳定的结构使外泌体能够作为细胞间通讯和调控的独特介质，从而为潜在的治疗应用提供了理论基础。

MSC来源的外泌体的组成和生物发生途径，以及它们在ASD模型中对神经元和胶质细胞的下游效应，已在文献中进行了总结。图3外泌体主要通过与受体细胞内的载体相互作用发挥其治疗作用。外泌体通过与质膜融合或进行受体介导的内吞作用，将其内容物直接递送至靶细胞，从而调节基因表达和信号通路。

外泌体在自闭症谱系障碍治疗中的潜在价值

外泌体，尤其是间充质干细胞来源的外泌体，作为新兴的“无细胞疗法”，在自闭症谱系障碍治疗中展现出独特的潜在价值。相较于传统的干细胞移植，外泌体具有更高的安全性、更低的免疫原性、易于储存和标准化生产等优势。它们作为天然的生物递送载体，封装了多种具有治疗潜力的生物活性分子，能够穿越血脑屏障，在中枢神经系统内精准地发挥免疫调节、神经保护和促进突触修复等多重功能。

动物模型研究为外泌体的疗效提供了直接证据。通过鼻内给药等途径递送MSC-Exos，能够显著改善ASD模型动物的社交缺陷、认知障碍和重复刻板行为。其作用机制归因于外泌体所携带的特定内容物，例如miR-21-5p等miRNA可调节神经炎症反应，而HSP70、TGF-β等蛋白质则能增强突触可塑性和神经发生。这些分子协同作用，通过减轻脑内炎症、恢复兴奋/抑制平衡、促进神经网络功能整合，从而从病理核心层面改善行为表型。

综上所述，基于外泌体丰富的活性成分和稳定的递送特性，其在ASD治疗中代表了一种极具前景的精准干预策略。当前的研究重点正转向深入阐明其具体作用机制、优化外泌体的制备与给药方案，并通过跨学科合作推动其临床转化。这些努力有望开发出安全、有效且可规模化的新型疗法，推动ASD治疗领域向更精准、更实用的方向迈进。

干细胞和外泌体治疗自闭症谱系障碍中的临床进展

近年来，基于干细胞的疗法已成为自闭症谱系障碍治疗的关键研究方向之一。研究人员利用干细胞或其外泌体，旨在调节ASD患者的免疫反应、改善脑血流并促进神经元修复。早期临床试验表明，接受间充质干细胞治疗的ASD患者在行为、语言技能和社交能力方面均有不同程度的改善，且不良反应极少。此外，这些试验还观察到炎症标志物水平降低、脑代谢活动增强，进一步支持了MSCs在ASD治疗中的潜在作用。

临床研究现状及主要发现

全球已完成多项临床试验，研究了干细胞疗法在治疗自闭症谱系障碍（ASD）中的应用。以下段落总结了主要临床研究及其主要结果：

i) 利用脐带血干细胞：2013年，Lv等人开展了一项研究，将脐带血单核细胞(CBMNCs)与脐带间充质干细胞联合治疗，共纳入37例自闭症谱系障碍(ASD)患者。结果显示，与仅接受CBMNCs治疗组或仅接受康复干预的对照组相比，联合治疗组在儿童孤独症评定量表(CARS)和异常行为量表(ABC)评分方面均有显著改善。研究期间未报告严重不良事件，凸显了联合治疗的安全性和优越疗效[2]。

ii) 利用人类胚胎干细胞的初步尝试：2017年，Shroff报告了3例接受人类胚胎干细胞治疗的自闭症谱系障碍 (ASD) 患者的治疗结果。患者的运动技能、认知能力、社交互动能力和感觉敏感性均有所改善，且未观察到不良反应。尽管样本量较小，但这项研究凸显了干细胞疗法在缓解ASD核心症状方面的潜力[3]。

iii) 自体脐带血疗法的潜力：2018年，Chez等人开展了一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究，纳入29名2至6岁的自闭症谱系障碍(ASD)儿童，评估自体脐带血输注的安全性和有效性。尽管治疗并未显著改善主要终点，但部分受试者表现出社交和语言技能改善的趋势。未发生严重不良事件，提示干细胞疗法可能具有改善社交功能的潜力[4]。

四）脑网络连接的变化：Simhal等人利用弥散张量成像技术评估了脐带血干细胞疗法对自闭症谱系障碍(ASD)患者白质网络的影响。他们的研究表明，治疗后白质网络的稳健性显著增强，尤其是在与社交和沟通功能相关的区域。这些发现可能与干细胞调节神经炎症和促进神经可塑性的能力有关[5]。

五）干细胞结合行为干预：Thanh等人在越南开展了一项开放标签临床试验，纳入了30名3至7岁的自闭症谱系障碍 (ASD) 儿童。干预措施结合了自体骨髓单核细胞移植和早期行为干预 (ESDM)[6]。

结果显示，儿童自闭症评定量表 (CARS) 中位数评分从50分降至46.5分 (P<0.05)，文兰适应性行为量表 (Vineland Adaptive Behavior Scale) 评分从53.5分升至60.5分，表明儿童的社交互动、语言能力和日常生活技能均得到显著改善，且未报告严重不良事件。

上述临床研究共同表明，基于间充质干细胞及其外泌体的疗法有望改善 ASD 患者的社交沟通、语言技能、行为挑战和认知能力。值得注意的是，联合治疗的有效性可能与其多靶点作用机制有关。大多数研究未报告严重不良事件，表明其总体安全性良好。

干细胞外泌体治疗自闭症的核心优势和多方面机制

由于间充质干细胞具有显著的免疫调节特性、组织修复潜能和良好的安全性，近年来备受关注，并逐渐成为干细胞疗法的重要研究方向。随着MSCs研究的深入，其分泌的外泌体已被确定为一种关键的功能性介质，有望在ASD的干预中发挥潜在作用。目前，大多数关于MSCs 和MSC-Exos的临床研究仍处于I/II期临床试验阶段。

早期数据显示，接受这些疗法治疗的ASD患者的社交互动和语言能力有所改善，炎症标志物水平也有所降低。下文将探讨其临床转化过程中的核心优势与多方面机制：

核心优势和多方面机制

i) 多功能性：免疫调节与神经保护

间充质干细胞及其外泌体的免疫调节和神经保护特性使其成为治疗ASD多种病理机制的理想选择。研究表明，MSC-Exos能够调节T细胞和B细胞的活化，诱导免疫耐受，并抑制炎症细胞因子的分泌，从而改善神经炎症状态。

此外，MSC-Exos中的生长因子、miRNA和其他生物活性物质还能促进神经元存活和突触可塑性。由于其分化潜能，MSCs及其外泌体也可作为神经修复的工具，为治疗ASD相关的神经发育异常提供潜在价值。

ii) 免疫原性低，安全性良好

间充质干细胞在同种异体移植中表现出相对较低的免疫原性。其外泌体缺乏完整的细胞表面抗原表达，且不含细胞核或完整的基因组，进一步降低了免疫排斥和肿瘤发生的风险。因此，MSC-Exos移植无需像同种异体MSCs那样严格匹配供体和受体，从而减少了潜在的并发症和伦理问题。

iii) 靶向治疗与个性化治疗

外泌体可通过受体介导的内吞作用或膜融合进入靶细胞，递送多种活性分子，从而影响细胞增殖、分化、凋亡和免疫反应。由于其纳米级尺寸和脂质双层结构，外泌体具有较高的跨膜递送效率，且研究表明其能够穿过血脑屏障。

鉴于ASD的发病机制涉及异常的神经网络和中枢神经炎症，能够穿透中枢神经系统的MSC-Exos可能有助于重塑脑微环境并改善治疗效果。此外，基于个体患者的病理特征对MSCs进行工程改造或修饰外泌体载荷，可能实现更精准、个性化的治疗。

iv) 大规模生产、运输与储存

在特定的培养条件下，外泌体可以大量生产和纯化。与需要足够数量且具有高活性、特性明确的活细胞相比，外泌体更容易标准化和大规模生产，从而使其临床应用更具可行性。此外，在适当条件下，外泌体可以长期储存并保持其生物活性，避免了活体 MSCs 所面临的许多稳定性挑战，有利于大规模生产、临床储备和更广泛的地域分发。

结论

间充质干细胞及其外泌体在自闭症谱系障碍的治疗中展现出巨大的潜力。它们可通过免疫调节和神经保护作用减轻神经炎症、增强突触可塑性并促进神经网络修复。MSC-Exos在ASD治疗方面具有多方面治疗机制、低免疫原性和易于规模化生产等显著优势。

然而，在MSC-Exos能够广泛应用于ASD治疗之前，仍需克服一些关键障碍，包括生产流程标准化、质量控制、作用机制深入阐明、长期安全性评估以及个体化应用策略等。通过多学科合作与进一步研究应对这些挑战，将为开发更精准、安全和有效的干预措施铺平道路。

外泌体具有低免疫原性、能够穿越血脑屏障以及高效递送生物活性分子等优点，是治疗ASD和其他神经发育障碍的理想候选策略。然而，目前仍存在诸多关键挑战，包括大规模生产、质量控制以及潜在机制阐明等问题。此外，还需要在严格的监管和伦理框架下开展严谨的临床试验，以验证MSC-Exos的安全性和有效性。

因此，亟需阐明其作用机制，制定标准化的生产和质量控制方案，并优化其长期安全性和个体化治疗策略。随着高通量组学技术、跨学科合作和持续创新的融合，MSC-Exos有望在基础研究和临床应用方面取得进展，为ASD的治疗提供更高的精准度和更广泛的治疗潜力。最终，只有克服关键的科学与技术障碍，MSC-Exos才能成为个体化干预的可行策略。

未来技术创新方向

未来研究将通过多维度的技术创新来提高疗效和临床转化效率。例如，开发磁性纳米颗粒、水凝胶等递送平台以增强外泌体在中枢神经系统中的靶向性和稳定性；利用化学修饰和基因工程技术对 MSC-Exos 进行工程化改造，过表达神经营养因子或抗炎分子，从而提升其神经保护和免疫调节能力。

同时，结合高通量组学技术（如基因组学、蛋白质组学）揭示外泌体调控神经修复的关键分子网络，为个性化医疗——即定制外泌体制剂和个体化治疗方案——奠定基础。

参考资料：

[1]:Sun Z, Amjad N, Muhammad M and Li Z: <p>Harnessing MSC‑derived exosomes to modulate the pathophysiology of ASD: Recent advances and therapeutic implications (Review)</p>. Int J Mol Med 57: 60, 2026.

[2]:Lv YT, Zhang Y, Liu M, Qiuwaxi JN, Ashwood P, Cho SC, Huan Y, Ge RC, Chen XW, Wang ZJ, et al: Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med. 11:1962013. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

[3]:Shroff G: Human embryonic stem cells in the treatment of autism: A case series. Innov Clin Neurosci. 14:12–16. 2017.PubMed/NCBI

[4]:Chez M, Lepage C, Parise C, Dang-Chu A, Hankins A and Carroll M: Safety and observations from a placebo-controlled, crossover study to assess use of autologous umbilical cord blood stem cells to improve symptoms in children with Autism. Stem Cells Transl Med. 7:333–341. 2018. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

[5]:Simhal AK, Carpenter KLH, Nadeem S, Kurtzberg J, Song A, Tannenbaum A, Sapiro G and Dawson G: Measuring robustness of brain networks in autism spectrum disorder with Ricci curvature. Sci Rep. 10:108192020. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

[6]:Thanh LN, Nguyen HP, Ngo MD, Bui VA, Dam PTM, Bui HTP, Ngo DV, Tran KT, Dang TTT, Duong BD, et al: Outcomes of bone marrow mononuclear cell transplantation combined with interventional education for autism spectrum disorder. Stem Cells Transl Med. 10:14–26. 2021. View Article : Google Scholar

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