肌萎缩侧索硬化症的多元治疗方法——药物、基因与干细胞疗法的进展与展望

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种累及上、下运动神经元的进行性神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量。该疾病涉及遗传与环境因素之间复杂的相互作用，这给治疗研发带来了巨大挑战。目前可用于ALS的疾病修饰药物疗效有限，仅能轻微延缓疾病进展。

肌萎缩侧索硬化症的多元治疗方法——药物、基因与干细胞疗法的进展与展望

近期，已获批药物AMX0035的撤市，进一步凸显了该领域面临的困境。与此同时，针对ALS及相关神经退行性疾病的生物靶点研究，为治疗干预提供了独特切入点。随着基因工程等技术的进步，干细胞疗法和基因疗法等创新疗法也备受关注，为ALS的治疗带来了新的希望。

此外，对ALS症状的有效管理，对于改善患者的日常生活至关重要。近日，期刊《Frontiers in Neurology》发表了一篇题为“肌萎缩侧索硬化症的当前和新兴治疗策略：从药物治疗到基因和干细胞疗法”的研究综述，旨在对这一快速发展领域进行重点梳理^[1]。

该综述总结了已获批及新兴药物治疗的机制、疗效与局限性；分析了干细胞与基因治疗的原理、当前进展与挑战，并特别强调了针对散发性ALS进行治疗的必要性；最后，文章也突出了综合症状管理在患者照护中不可或缺的作用。

药物治疗肌萎缩侧索硬化症的进展

肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物治疗领域的进展已催生出一些疾病修饰疗法。目前，包括利鲁唑、依达拉奉和AMX0035在内的三种药物已获得FDA批准（表1）。值得注意的是，AMX0035的III期PHOENIX试验结果并不理想，生产商已启动市场撤回程序。此外，Tofersen已获得加速批准，但仍需在正在进行的试验中进一步证实其临床疗效。鉴于现有指南尚未纳入Tofersen等最新获批药物，因此，根据患者个体情况定制治疗方案至关重要。

利鲁唑：经典药物，通过调节谷氨酸与抑制兴奋性毒性实现有限的生存获益

利鲁唑是首个获批的ALS基础治疗药物，利鲁唑的化学结构和主要特征如图1所示。其核心作用机制在于调节谷氨酸稳态以对抗兴奋性毒性。它通过阻断电压门控钠通道减少谷氨酸释放，并促进其摄取，从而降低细胞外谷氨酸水平，保护神经元。

此外，它也对钙稳态、氧化应激和细胞凋亡途径有调节作用。临床试验证实，该药可延长患者中位生存期约2至3个月，并延缓呼吸功能衰退，但其临床获益有限。真实世界疗效证据存在争议，且使用时需密切监测肝功能等潜在不良反应。

依达拉奉：以抗氧化应激为核心机制，其疗效证据存在显著的地域性差异

依达拉奉是一种自由基清除剂，其治疗ALS的主要机制是通过强大的抗氧化活性，抑制脂质过氧化并清除羟自由基等有害活性氧，从而减轻氧化应激导致的神经元损伤。它在日本和美国获批用于治疗，尤其是早期ALS患者。

然而，其疗效证据并不一致：关键临床试验显示其能延缓功能下降，但部分真实世界研究（特别是来自印度的报告）未能证实其对功能评分或生存率的显著改善。这种差异可能与患者群体异质性有关，其全球适用性仍需进一步评估。

AMX0035：靶向双通路的联合疗法，其早期积极疗效信号未能在关键III期试验中得到证实

AMX0035是由苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸组成的复方制剂，旨在通过同时缓解内质网应激和线粒体功能障碍这一双通路策略来保护神经元。基于显示其能延缓疾病进展和延长生存期的II期试验结果，它曾获得有条件批准。

然而，随后的确证性III期临床试验未能达到延缓功能衰退的主要疗效终点，这凸显了在更广泛患者群体中复制早期积极结果的挑战。该药物最终因此自愿撤市，但其研发历程为ALS药物开发提供了重要经验。

Tofersen：针对SOD1突变的精准基因疗法，开创了基于生物标志物改善的加速批准范式

Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，专门用于治疗携带SOD1基因突变的ALS患者。其作用机制是精准靶向并与SOD1mRNA结合，导致其降解，从而从源头上减少有毒SOD1蛋白的生成。

尽管关键III期临床试验在主要临床功能终点上未显示显著差异，但该药能显著降低脑脊液SOD1蛋白和血浆神经丝轻链（神经元损伤的关键生物标志物）水平。基于这一确切的生物标志物效应，Tofersen于2023年获得FDA加速批准，成为ALS精准治疗和基于生物标志物审批的重要里程碑。

Nuedexta：主要用于治疗假性延髓麻痹的复方制剂，其潜在的神经保护作用仍在探索中

Nuedexta是右美沙芬和奎尼丁的复方制剂，已获批用于治疗ALS等疾病相关的假性延髓麻痹（PBA），即无法控制的大笑或哭泣。其作用机制是通过右美沙芬调节与情绪相关的神经递质传递（奎尼丁则用于提高右美沙芬的生物利用度），从而稳定情绪反应。

此外，右美沙芬对σ-1受体及谷氨酸兴奋性毒性的潜在作用，使其可能具备一定的神经保护功能，并可能对延髓功能（如言语、吞咽）有支持作用，但这方面的治疗前景仍在研究之中。

二、肌萎缩侧索硬化症潜在的治疗靶点

研究人员正在深入探索一系列生物靶点，以对抗肌萎缩侧索硬化症（ALS）及相关神经退行性疾病，每个靶点都为治疗干预提供了独特的途径。潜在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）的靶点主要围绕疾病的核心病理机制展开，可分为以下几类：

• 兴奋性毒性调控靶点：靶向离子通道（如钠、钾、钙通道）和谷氨酸受体，旨在抑制谷氨酸的过度释放或作用，从而减轻其对神经元的兴奋性毒性损伤。
• 神经炎症调控靶点：针对中枢神经系统内过度激活的免疫反应，重点是小胶质细胞的异常活化及相关促炎因子，以减轻炎症对神经元的损害。
• 氧化应激平衡靶点：旨在增强内源性抗氧化防御系统，例如提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等酶的活性，以对抗过量的活性氧造成的神经元损伤。
• 蛋白质稳态与清除靶点：针对错误折叠蛋白（如TDP-43）在细胞质中的异常聚集，策略包括激活自噬-溶酶体通路以清除聚集体，或利用分子伴侣等质量控制因子促进蛋白质正确折叠。
• 神经营养因子支持靶点：通过基因治疗或药物手段，提高脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）等因子的水平，以增强神经元的存活能力和功能。
• 线粒体功能与代谢靶点：聚焦于改善线粒体功能失调和能量代谢异常，通过恢复能量供应和细胞代谢稳态来支持神经元生存。
• 广泛病理过程的共性靶点：特别强调针对在超过95% ALS病例（包括散发性ALS）中出现的共同病理特征，其中TDP-43蛋白病是关键核心靶点。此外，持续的神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍也被视为适用于广大患者群体的重要干预节点。

综上所述，当前的潜在治疗靶点不仅包括针对特定致病蛋白（如SOD1、TDP-43）的精准干预，更着重于开发能广泛调节上述共有病理过程的疗法，这对治疗占多数的散发性ALS患者尤为重要。

三、治疗肌萎缩侧索硬化症的创新疗法

01、干细胞疗法治疗肌萎缩侧索硬化症

干细胞疗法是治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的新兴前沿领域，旨在提供神经保护、调节神经炎症并有可能修复受损的运动神经元（图2）。该策略利用多种细胞类型，包括间充质干细胞（MSCs）、神经干细胞（NSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。

临床前基础和机制：动物模型研究已为该疗法奠定了理论基础。利用SOD1G93A转基因小鼠等模型的研究表明，干细胞移植可以减轻神经炎症并提供营养支持。例如，在这些模型中，间充质干细胞移植已被证明可以通过抑制有害免疫细胞的活化来调节神经炎症环境。

此外，干细胞为递送神经营养因子提供了一个平台。例如，经基因工程改造、可分泌胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）的神经祖细胞已在临床前研究中得到探索。这些研究表明，益处可能不仅来自潜在的细胞替代，还源于强大的旁分泌效应。

然而，移植细胞在ALS微环境中长期存活和整合等挑战，仍是临床前模型面临的重大障碍。生物材料与干细胞的结合也作为一种新方法在临床前研究中被探索。除了直接治疗，干细胞还被用于体外模拟ALS，从而深入揭示疾病机制并发现新的治疗靶点。

干细胞治疗渐冻症的临床转化：试验与挑战：转化到人体试验已经历了多个阶段，早期研究主要评估安全性和可行性。

2021年，《肌肉与神经主页》发表了一项“随机、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估间充质干细胞诱导分泌高水平神经营养因子治疗肌萎缩侧索硬化症的效果^[2]。

总体而言，MSC-NTF治疗耐受性良好，未出现安全性问题。28周时，MSC-NTF组和安慰剂组分别有33%和28%的受试者达到临床应答标准，因此未达到主要终点。对基线ALSFRS-R评分≥35的受试者（n=58）进行的预设分析显示，28周时MSC-NTF组的临床应答率为35%，安慰剂组为16%。MSC-NTF组在脑脊液中神经炎症、神经退行性变和神经营养因子支持相关的生物标志物方面观察到显著改善，而安慰剂组未见变化。

2022年，一项将分泌GDNF的人类神经祖细胞移植到ALS患者脊髓中：一项1/2a期试验表明，将分泌GDNF的人类神经祖细胞（CNS10-NPC-GDNF）移植到脊髓中，在42个月内是可行且安全的，并且未对运动功能产生负面影响^[3]。

2025年9月18日，韩国CorestemChemon Inc.公司宣布它已在澳大利亚墨尔本举行的PACTALS 2025大会上展示了Neuronata-R ® (lenzumestrocel) 第三阶段ALSummit试验的完整结果，用于治疗渐冻症 (ALS) [4]。

虽然整体试验未能达到设定的主要和次要终点，但结果显示：在疾病进展较慢的ALS患者中，Neuronata-R®展现出了显著的疗效。

并且该公司将在2026年前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交生物制品许可申请，缩短传统临床试验周期，更快惠及患者。

这些临床试验正在认真评估各种干细胞类型和移植策略的安全性、可行性和有效性。临床转化面临的常见挑战包括免疫排斥、患者反应的个体差异以及对标准化细胞产品和递送方案的需求。其对疾病进程和生存率的决定性影响仍有待研究，这凸显了开展更多设计严谨的临床研究的必要性。

02、肌萎缩侧索硬化症的基因治疗

基因治疗已成为ALS领域极具前景的方向，主要策略包括基因沉默、基因编辑及神经营养因子递送（图3）。

反义寡核苷酸疗法的进展：针对SOD1的托弗森是ASO疗法的代表，其基于生物标志物改善获加速批准，标志着重要突破。目前，针对C9orf72、FUS、ATXN2等其他基因靶点的ASO候选药物也正处于多项临床试验阶段，显示出该策略在遗传型ALS中的持续拓展。

AAV载体递送与其他策略：腺相关病毒载体介导的基因递送在临床前研究中取得进展。例如，通过脊髓软膜下注射AAV9可实现广泛的中枢神经系统基因沉默，在ALS动物模型中有效延缓运动神经元退化。同时，针对散发性ALS常见下游病理（如TDP-43蛋白异常）的基因调控策略正在探索，例如校正TDP-43依赖性STMN2剪接异常的ASO在临床前模型中展现出潜力。此外，AAV递送神经营养因子等支持性疗法也为运动神经元存活提供了新思路。

挑战与未来方向：基因治疗仍面临多重挑战，包括递送系统对中枢神经系统的覆盖效率、基因编辑的精准度与脱靶风险控制。根本性难题在于，约占病例90%的散发性ALS缺乏明确单基因靶点，使得患者分层困难，疗法开发需兼顾多病理通路。未来可能需要通过多靶点协同治疗策略，并结合个体化医疗手段，方有望将ALS转变为可控的慢性疾病。

四、肌萎缩侧索硬化症的症状管理

ALS的症状管理对于直接提升患者生活质量和心理福祉具有核心价值。疾病不仅导致运动功能丧失，还常伴随情绪波动、抑郁焦虑、肌肉抽搐、疼痛、疲劳、睡眠障碍、流涎及便秘等广泛的身心症状。尽管许多对症药物缺乏强效证据，但积极管理能显著缓解患者痛苦，是全程照护中与疾病修饰疗法同等重要的支柱。

管理的关键尤其体现在对呼吸衰竭和营养衰竭这两个核心问题的干预上。临床试验证实，无创通气不仅能平均延长生存期，更是改善生活质量的关键。同时，针对吞咽困难（及时启动肠内营养）及肌肉痉挛（常用药物如巴氯芬）的有效管理，直接关系到患者的生存安全与身体机能。这些个体化的支持性治疗旨在动态响应患者需求，根本目标是在疾病各阶段最大化其生活质量，并为照护者提供支持，实现富有同理心的整体护理。

五、讨论与结论

众多综述已概述了ALS的病理生理与治疗进展。本综述的独特价值在于，及时且批判性地分析了该领域近年的范式转变（结合2023-2025年发展）。

这一转变体现为“双重战略”框架的构建：一方面，是以Tofersen为代表的、基于生物标志物的精准基因沉默疗法，为特定遗传亚型带来突破；另一方面，是针对缺乏明确基因靶点的绝大多数散发性患者，转向开发调节TDP-43蛋白病、神经炎症等共通下游病理的广谱机制疗法。

干细胞疗法则被定位为该框架中的重要探索方向，认可其在临床前研究中展现的神经保护与免疫调节潜力，但也指出了其面临的细胞存活、整合及长期安全性等挑战。

通过对Tofersen的加速批准、AMX0035的III期失败以及细胞疗法的前景与难题进行并置分析，本文清晰地勾勒出当前疗法从研发到临床转化的复杂全景。讨论尖锐地指出，Tofersen的成功反而凸显了约90%散发性ALS患者的“靶点困境”。

因此，未来的“精准性”必须超越单一基因靶向，迈向基于生物标志物的病理分型。在此背景下，基于机制的药物与干细胞疗法扮演互补角色：前者精确调控特定异常通路，后者则可能提供广泛的支持性微环境。两者的成功应用都极度依赖于生物标志物的进步，以实现对高度异质患者群体的有效分层。

最终，本文构建了一个基因疗法、细胞疗法、药物疗法与支持护理深度融合的未来协同框架：

• 精准打击：对明确遗传亚型使用基因沉默或编辑疗法。
• 环境重塑与系统支持：对散发型患者，探索将调节特定通路的靶向药物与具有广谱支持作用的细胞疗法相结合。
• 全程基石：所有疾病修饰疗法都必须与全方位的支持性护理深度整合，以直接改善生活质量和生存结局。

尽管挑战巨大，但通过生物标志物指导的患者分层，并灵活组合基因工具、细胞载体、药物分子及支持护理，这一综合策略旨在将ALS逐步转变为一种可管理的慢性疾病。细胞疗法在其中扮演着不可替代的“环境调节者”和“系统支持者”角色，是填补当前治疗空白的关键探索方向。

参考资料：

[1]:Wang Z, Huang J and Yun D (2026) Current and emerging therapeutic strategies for amyotrophic lateral sclerosis: from pharmacological approaches to gene and stem cell therapies. Front. Neurol. 17:1729302. doi: 10.3389/fneur.2026.1729302

[2]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.27472

[3]:https://www.nature.com/articles/s41591-022-01956-3

[4]:https://www.nature.com/articles/d43747-020-00727-8

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。