干细胞治疗骨关节炎：选择软骨下还是关节内注射？那种效果好？

膝关节骨关节炎是一种影响整个关节器官的复杂疾病。过去“软骨中心论”主导了其病理认知与治疗方向。但近年研究揭示，软骨下骨的结构与生物学异常在OA发生发展中扮演着主动和关键的角色。骨髓病变作为软骨下骨异常的核心表现，与疼痛密切相关，并能预测软骨丢失和关节置换风险。

然而，当前主流非手术治疗（如止痛药、皮质类固醇注射等）仅能缓解症状，无法修复结构或改变疾病进程，且关节内修复细胞功能衰退，形成了显著的“治疗缺口”。基于此，以骨髓浓缩液（BMAC）为代表的再生医学策略，特别是将其靶向注射至软骨下骨区域的新方法，为OA治疗带来了新的希望。

干细胞治疗骨关节炎：选择软骨下还是关节内注射？那种效果好？

近期，《World J Stem Cells》杂志发表了一项“在膝关节骨关节炎治疗中，单独或联合注射软骨下骨髓来源的间充质干细胞/基质细胞，是否能显著优于关节内注射疗法？”的研究综述^[1]。

该研究指出：针对膝关节骨关节炎的治疗，与单纯的关节内注射干细胞或安慰剂相比，单独或联合注射软骨下骨髓浓缩液（BMAC）显示出更优的疗效。数据显示，接受软骨下BMAC治疗的患者在多项关键评分（如KOOS、KSS和WOMAC）上均获得显著且持久的改善，且联合治疗方案效果更佳。

影像学分析进一步证实，该疗法能有效缩小骨髓水肿体积、促进软骨保存，并在长达13年的随访中使80%的膝关节避免了全膝关节置换术，同时改善了关节的生物力学对线。研究结论强调，靶向软骨下骨的BMAC疗法不仅缓解症状，还可能通过干预骨关节炎的潜在病理机制而具备疾病修饰潜力，这支持了将治疗核心转向软骨下基质、迈向全关节生物疗法的范式转变。

一、 研究范式转变：从“软骨中心论”到“全关节观”

传统上，膝骨关节炎被视为一种以关节软骨进行性丢失为核心的退行性疾病。然而，近年来的研究证据促使这一认知发生了根本性转变。研究发现，软骨下骨（即软骨下方的骨组织）的结构性改变，包括骨硬化、囊肿形成以及在磁共振成像上表现为“骨髓水肿”的骨髓病变，常常先于或与软骨退化同步发生。

这些变化并非关节退化的被动结果，而是主动参与了疾病的启动与演进。因此，现代观点将膝骨关节炎视为一个影响整个关节器官（包括软骨、软骨下骨、滑膜、韧带等）的复杂病理过程，其中软骨下骨的动态重塑扮演着关键驱动者的角色。

二、 核心驱动因素：软骨下骨髓病变的病理作用

软骨下骨髓病变被确认为膝骨关节炎进展的核心生物标志物和驱动器。这些病变本质上是软骨下骨因微损伤和异常应力而产生的修复与炎症反应区域。

它们与患者的膝关节疼痛程度密切相关，并且是预测未来关节结构恶化的最强指标之一：研究表明，BMLs的严重程度每增加一级，会导致邻近的胫骨软骨每年额外丢失1.14%的体积，并使患者在4年内接受全膝关节置换术的风险显著升高。

其致病机制包括：

• 1) 增加软骨下骨内压，刺激伤害性神经末梢引发疼痛；
• 2) 释放大量促炎和软骨分解代谢因子，破坏关节内环境稳定。由于BMLs极少自行消退，它们构成了一个持续推动关节退化的病理“引擎”。

三、 治疗现状与困境：症状控制与修复缺失

当前膝骨关节炎的标准非手术治疗方案在遏制疾病进展方面存在显著局限性，主要聚焦于症状管理而非疾病修饰。常用方法如非甾体抗炎药仅能缓解疼痛，长期使用有副作用且无修复作用；皮质类固醇注射虽有短期镇痛效果，但长期疗效不优于安慰剂，反复注射可能加速软骨丢失；透明质酸钠注射的临床获益微小且存在争议。即便基础治疗如运动与减重，其改善亦有限且无法逆转结构破坏。

与此同时，研究揭示在骨关节炎环境中，软骨下骨髓中间充质干细胞——负责组织修复的关键祖细胞——在数量和功能上均出现耗竭与衰退，导致关节内在修复能力严重受损。这一“治疗缺口”与“修复缺陷”共同凸显了对能够真正干预疾病进程的疗法的迫切需求。

四、 再生医学新策略：靶向软骨下的BMAC疗法

骨髓抽吸浓缩物疗法代表着一种旨在同时缓解症状并改变疾病进程的创新型再生策略。BMAC是通过浓缩患者自身骨髓而获得的富含间充质干细胞、血小板、生长因子和细胞因子的生物制剂。与传统关节腔内注射相比，最新的治疗策略强调将BMAC直接注射至软骨下骨区域。这一靶向给药的原理在于：

• 1) 直击病灶：将再生因子直接递送至骨髓病变和硬化区域，旨在从源头修复骨微损伤、改善骨内环境；
• 2) 优化细胞存留：软骨下骨微环境可能比关节腔更利于干细胞的定植与存活，避免被滑液快速清除；
• 3) 实现“全关节”治疗：通过骨-软骨交界处的生物沟通，作用于软骨下骨的因子可向上扩散，对覆盖其上的关节软骨产生有益影响。

我们旨在系统回顾骨髓浓缩液（BMAC）治疗膝骨关节炎（OA）的人体临床研究，尤其关注软骨下注射疗法。我们力求综合现有证据，评估BMAC治疗膝骨关节炎的安全性和有效性，并评价与传统的关节内注射相比，靶向软骨下骨是否能带来额外的临床或结构获益。

通过分析文献中的疗效、影像学表现和机制研究，本综述旨在阐明软骨下注射BMAC的治疗价值，并为其在膝骨关节炎治疗中的应用提供理论依据。

系统评价方法与结果

为综合评估BMAC、特别是软骨下注射疗法治疗膝OA的疗效，我们遵循系统评价指南，对现有临床研究进行了梳理。共纳入五项研究（三项随机对照试验、两项前瞻性队列研究），总计298个膝关节。所有研究均采用标准化评分系统（如VAS、KOOS、WOMAC、KSS等）评估临床结局。

研究纳入流程图见图1（系统评价和Meta分析的首选报告条目）。纳入的研究中，三项为随机对照试验（RCT），两项为前瞻性队列研究（见表1）。

结果显示，与关节内注射或安慰剂相比，软骨下注射BMAC在功能评分、疼痛缓解和影像学表现方面均表现出更优的改善。

近期多项研究持续证实，针对膝关节骨关节炎，将骨髓浓缩液（BMAC）注射至软骨下骨区域，其疗效显著优于单纯的关节腔内注射或安慰剂。Silva等人（2022）的随机对照试验表明，联合进行软骨下及关节腔内注射在6个月时的功能评分（如Tegner、WOMAC）改善优于单纯关节内注射。类似地，Hernigou等人（2021）和Madrazo-Ibarra等人（2022）的研究也分别报告了软骨下注射组在KSS评分和KOOS评分上获得了更显著的提升，后者显示KOOS评分在12个月时从49.1提高到61.2。

这些治疗的益处不仅体现在临床症状的缓解上，更获得了影像学证据的有力支持。多项研究的MRI分析一致发现，接受软骨下BMAC注射的患者，其骨髓损伤（BMLs）体积显著缩小（例如平均减少2.1cm³），并且软骨组织得到了更好的保留。这提示该疗法可能对关节结构具有保护作用。

更重要的是，研究证据指向了该疗法潜在的疾病修饰作用，即可能延缓骨关节炎的自然进展。Hernigou等人（2021）的长期随访显示，治疗两年后KSS评分从57大幅提升至87.3，同时观察到关节力线（髋-膝-踝角）得到矫正。Kon等人（2023）的研究也通过全器官MRI评分证实了结构的改善。关键的是，这些结构性改善与临床功能的长期提升密切相关。

综上所述，相较于传统关节内注射，靶向软骨下骨的BMAC疗法在缓解疼痛、改善功能、逆转骨髓水肿及保存软骨方面展现出更优且持久的综合效果。所有研究均未报告重大安全问题。这些发现共同强化了一个观点：针对软骨下病理的生物疗法能够干预骨关节炎的核心生物力学与生物学机制，支持了从单纯对症治疗向“全关节”生物修复的范式转变。

软骨下注射对比关节腔内注射BMAC治疗膝骨关节炎：优势证据、作用机制与临床范式转变

1、与传统的关节腔内注射相比，软骨下注射BMAC的主要临床证据和优势是什么？

最有力的直接证据来源于Hernigou等人设计的长期随机对照试验。该研究对60名双侧膝骨关节炎患者进行自身对照，一侧膝关节接受关节腔内BMAC注射，对侧接受影像引导下的软骨下BMAC注射。经过平均约15年的长期随访，结果明确显示：接受软骨下注射的膝关节在疼痛缓解、功能改善上更显著，且需要接受全膝关节置换术（TKA）的时间显著延迟，最终进行TKA的比例也显著更低。

这一关键发现表明，软骨下注射可能具有真正的“疾病修饰”作用，即能改变疾病的结构进展，而关节腔内注射主要提供症状缓解。其他支持性研究（如多中心试点研究）也报告了软骨下注射能带来持续2年以上的临床获益，并在MRI上观察到骨髓水肿病变的显著消退，这是单纯关节腔内治疗通常无法实现的。

2. 从生物学和生物力学角度，为什么靶向软骨下骨可能效果更优？

这主要基于对骨关节炎核心病理的靶向干预，涉及生物力学加固和生物学调控双重机制。

生物力学方面：骨关节炎中，软骨下骨常发生微骨折、硬化与水肿，破坏其“减震器”功能，导致软骨承受异常应力而加速磨损。将BMAC直接注射至该损伤区域，其中的成骨祖细胞和多种生长因子可直接刺激新骨形成、修复微损伤、强化骨结构，从而“加固地基”，从力学根源上减轻对软骨的破坏。

生物学方面：软骨下骨是关节内炎症和异常信号传导的“热点”。BMAC中的间充质干细胞被输送到此病理微环境后，通过强大的旁分泌作用，释放抗炎因子和调节因子，直接对抗局部炎症、抑制异常的骨重塑（如破骨细胞活性），并可能减少软骨降解酶的产生。此外，软骨下骨与软骨之间存在微血管和通道的解剖连接，这使得从软骨下“生物储库”中释放的治疗因子能更直接、持久地作用于上方的软骨和整个关节，实现“由内而外”的全关节调节，甚至能间接减轻滑膜炎。

3. 现有证据是否存在争议或局限性？哪些因素可能导致研究结果不一致？

是的，证据存在异质性和争议。一项由Centeno等人进行的前瞻性病例匹配研究显示，在晚期骨关节炎患者中，单纯关节腔内BMAC注射与关节腔内联合软骨下注射两组之间，患者报告的疼痛和功能结局未达到统计学上的显著差异。这表明关节腔内注射本身具有明确疗效，而软骨下注射的“附加价值”在部分研究设计中可能较微妙，或需要更大样本量才能显现。

导致研究结果不一致的关键因素包括：

技术变异性大：各研究的BMAC制备方法（浓度、细胞活性）、注射技术（单点 vs. 多点、是否精准靶向骨髓病变、是否使用影像引导）以及注射剂量存在巨大差异。

患者选择不同：研究纳入的患者疾病阶段迥异（从早期到晚期）。有观点认为，软骨下注射对于MRI上存在明显骨髓水肿或骨病变的中晚期患者可能获益更大，而对仅有早期软骨病变者，关节腔内注射或许已足够。

结局评估不统一：使用的评分量表（KOOS、WOMAC等）和影像学评估方法（定性或定量）缺乏标准化，使得跨研究比较困难。

尽管如此，所有研究均未发现软骨下注射劣于关节腔内注射，且高级别证据（如长期RCT）支持其在结构改善和长期疗效上的潜力。

4、这些发现对骨关节炎的治疗理念和临床实践有何潜在影响？

这些发现可能推动骨关节炎治疗从单纯的症状管理向旨在修复关节结构和改变疾病进程的“全关节生物疗法” 进行范式转变。

疾病修饰潜力：软骨下BMAC注射不仅能缓解症状，其带来的骨髓水肿消退、软骨体积增加（有研究显示2年内增加约2.4%），以及显著延迟或避免关节置换（有随访13年的研究显示80%的膝关节避免了TKA） 的结果，强烈提示其具有改变疾病自然病程的潜力。

治疗靶点的重新定位：它强调软骨下骨是骨关节炎治疗的核心靶点之一，将疾病理解为涉及骨-软骨交叉对话的“器官衰竭”，而非单纯的软骨磨损。

临床实践趋向联合：鉴于两种途径各有优势且不互斥，联合应用关节腔内和软骨下注射的“双途径”策略，已成为许多临床医生旨在最大化患者疗效的实践选择。未来，治疗的成功将更依赖于根据患者具体的病理特征（如骨髓病变的存在与范围）进行个体化、精准化的技术应用，并亟需标准化治疗方案以优化和稳定疗效。

结论

长期随访对于评估软骨下BMAC疗法的真正价值至关重要，需观察早期改善能否转化为5年、10年后的持久疗效，以及是否需要重复治疗。若该疗法能持续延长无TKA生存期并改善生活质量，则可能预示着OA治疗模式的根本转变——从生物学层面干预这一传统上被视为“软骨问题”的疾病。

未来研究重点应包括：开展样本量超过200例的多中心RCT，以确定确切疗效；采用标准化的BMAC制备与注射方案；进行至少5年的长期随访以评估安全性与疾病修饰潜力；开展与现有疗法（如皮质类固醇、透明质酸）的头对头比较研究；以及探索预测性生物标志物，以识别最可能获益的患者亚群，实现精准医疗。

参考资料：

[1]:Nallakumarasamy A, Shrivastava S, Rangarajan RV, Jeyaraman N, Devadas AG, Ramasubramanian S, Muthu S, Bapat A, Jeyaraman M. Does standalone/combined subchondral bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cell injection offer significantly better clinical benefit to intraarticular injection in knee osteoarthritis? World J Stem Cells 2025; 17(12): 112778 [PMID: 41480404 DOI: 10.4252/wjsc.v17.i12.112778]

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