作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队
- 内容声明：本文基于2024年发表于《Nature Reviews Neurology》《Nature Medicine》《Cell Stem Cell》等权威期刊的同行评审文献及公开临床试验数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议
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核心速读：帕金森病（PD）是全球第二大神 经退行性疾病，影响着超过1000万人。2024年，PD治疗格局迎来革命性突破。基因治疗方面，AAV2-GDNF在患者脑内实现45个月持续表达，显示再生潜力；免疫疗法领域，靶向α-突触核蛋白的单抗prasinezumab在快速进展型早期PD中显示延缓运动进展的积极信号，Lu AF82422 I期试验证实中枢靶点结合；GLP-1受体激动剂lixisenatide在II期试验中抑制运动症状进展；干细胞治疗方面，北京协和医院ANGE-S003研究（n=18）证实经鼻粘膜移植神经干细胞安全可行，6个月MDS-UPDRS总分平均改善19.9分；技术迭代方面，闭环自适应脑深部电刺激和可穿戴设备实时监测正在推动个体化精准治疗。帕金森病治疗正从“症状控制”迈向“疾病修饰”的新纪元。
2024年帕金森病治疗前沿：基因治疗、免疫疗法、干细胞研究引领变革
一、引言：帕金森病治疗的范式转变
帕金森病（Parkinson‘s disease, PD）是最具挑战性的神经系统疾病之一，影响着全球数百万人。随着我们步入2024年，PD治疗的格局正在发生革命性的变化，创新有望显著改变患者护理和管理。
2024年11月，《Nature Reviews Neurology》发表的重磅综述指出，PD治疗的两大研究优先方向为：通过整合敏感生物标志物和靶向生物疗法延缓疾病进展，以及优化现有症状治疗手段（涵盖手术和输注疗法） 。从基因治疗、免疫疗法到干细胞研究，PD治疗正从“症状控制”迈向“疾病修饰”的全新阶段。
二、基因治疗：从根源干预疾病进程
基因治疗已成为帕金森病治疗最有前景的方向之一。2024年，多项临床研究取得重要进展。
2.1 AAV2-GDNF：45个月持续表达的再生信号
2024年5月发表于《Movement Disorders》的病例报告显示，一名63岁晚期PD患者在接受AAV2-GDNF（腺相关病毒2型-胶质细胞源性神经营养因子）双侧壳核输注后，临床帕金森病进展稳定达45个月。尸检证实，输注区域GDNF基因持续表达，并观察到酪氨酸羟化酶免疫反应性芽生、儿茶酚胺水平升高及¹⁸F-FDOPA-PET信号增强，提示AAV2-GDNF在PD中具有再生潜力。
2.2 基因治疗临床试验概况
2024年的系统综述全面评估了PD基因治疗的安全性与有效性。临床阶段评估的基因治疗策略包括：
- 神经营养因子递送（如GDNF）
- 多巴胺合成酶递送（如芳香族L-氨基酸脱羧酶AADC）
- 神经环路调控（如谷氨酸脱羧酶GAD）
这些试验主要采用腺相关病毒（AAV） 作为载体。此外，CVN424（一种GPR6反向激动剂）的II期试验也在2024年报告了结果。
2.3 基因治疗的挑战与前景
尽管前景光明，基因治疗仍面临挑战：AAV载体的免疫原性、长期安全性、递送效率和靶向特异性等问题仍需解决。未来的方向包括评估不同血清型和给药途径，以提高长期安全性和有效性。
三、免疫疗法：靶向α-突触核蛋白的疾病修饰
免疫疗法是2024年PD治疗领域最令人瞩目的突破之一，其核心策略是利用人体免疫系统清除病理性α-突触核蛋白（α-syn）聚集物。
3.1 Prasinezumab（罗氏）：快速进展型患者获益明确
2024年，靶向聚集α-突触核蛋白的单克隆抗体prasinezumab成为免疫疗法领域的焦点。
PASADENA试验事后分析（发表于《Nature Medicine》）显示，在快速进展型早期PD患者中，prasinezumab可使运动进展减缓幅度更大。罗氏于2024年12月公布的IIb期PADOVA研究（n=586）虽然主要终点未达统计学显著性（HR=0.84, p=0.0657），但显示了对运动进展的潜在延缓作用。开放标签扩展研究进一步证实了prasinezumab对运动进展的持续效应。
3.2 Lu AF82422：I期证实中枢靶点结合
2024年6月，另一款抗α-突触核蛋白单抗Lu AF82422的I期临床试验发表于《Movement Disorders》。在健康受试者和PD患者中，单次静脉输注Lu AF82422安全且耐受性良好，未观察到严重不良事件。关键发现包括：
研究结论认为，Lu AF82422的安全性、药代动力学特征和中枢靶点结合数据支持其进一步临床开发。
3.3 主动免疫：UB-312疫苗
2024年，UB-312作为一种主动免疫疫苗被报道安全且能诱导针对α-突触核蛋白的免疫应答。此外，针对CD1d的抗体免疫疗法也在α-突触核蛋白转基因模型中被证实可调节神经炎症。
3.4 GLP-1受体激动剂：神经保护的新希望
2024年，GLP-1受体激动剂作为潜在的神经保护剂备受关注。
Lixisenatide的II期试验显示，该药在12个月内抑制了运动症状进展，但伴随胃肠道副作用。NLY01（一种聚乙二醇化exendin-4类似物）的II期试验未达到主要终点，但在60岁以下受试者中观察到运动症状改善。更新的Meta分析（截至2024年7月）确认GLP-1受体激动剂可改善PD患者的运动和认知表现。
四、干细胞研究：从实验室走向临床
干细胞研究具有再生帕金森病中受损神经细胞的潜力。2024年，多项干细胞临床试验取得重要进展。
4.1 北京协和医院ANGE-S003：经鼻粘膜移植安全可行
2024年5月，北京协和医院王任直教授团队在 《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》 发表了ANGE-S003 I期临床研究结果。
- 研究设计：18例中晚期PD患者接受经鼻粘膜人神经干细胞移植，分为低（150万）、中（500万）、高（1500万）三个剂量组，共4次移植，12个月随访
- 安全性：7例患者发生14例不良事件，无一与ANGE-S003相关；脑MRI未发现占位形成
- 疗效：16例完成12个月评估的患者，MDS-UPDRS总分自第3个月起持续改善至第12个月（p<0.001）；第6个月改善最显著，平均减少19.9分（95% CI: 9.6-30.3; p<0.001）
- 剂量关系：临床改善与细胞剂量水平无关联
研究结论：ANGE-S003治疗可行、总体安全且耐受性良好，经鼻粘膜移植代表PD治疗的新途径。
4.2 hESC衍生多巴胺能祖细胞：迈向临床
2024年1月，发表于 《Cell Stem Cell》 的研究对人胚胎干细胞（hESC）衍生的多巴胺能祖细胞进行了临床前剂量范围评估。该研究为后续I/IIa期临床试验奠定了坚实基础。相关hESC衍生多巴胺祖细胞的I/IIa期临床试验结果已于2025年发表于 《Cell》 。
4.3 中国干细胞治疗进展
2024年，中国在PD干细胞治疗领域取得多项突破：
- 宣武医院iNSC-DAP：诱导神经干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞治疗PD，首例患者12个月随访显示显著疗效
- 跃赛生物UX-DA001：2024年12月获CDE临床试验默示许可，成为中国首个、全球第二个获IND批准的自体iPSC衍生PD细胞疗法
- 自体iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞：中国首个使用自体iPSC衍生亚型特异性多巴胺能神经前体细胞进行替代移植治疗的临床试验已启动
五、技术进步：精准与智能的治疗新时代
5.1 闭环自适应脑深部电刺激（aDBS）
2024年，个性化自适应脑深部电刺激的初步研究证实了其有效性。与传统DBS不同，aDBS可根据患者实时神经信号自动调整刺激参数，实现“按需治疗”，有望减少副作用并提高疗效。
5.2 经皮迷走神经刺激（tVNS）
2024年有两篇论文报告经皮迷走神经刺激对PD步态障碍有效。这种无创神经调控技术为运动症状管理提供了新选择。
5.3 可穿戴技术与远程医疗
先进的传感器和人工智能算法被用于实时跟踪症状，使治疗计划更加个性化和及时。远程医疗的持续发展改善了偏远地区患者的护理可及性。
5.4 左旋多巴皮下持续输注（ND0612）
2024年，左旋多巴-卡比多巴（ND0612）持续皮下注射被报告可有效减少“关期”时间，且安全性良好。这为晚期PD患者的症状波动管理提供了新工具。
六、症状治疗与姑息管理的新进展
2024年，症状治疗领域同样取得多项进展：
- P2B001（普拉克索缓释+雷沙吉兰固定剂量组合）被证实可作为一线治疗有效
- 丁螺环酮+佐米曲普坦组合及天芪平颤颗粒被证实可抑制PD异动症
- 金刚烷胺缓释剂型同样对异动症有效
- 克伦特罗可能改善PD患者的认知任务表现
- 针灸在随机对照试验中被证实对PD睡眠障碍有效
- 姑息治疗有助于改善PD患者及其相关疾病患者的生活质量
七、生物标志物：早期检测与精准管理
2024年，生物标志物发现成为研究重点。关键进展包括：
- 血浆神经丝轻链（NfL） 被证实是PD可靠的神经退行性变生物标志物
- GRIPAP1和DLG4基因在PD早期临床阶段外周血中表达改变，可能是早期诊断的潜在生物标志物
- 血浆脂质运载蛋白-2（LCN2） 水平升高与PD非运动症状和神经影像学特征相关
- 唾液生物标志物（总tau、磷酸化tau等）的系统综述已发表
- 影像生物标志物在前驱期和极早期PD中的应用取得进展
八、全球合作与未来展望
2024年，抗击PD的斗争见证了前所未有的全球合作水平。世界各地的研究人员、医疗保健专业人员和机构正在共享知识和资源，以加快新疗法的发现和应用。
《Nature Reviews Neurology》综述指出，PD研究的两大优先方向为：
- 通过整合敏感生物标志物和靶向生物疗法延缓疾病进展
- 优化现有症状治疗手段（涵盖手术和输注疗法） ，以延缓并发症、改善长期患者管理
展望未来，这些创新疗法和技术的整合有望为PD患者提供更全面和有效的护理。随着该领域的不断发展，希望这些创新不仅能改善目前与帕金森病作斗争的人的生活，而且还能为未来有效管理甚至治愈这种疾病铺平道路。
九、常见问题解答（FAQ）
参考资料
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[11] Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(13): 1176-1185.
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