间充质干细胞对骨关节炎疼痛的镇痛作用机制

骨关节炎 (OA) 是最常见的肌肉骨骼疾病，是导致疼痛、残疾和健康负担的主要原因。疼痛是OA最常见和最令人烦恼的表现，但由于所用止痛药的短期作用及其不良反应特征，其治疗仍然不理想。

由于其再生和抗炎特性，间充质干细胞 (MSC) 作为OA的潜在疗法已被广泛研究，许多临床前和临床研究发现关节病理学和功能、疼痛评分和/或关节质量显着改善管理MSC后的生活。然而，只有少数研究将疼痛控制作为主要终点或研究了间充质干细胞诱导镇痛的潜在机制。

间充质干细胞及其治疗用途

间充质干细胞 (MSC) 是多能成体干细胞，可能源自不同的胚胎谱系并从不同来源分离。它们是Friedenstein于1970年发现的。

不同来源的间充质干细胞在分化潜能、免疫表型、免疫调节活性、蛋白质组和转录组等方面表现出差异，产生了其特定的特性和应用特点。

MSC是一个有吸引力的选择，并且是临床应用和再生医学中最常用的干细胞类型之一，因为它具有许多优势，包括自我更新和分化，主要是由于它们分泌的营养因子介导细胞间通讯。此外，免疫排斥是基于同种异体细胞的治疗的一个重要问题，但缺乏细胞表面HLAII类分子和T细胞共刺激分子及其旁分泌介导的免疫调节活性，以及免疫调节因子的分泌表明MSCs具有广泛的抗-炎症特性并在组织修复中活跃。 

大量研究证明了干细胞疗法对治疗不同病症的有益作用，包括神经系统疾病、心肌缺血、糖尿病以及骨骼和软骨疾病，这表明MSCs在细胞疗法和组织工程。研究表明，MSC具有向受损组织迁移的能力，这在功能上影响了这些组织的修复。MSC的作用是加速愈合和减少炎症，这对于去除死细胞和促进损伤部位的细胞迁移和增殖至关重要。

在骨骼疾病中，MSCs可通过多种机制帮助组织修复和再生，包括归巢、血管生成、分化和对炎症状况的反应。Liu等人使用脐带间充质干细胞 (UC-MSCs) 通过抑制T滤泡辅助细胞分化部分地通过产生吲哚胺2,3-双加氧酶来治疗胶原诱导的关节炎小鼠的类风湿性关节炎。

此外，MSCs通过抑制体内滤泡辅助细胞的数量和功能来预防关节炎的进展。另一项研究表明，移植来自同种异体相关供体的MSC可治疗严重的进行性系统性硬化症。第三项体外研究用骨髓来源的间充质干细胞 (BM-MSC)，然后将它们与来自强直性脊柱炎 (AS) 患者的CD3/28激活的外周血单核细胞共培养。结果表明，用全反式维甲酸处理的BM-MSCs显着降低了AS中的致病细胞因子、TNF-α、IL-17A和干扰素-γ (IFN-γ)。

间充质干细胞治疗骨关节炎

MSCs是治疗骨相关疾病和相关炎症的研究最多的干细胞。MSCs治疗对OA病理学和表现的影响在体外和不同的OA临床前模型中使用多种类型和数量的MSCs的不同给药途径进行了广泛研究。

许多临床试验还探讨了MSCs在OA中的潜在治疗作用。MSC具有分化为中胚层衍生细胞的能力，包括成骨细胞和软骨细胞。更重要的是，MSCs被认为是强大的免疫调节剂和炎症战斗剂，使它们适用于许多免疫和骨骼疾病，其中炎症是一个突出的组成部分。

OA是最常见的关节炎形式，其严重程度在临床上存在差异。具有症状形式的OA患者遭受通常与关节疼痛相关的间歇性发作。

OA病理学包括关节软骨的炎症和退化，这会破坏其完整性并导致软骨下骨的后续变化。许多临床前和临床研究证实了MSCs在减轻与OA相关的炎症和启动有缺陷的关节软骨再生方面的治疗潜力。

2018年，上海交通大学医学院仁济医院风湿科杨松等进行的一项试点研究等人报道了在OA患者关节内注射自体人脂肪来源的MSCs (haMSCs) 的积极结果。杨松等人报道，5×107个haMSCs的剂量对疼痛程度产生了预期的改善，并恢复了膝关节软骨的体积和功能。

同样，2019年，韩国延世大学江南Severance医院医学院整形外科李宇硕等人报道了单次关节内注射1×108膝关节OA患者的AD-MSCs在注射后6个月时显着降低了西安大略大学和麦克马斯特大学OA (WOMAC) 指数总分以及疼痛、僵硬和身体功能的测试相关分项分数。MSCs移植后关节活动度显着增加，关节间隙的内侧和外侧间室宽度以及软骨损伤的大小没有变化。

另一方面，2019年，安第斯大学整形外科系Matas等人发现关节内注射两次重复剂量的脐带来源的MSCs (UC-MSCs)（20×106每剂量）在基线和6个月时在降低WOMAC疼痛评分方面优于使用单剂量。在Matas等人的研究中招募的膝关节OA患者经历了86%的疼痛减轻和89%的残疾减轻，并且在12个月时通过磁共振成像检查的软骨损伤和关节内钙化没有进展 。

2020年，Bastos等人比较了关节内注射自体骨髓来源的培养扩增的MSCs (hBM-MSCs) 或不添加富含血小板的血浆与关节内皮质类固醇注射对有症状的膝关节 OA 患者的影响。在12个月的随访中，MSCs单独或与富含血小板的血浆联合使用在改善膝关节损伤和OA结果评分、增加运动范围和减少IL-10的表达方面优于皮质类固醇，这通常在OA膝关节中增加。

此外，源自不同MSC的细胞外囊泡 (EV) 由于其高疗效和安全性而受到广泛关注。

MSCs的基因改造是研究最多的方法之一，以增强其治疗和再生潜力。上述研究支持的累积证据强调了MSCs在减轻OA炎症和恢复关节软骨及其相关基质的完整性和体积密度方面的重要性，这表明MSCs可能成为OA的一种新的治疗工具。

间充质干细胞对骨关节炎疼痛的影响

尽管大量临床前研究调查了MSC给药对OA病理生理学的影响，但其中只有一小部分包括对疼痛的影响，而以疼痛控制为主要结果的研究更少。

许多体内研究发现，用MSCs治疗后OA相关疼痛有所改善。发现转化生长因子β1 (TGF-β1) 修饰的MSC衍生外泌体通过抑制血管生成、抑制软骨区钙化和破骨细胞生成来减轻OA ACLT模型中的软骨损伤和疼痛行为。

Sakamoto等人发现，早期关节内注射脂肪来源的MSCs可显着抑制炎症和疼痛，并防止退行性OA改变，但不会促进软骨修复。在另一项涉及OA的MIA模型的研究中，用STA21处理MSCs抑制了STAT3信号通路。经STA21处理的MSC的静脉内 (IV) 和关节内 (IA) 给药均降低了关节中促炎细胞因子的表达，从而改善了疼痛严重程度和软骨损伤。

在OA的MIA模型中对成人骨髓来源的间充质基质细胞进行的一项试验可显着减轻疼痛，并修复关节损伤。在患者中，相同的细胞并未产生疼痛评分的显着改善。发现在膝关节OA患者关节内注射多种MSCs可显着改善关节病理学、疾病症状、疼痛评分和生活质量。

人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 被发现可以改善OA患者的疼痛评分和生活质量。hUC-MSCs增加软骨细胞的表达并激活抗炎机制，防止软骨和骨骼的退化。

自体骨髓干细胞 (BM-SC) 的临床试验得出结论，单次IA注射这些干细胞可显着减轻膝关节疼痛并改善生活质量。Hwang等人审查的其他临床试验还改善了关节功能，减轻了疼痛严重程度并提高了生活满意度。

间充质干细胞对骨关节炎的镇痛机制建议

文献资料显示，间充质干细胞在OA中的镇痛作用涉及一个外围部分，源于关节组织，和一个与中枢超敏化有关的中枢部分。这反映了OA中痛觉的机制。

可以推测，MSCs在OA中的一个主要抗痛机制是通过抑制炎症。间充质干细胞分泌抗炎和生长因子，支持其免疫调节、免疫抑制和营养能力。这些特性有助于受损软骨的再生和关节的平衡，改善OA的炎症和分解代谢方面。最初，间充质干细胞分泌的生物活性物质改变了关节的炎症环境，从促炎症到抗炎症，产生镇痛作用。

间充质干细胞与免疫细胞的相互作用，包括巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞，也有助于间充质干细胞的抗炎特性。间充质干细胞通过以下方式诱导巨噬细胞极化为抗炎的M2表型：（1）细胞互动和旁分泌因子介导的机制；和（2）外泌体介导的机制。前者涉及细胞因子和激素，而后者则取决于RNA和其他分子。在膝关节OA患者的关节内注射BM-MSCs后，记录到滑液中促炎症的单核细胞/巨噬细胞和IL-12p40的水平下降。

间充质干细胞还通过调节T、B淋巴细胞的功能状态来调节机体适应性免疫系统。因此，间充质干细胞可能通过多种途径调节机体免疫系统以克服骨关节炎滑膜炎症及促进软骨修复。

因此，我们预计MSCs在OA中的使用可能会通过HIF-1、GluN2A酪氨酸、PKCg和TGF-β信号通路发挥镇痛作用。图1总结了OA中MSC或MSC相关EV发挥镇痛作用的已建立和拟议机制。

间充质干细胞 (MSCs) 移植恢复中枢敏化并诱导外周镇痛，这是由于它们的抗炎和免疫调节特性以及通过减轻特定疼痛通路外泌体衍生的microRNA和MSC旁分泌因子。

结论

许多体外、体内和临床研究表明，MSCs能够阻止和/或逆转OA中关节组织损伤的进展，以及减轻关节炎症、改善痛觉和提高患者的整体生活质量。MSCs能够通过外周机制（主要涉及抗炎过程）和中枢水平（通过阻止或逆转中枢致敏）在OA模型中产生镇痛作用。

这一证据进一步强化了间充质干细胞作为干预骨关节炎疼痛安全有效治疗方法的潜力。在其他类型的疼痛中观察到的其他途径可能有助于骨关节炎中间充质干细胞的镇痛机制，需要进一步研究。

参考资料：Almahasneh F、Abu-El-Rub E、Khasawneh RR。间充质干细胞对骨关节炎疼痛的镇痛作用机制。 世界干细胞杂志 2023；15(4): 196-208 [DOI: 10.4252/wjsc.v15.i4.196]

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