在现代女性健康领域，卵巢早衰像阴霾一样笼罩着许多人的生活。它不仅仅意味着生育功能的过早停滞，更与雌激素缺乏引发的一系列身心问题：潮热盗汗、失眠烦躁、骨质疏松等更年期症状过早来袭，让年轻女性的生活质量大打折扣。传统治疗手段虽能在一定程度上缓解部分症状，却难以从根源上逆转卵巢功能的衰退，患者往往陷入长期与疾病周旋的困境。

近年来干细胞治疗的出现，为这一僵局带来了革命性的转机。干细胞治疗正在重构卵巢早衰的疗效评估体系——这不仅是一场从卵泡活化到全身抗衰的疗效接力，更是一次从生殖功能修复到生命质量重塑的医学革命。

那么，干细胞治疗卵巢早衰能否从短期缓解到长期改善呢？是什么机制和原理让干细胞治疗卵巢早衰短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗卵巢早衰患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗卵巢早衰从短期卵巢功能改善到长期卵巢组织的恢复，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗卵巢早衰的四大关键机制

1、分化为卵巢细胞：干细胞具有多向分化潜能，在特定的体内外环境下，可分化为卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞等卵巢特异性细胞。这些新生的细胞能够补充因卵巢早衰而受损或减少的细胞，从而恢复卵巢的正常结构和功能。例如，间充质干细胞在卵巢局部微环境的诱导下，可定向分化为具有分泌雌激素功能的颗粒细胞样细胞，有助于维持卵巢的内分泌功能。

2、分泌细胞因子和生长因子：干细胞能分泌多种细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子 – 1（IGF – 1）等。这些因子具有促进血管生成、抑制细胞凋亡、调节免疫等作用。以 VEGF 为例，它可以促进卵巢内新血管的形成，改善卵巢的血液供应，为卵巢组织和卵泡的生长发育提供充足的营养物质和氧气；IGF – 1 则能抑制颗粒细胞的凋亡，提高卵泡的存活率和发育潜能。

3、免疫调节作用：卵巢早衰的发生与自身免疫紊乱密切相关。干细胞可以通过调节免疫系统功能，抑制过度的免疫反应，减轻卵巢组织的免疫损伤。研究发现，间充质干细胞能够抑制 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞的增殖和活化，调节自然杀伤细胞的功能，降低促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 – α、白细胞介素 – 6 等）的表达水平，同时增加抗炎细胞因子（如白细胞介素 – 10）的分泌，从而营造一个有利于卵巢组织修复和再生的免疫微环境。

4、改善卵巢微环境：卵巢微环境是卵泡生长发育的重要场所，卵巢早衰时其微环境会发生一系列改变，如细胞外基质成分改变、生长因子缺乏等。干细胞可以通过分泌细胞外基质成分和调节相关信号通路，改善卵巢微环境。例如，干细胞分泌的纤连蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质成分，有助于维持卵巢组织的结构完整性；同时，干细胞还能激活 PI3K – AKT 等信号通路，促进卵巢细胞的存活和增殖，为卵泡的发育提供良好的环境。

不同干细胞来源（脐带、骨髓、脂肪）的分化效率存在差异，其中脐带间充质干细胞的血管生成因子分泌量是骨髓源的2.3倍。未来研究需进一步优化细胞递送途径和剂量标准化，以提升治疗的精准性和可重复性。

评估干细胞治疗卵巢早衰患者的短期疗效和长期疗效的标准有哪些？

一、短期疗效评估标准（1-6个月）

临床症状改善

• 月经情况：月经周期恢复正常或较治疗前明显规律，月经量有所增加。例如，原本闭经的患者出现月经复潮，或月经周期从紊乱状态逐渐恢复到接近正常范围。
• 雌激素相关症状：潮热、盗汗、失眠、烦躁等雌激素缺乏症状得到缓解。如患者潮热发作次数减少、程度减轻，睡眠质量明显提高，情绪波动变小等。

激素水平变化

• 雌激素：血清雌二醇（E₂）水平升高，接近或达到正常育龄女性的参考范围。一般通过血液检测来衡量，若治疗后 E₂水平较治疗前有显著提升，说明卵巢内分泌功能有所改善。
• 促性腺激素：促卵泡生成素（FSH）和促黄体生成素（LH）水平下降。FSH 和 LH 是反映卵巢功能的重要指标，其水平过高通常提示卵巢功能减退，治疗后若能降低，表明卵巢功能有恢复趋势。
• 抗苗勒管激素（AMH）​​：反映卵巢储备，短期改善幅度较小。

卵巢形态与功能指标

• 卵巢体积：通过超声检查发现卵巢体积增大。卵巢体积的增加可能意味着卵巢内细胞数量增多或组织水肿减轻，是卵巢功能改善的一个直观表现。
• 窦卵泡数：超声下可见卵巢内窦卵泡数量增加。窦卵泡是卵巢中具有发育潜能的卵泡，其数量增多提示卵巢储备功能有所提升。

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二、长期疗效评估标准（6个月以上）

生育能力恢复

• 自然受孕：部分患者在治疗后能够自然受孕并成功分娩。这是评估长期疗效的一个重要指标，直接反映了干细胞治疗对卵巢生殖功能的恢复效果。
• 辅助生殖成功率：对于需要借助辅助生殖技术（如体外受精 – 胚胎移植）的患者，治疗后其取卵数量增加、卵子质量提高，胚胎着床率和妊娠率上升。

激素水平稳定

• 长期维持正常激素水平：经过较长时间观察，血清 E₂、FSH、LH 等激素水平持续保持在正常范围内，表明卵巢功能得到持续改善和稳定。这意味着干细胞治疗不仅在短期内能够调节激素水平，而且在长期内也能维持卵巢内分泌功能的正常运转。
• 激素波动情况：激素水平波动较小，说明卵巢功能较为稳定。避免了因激素水平大幅波动而导致的月经紊乱、情绪波动等问题，提高了患者的生活质量。

卵巢功能持续改善

• 卵巢组织结构：通过长期的影像学检查（如超声、磁共振成像等）或组织病理学检查，发现卵巢的组织结构逐渐恢复正常，如卵巢皮质增厚、卵泡发育更加成熟等。这表明干细胞治疗对卵巢组织的修复具有长期的积极影响，有助于维持卵巢的正常形态和功能。
• 卵巢储备功能：长期监测发现卵巢储备功能指标（如抗苗勒管激素，AMH）有所上升或保持稳定。AMH 是反映卵巢储备功能的重要标志物，其水平的提高或稳定说明卵巢内原始卵泡的数量和质量得到了一定程度的保护和改善，卵巢功能持续向好。

生活质量提升

• 身体状况：患者的身体状况得到持续改善，如骨质疏松得到缓解，骨密度增加，降低了骨折等风险；心血管疾病的风险因素减少，如血脂、血压等指标趋于正常，提高了整体健康水平。
• 心理状态：因卵巢早衰导致的焦虑、抑郁等心理问题得到明显改善，患者的心理健康状况和生活满意度提高。这与卵巢功能恢复、激素水平稳定以及身体症状缓解等因素密切相关，反映了干细胞治疗对患者生活质量的全面提升。

干细胞治疗卵巢早衰：如何实现短期卵巢功能改善到长期卵巢组织的恢复？

短期疗效：卵巢功能和生育情况得到改善（1-6个月）

临床案例一、

2018年6月28日，西班牙拉菲大学医院在国际期刊《Fertil Steril》上发布了一篇《自体干细胞卵巢移植可提高对治疗反应不佳的患者的生殖潜力》的研究结果。^【1】

测量血清抗苗勒氏管激素水平、窦卵泡计数 (AFC)、穿刺卵泡数以及刺激（控制性卵巢刺激）后获得的卵母细胞数。分析单采血液成分分析以测定生长因子浓度。

自体干细胞移植治疗两周后，卵巢功能和激素水平得到改善，实现了5次怀孕。

卵巢功能和激素水平改善：ASCOT 治疗 2 周后，AFC（窦卵泡计数）显著改善。以 AFC 增加 3 个或更多卵泡和/或抗苗勒氏管激素水平连续两次增加作为成功标准。81.3% 的女性卵巢功能得到改善。这些积极影响与成纤维细胞生长因子-2 和血小板反应蛋白的存在有关。在控制性卵巢刺激期间，ASCOT 增加了可刺激的窦卵泡和卵母细胞的数量。

生育情况：实现了 5 次怀孕：两次是在 ET 后，三次是自然受孕。

安全性评估：未发现严重不良事件。

结论：研究结果表明，ASCOT 优化了现有卵泡的动员和生长，这可能与单采血液中的成纤维细胞生长因子-2 和血小板反应蛋白-1 有关。ASCOT 提高了卵泡和卵母细胞的数量，使之前只能接受卵母细胞捐赠且反应较差的女性能够成功妊娠。可以达到干细胞治疗卵巢早衰短期疗效的目标。

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临床案例二、

2020年10月29日，广州医科大学第三附属医院的研究人员在国际期刊《Cell proliferation》上发布了一篇《人脐带间充质干细胞异体移植治疗早产卵巢功能不全的临床分析》的研究结果。^【2】

本研究利用脐带来源的MSC（UCMSC）治疗POI患者，并通过随访观察卵巢功能的恢复情况及临床疗效。

在脐带间充质干细胞治疗后的6个月随访中，患者卵巢功能显著改善，成功4例患者成功分娩且胎儿健康。

卵巢功能改善：脐带间充质干细胞移植挽救了卵巢早衰I患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加和卵子采集率提高。闭经时间较短（<1年）的POI患者在干细胞治疗后似乎更容易获得成熟卵泡，而卵巢状况较好（术前有窦卵泡）的患者更有可能通过UCMSC注射获得更好的治疗结果。

生育情况：UCMSC移植后，POI患者成功临床分娩4例，所有婴儿均发育正常。

安全性评估：所有患者均表现正常，未出现与治疗相关的严重副作用或并发症。

结论：在脐带间充质干细胞治疗后的6个月随访中，患者卵巢功能显著改善，成功4例患者成功分娩且胎儿健康。未发现严重不良事件，可以达到干细胞治疗卵巢早衰短期疗效的目标。

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长期疗效：生育能力恢复（6个月以上）

临床案例三、

2020年7月18日，美国伊利诺伊州芝加哥大学的研究人员在国际期刊《Medical Case Reports》上发布了一篇《卵巢内注射自体人类间充质干细胞可增加卵巢早衰女性的雌激素产生并减少更年期症状：两例病例报告和文献综述》的研究结果。^【3】

我们介绍了两例患有卵巢早衰的白人女性病例，她们在向卵巢注射自体骨髓间充质干细胞 7 个月后恢复了卵巢雌激素的产生和月经。

卵巢组织改善：经阴道超声测量显示，与对侧对照卵巢相比，接受治疗的卵巢体积增加了约50%，且这种现象持续至研究结束（1年）。

激素水平改善：血清雌激素水平较术前升高约150%。两位患者均经历了月经周期，且均报告更年期症状明显改善，且这种改善也持续至研究结束（1年）。

安全性评估：骨髓间充质干细胞移植手术耐受性良好，未报告任何不良事件。

结论：卵巢注射自体骨髓间充质干细胞 7 个月后恢复了卵巢雌激素的产生和月经。可以达到干细胞治疗卵巢早衰长期效果的目标。

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临床案例四、

2018年7月11日，南京大学医学院附属鼓楼医院的研究人员在国际期刊《Stem Cell Research and Therapy》上发布了一篇《胶原支架上脐带间充质干细胞异基因细胞治疗复发性宫腔粘连患者：I期临床试验》的研究结果。^【4】

如果宫腔粘连比较严重，患者出现了月经异常、周期性腹痛等症状，没有及时治疗，可能会导致卵巢早衰。

在细胞治疗前和治疗后随访30个月，对患者的病史、体格检查、子宫内膜厚度、宫腔粘连评分以及与子宫内膜增殖分化相关的生物分子进行评估。

子宫功能持续改善：术后3个月，患者子宫内膜平均最大厚度较治疗前增加，宫腔粘连评分降低。组织学研究显示ERα（雌激素受体α）、波形蛋白、Ki67和vWF（血管性血友病因子）表达水平上调，ΔNP63表达水平下调，提示治疗后子宫内膜增殖、分化和新生血管形成得到改善。

生育能力恢复：截至30个月随访结束时，26例患者中10例妊娠，其中8例产下活产儿，无明显出生缺陷，无胎盘并发症，1例患者处于妊娠晚期。

安全性评估：未发现与治疗相关的严重不良事件。

结论：脐带间充质干细胞治疗后，患者子宫功能改善，生育能力恢复，未发现与治疗相关的严重不良事件。可以达到干细胞治疗长期疗效的目标。

影响干细胞治疗卵巢早衰的因素有哪些？

1、干细胞相关因素

细胞来源：不同来源的干细胞在治疗效果上可能存在差异。例如，间充质干细胞来源广泛，易于获取和培养，且具有低免疫原性和良好的免疫调节作用，是目前治疗卵巢早衰常用的干细胞类型。

细胞质量：干细胞的活力、增殖能力和分化潜能等质量指标直接影响治疗效果。高质量的干细胞应具有较高的活性、较强的增殖能力和稳定的分化能力。在干细胞制备过程中，细胞的采集、培养、保存等环节都需要严格控制，以确保细胞质量。

细胞剂量：合适的细胞剂量对于治疗效果至关重要。剂量过低可能无法达到足够的治疗效果，而剂量过高则可能增加不良反应的发生风险。

2、治疗方案相关因素

移植途径：常见的干细胞移植途径有静脉注射、腹腔注射、卵巢局部注射等。不同的移植途径可能影响干细胞在体内的分布和归巢效率。例如，卵巢局部注射可以使干细胞直接到达受损卵巢组织，提高干细胞在卵巢内的聚集量，但该方法属于有创操作，可能存在一定的风险。静脉注射操作简单、创伤小，但干细胞在体内的分布较为广泛，到达卵巢的细胞数量相对较少。

治疗时机：卵巢早衰的病情发展阶段对治疗效果有重要影响。一般来说，在疾病早期，卵巢组织的损伤相对较轻，残留的卵泡数量较多，此时进行干细胞治疗，干细胞更容易发挥修复和再生作用，治疗效果可能更好。而在疾病晚期，卵巢组织严重受损，卵泡数量稀少，治疗难度相对较大，效果可能不如早期治疗。

联合治疗：干细胞治疗联合其他治疗方法可能会提高治疗效果。例如，联合使用生长激素、雌激素等药物，可以调节体内激素水平，改善卵巢微环境，为干细胞的存活和分化提供更有利的条件。此外，联合物理治疗如低强度脉冲超声等，也可能增强干细胞的归巢和修复能力。

3、患者自身因素

年龄：年轻患者的卵巢组织通常具有更好的再生能力和修复潜力，干细胞治疗的效果可能相对较好。随着年龄的增长，卵巢组织中的干细胞数量和功能逐渐下降，同时身体的整体机能也有所减退，这可能影响干细胞的存活和分化，降低治疗效果。

基础疾病：患者合并的其他基础疾病如糖尿病、自身免疫性疾病等，可能影响干细胞治疗的效果。例如，糖尿病患者的高血糖状态可能对干细胞的存活和功能产生不利影响，同时也会影响卵巢组织的血液循环和代谢，不利于干细胞发挥作用。自身免疫性疾病患者体内的免疫紊乱状态可能导致干细胞受到免疫攻击，降低其存活率和治疗效果。

生活方式：健康的生活方式对于干细胞治疗效果的发挥具有积极作用。合理饮食、适量运动、充足睡眠等有助于维持身体的正常代谢和内分泌平衡，为干细胞的存活和卵巢功能的恢复创造良好的内环境。相反，长期不良的生活习惯如吸烟、酗酒、熬夜等，可能影响身体的整体健康状况，干扰干细胞的治疗效果。

总结

干细胞治疗卵巢早衰正从“短期功能改善”向“长期组织再生”迈出革命性步伐。临床数据显示，干细胞通过归巢效应与旁分泌机制，短期内即可激活休眠卵泡、恢复激素平衡，使患者月经周期重建、雌激素水平显著回升；而长期疗效则依赖于干细胞的系统性修复能力——其分化的颗粒细胞与卵母细胞逐步替代受损组织，并通过调节免疫微环境、重塑卵巢血管网络，实现卵巢结构与功能的持久稳定

未来，通过基因编辑技术增强干细胞的归巢效率、联合3D生物支架构建人工卵巢微环境，或将成为突破个体疗效差异的关键。

参考资料：

1、Herraiz S, Romeu M, Buigues A, Martínez S, Díaz-García C, Gómez-Seguí I, Martínez J, Pellicer N, Pellicer A. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):496-505.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.04.025. Epub 2018 Jun 28. PMID: 29960701.

2、Yan L, Wu Y, Li L, Wu J, Zhao F, Gao Z, Liu W, Li T, Fan Y, Hao J, Liu J, Wang H. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12938. doi: 10.1111/cpr.12938. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33124125; PMCID: PMC7705906.

3、Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U, Takala H, ElSharoud A, McHugh A, Gavrilova-Jordan L, Levy S, Al-Hendy A. Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020 Jul 18;14(1):108. doi: 10.1186/s13256-020-02426-5. PMID: 32680541; PMCID: PMC7368722.

4、Cao, Y., Sun, H., Zhu, H., et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord mesenchymal stem cells and collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesions: a phase I clinical trial. Stem Cell Research & Therapy 9 , 192 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0904-3

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