脑卒中是全球发病率和死亡率的主要原因，而有效恢复神经功能的治疗方法却很有限。细胞疗法已成为促进中风后神经再生和功能恢复的突破性方法。
细胞疗法治疗脑卒中：神经重塑的革命性突破与临床转化
首先，本章全面概述了细胞疗法在脑卒中临床前的应用，使用的各种细胞类型包括神经干细胞间充质干细胞和骨髓源性单核细胞，每种细胞都有不同的作用机制，如神经保护和神经发生、免疫调节和血管生成。
其次，本章还概述了中风患者细胞疗法的适应症和禁忌症，以及细胞来源和剂量、给药途径。
第三，本章还讨论了相关副作用、潜在并发症以及近期试验中观察到的临床结果。
最后，通过整合临床前和临床研究的结果，本章旨在全面概述脑卒中细胞疗法的现状，并讨论未来的研究和临床应用方向，强调标准化方案、严格临床试验和先进研究的必要性，以优化脑卒中患者细胞疗法的安全性和有效性。
脑卒中疾病的本质与流行病学负担
脑卒中是一种危重疾病，发生在脑部血液供应中断时，导致脑功能突然受损。这种中断可能是由血管阻塞（缺血性中风，图1）或血管破裂（出血性中风，图2）引起的，这两种情况都会导致大脑特定区域缺氧和营养。缺血性中风是最常见的中风类型，占所有中风病例的87%。
作为美国致残首因，其发病率呈上升趋势：
- 死亡率：2021年达41.1人/10万（较2020年↑5.9%）
- 发病率：每40秒新增1例，年发病人数超79.5万
- 经济负担：2018-2019年直接医疗成本+生产力损失达560亿美元
脑卒中的分型治疗策略与局限性
治疗方案因中风病因而异。
对于缺血性中风，早期干预包括进行血栓溶解疗法，该疗法使用组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 等药物。这种静脉注射疗法旨在溶解血栓并恢复血流，在中风发作后的最初4.5小时内最有效。然而，由于时间有限和潜在的并发症，只有一小部分（约 3-5%）中风患者接受tPA治疗。血管内血栓切除术是通过介入放射学使用导管进行的，可与血栓溶解疗法相结合，以有效消除特定血管内的大血栓 。
对于出血性中风，当血管破裂导致出血时，需要进行手术干预。手术的目的是修复血管、去除血栓并减轻脑部压力。此外，也可使用介入放射学方法利用线圈封堵出血部位。虽然慢性卒中护理需要强化康复，但功能恢复的程度仍然有限。报告显示，56.7%的患者在卒中一年后可以恢复工作，两年后这一比例上升至66.7%。
因此，当务之急是找到能够增强患者处理卒中后心理健康和神经系统后果能力的补充治疗方法。细胞疗法是卒中治疗的一个有希望的方向，因为它们可能兼具神经保护和再生作用。2000年，Kondziolka等人首次将培养的人类神经元细胞移植到卒中患者体内。此后，已开展了许多卒中细胞疗法试验。
细胞疗法治疗脑卒中的突破性前景
因此，当务之急是找到能够增强患者处理卒中后心理健康和神经系统后果能力的补充治疗方法。细胞疗法是卒中治疗的一个有希望的方向，因为它们可能兼具神经保护和再生作用。2000年，Kondziolka等人首次将培养的人类神经元细胞移植到卒中患者体内。此后，已开展了许多卒中细胞疗法试验。
细胞疗法在治疗中风的细胞类型有哪些？
细胞疗法使用不同的细胞，包括神经干细胞 (NSC)/神经祖细胞 (NPC)、间充质干细胞 (MSC)、多向分化耐压细胞 (Muse)、诱导性多能干细胞 (iPSC) 以及骨髓来源的单核细胞 (BMMNC)，代表着一种颇具吸引力的中风治疗途径，并已取得令人欣喜的疗效。各种类型的细胞已被用于不同剂量、不同注射途径，每种途径都通过多种机制发挥作用。
神经干细胞/神经祖细胞
神经干细胞（NSC）/神经祖细胞（NPC）被认为是治疗中风的有希望的疗法。据报道，NSC主要通过脑局部注射给药。一项研究表明，NSC和NPC在治疗中的主要作用机制是通过释放血管内皮生长因子(VEGF)来诱导血管生成，以及通过星形胶质细胞和神经元的分化来促进神经发生，这有可能改善中风后的神经功能。
研究表明，NSC/NPC能够在选择性神经元死亡区域存活（约占移植NSC/NPC的8%），并在移植后28天分化为成熟的神经元和神经胶质细胞，从而有助于改善局灶性缺血模型蒙古沙鼠的神经系统结果。将表达VEGF的人类修饰 NSC 注射到脑出血 (ICH) 中风模型小鼠体内，可发挥神经保护、血管生成和功能恢复的作用，因为人类NSC分化为神经元和星形胶质细胞，从而刺激宿主微血管增殖，下调促凋亡蛋白，上调抗凋亡蛋白和促进细胞存活的分子。
间充质干细胞
MSCs具有神经再生潜力，能够促进迁移、分化、血管生成、免疫调节、旁分泌信号传导和神经保护，因此可用于治疗中风。
MSCs治疗中风的靶点可能取决于病理缺血过程的不同阶段。用于治疗中风的MSCs主要来源包括骨髓 (BM)、脐带 (UC) 和脂肪组织 (AD)。虽然MSCs可在早期减轻梗死周围区域的炎症反应和损伤，并调节动态环境以抵抗毒性，但晚期 MSC 移植可通过血管生成和神经发生来调节修复过程。在临床前试验中，MSCs可通过不同途径给药，包括动脉内、静脉内和脑内注射。
最近，间充质干细胞 (MSC) 产品也被用于治疗中风。注射胚胎干细胞衍生的MSC (ESC-MSC) 的培养基 (CM) 可减轻体重、降低死亡率、减少梗死体积，促进突触恢复，并改善MCAO大鼠的神经功能缺损。UC-MSC的细胞外囊泡 (EV) 通过增强短暂性MCAO大鼠模型的神经发生和神经可塑性，改善功能恢复。干细胞衍生的EV的可能机制包括维持干细胞特性、神经保护、新血管形成、生物标志物应用和神经炎症免疫调节。
骨髓来源的单个核细胞（BMMNC）
多项研究已证明BMMNC对脑缺血动物具有神经保护作用。在缺血性中风动物模型中，BMMNC移植已显示出良好的效果。Yang等人使用栓塞性中风大鼠模型证明BMMNC降低了BBB通透性和tPA诱发的出血性转化的严重程度。
细胞疗法治疗中风的的临床应用
治疗适用性与禁忌范围
干细胞治疗适用于全阶段（急性/亚急性/慢性）与全类型（缺血性/出血性）中风后神经功能障碍患者。
绝对禁忌症包括：
- ⚠️昏迷状态
- ⚠️进行性脑水肿
- ⚠️严重血液系统疾病
- ⚠️活动性细菌/病毒感染
- ⚠️循环呼吸功能失代偿
核心原则：治疗需在生命体征稳定后实施
细胞来源与剂量差异
临床常用四类细胞：BMMNC（骨髓单核细胞），BM/AD/UC-MSC（骨髓/脂肪/脐带间充质干细胞）。
剂量尚未标准化，关键发现：
- BMMNC剂量跨度大：单次输注1×10⁶细胞（Ghali等）至1.59×10⁸细胞（Moniche等），差异达159倍；
- MSC基准方案：多数研究采用 1×10⁶细胞/kg体重（如de Celis-Ruiz团队）；
- 特殊案例：华通氏胶MSC采用固定剂量3×10⁷细胞/患者（Milczarek等）；
- UC-MSC现行实践：按1×10⁶细胞/kg体重给药。
矛盾点：疗效与剂量非线性相关，需个体化调整
细胞输送途径
将细胞输送到体内主要有三种途径：静脉输注、动脉输注和病灶周围注射。为了评估通过各种给药途径进行细胞治疗的疗效，Fauzi等人对21篇已发表的文章进行了荟萃分析。他们的研究结果表明，脑内途径与其他途径相比，疗效更佳，尽管由于该操作的侵入性，不良事件的发生率更高。我们选择鞘内途径进行细胞给药，因为它有助于将细胞输送到脑部，而不会遇到静脉输注中观察到的诸如肺部包封等问题。此外，与直接注射到脑部相比，鞘内途径是一种侵入性较小的替代方法。
副作用和并发症
Chumnanvej等人对九项研究进行了荟萃分析，以评估中风患者接受细胞疗法相关的不良事件。研究人员比较了细胞疗法组和对照组的不良事件发生情况。研究结果表明，接受细胞疗法的患者与对照组患者发生各种副作用（包括部分性癫痫发作、低烧、感染、复发性血管发作和肿瘤发展）的风险并无显著差异。此外，两组的死亡风险也相当。
干细胞治疗脑卒中的临床应用结果
治疗结果评价指标
已经使用了多种测量量表来测量细胞治疗期间的临床结果，例如功能独立性清单 (FIM) 、美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 、Barthel 指数 (BI) 和改良Rankin量表 (mRS) 评分。
2010年，Lee等人报道了52例接受细胞疗法治疗的患者的结果；其中16例患者接受了MSC治疗，对照组36例患者。随访期间，MSC组4例（25%）患者死亡，对照组21例（58.3%）患者死亡。
MSC治疗后未观察到明显的副作用。两组出现副作用（包括癫痫发作和复发性血管发作）的患者数量并无差异。与对照组相比，MSC组的随访mRS评分较低，而mRS评分为0-3的患者数量较多。作者得出结论，静脉自体MSC移植对卒中患者在长期随访中是安全的，并且可能改善卒中后的康复，具体取决于患者的具体特征。
2015年，Sharma及其同事报道了将自体BMMNC输注至24例慢性卒中患者脊髓腔的结果。
结果显示，24例患者中，12例步行功能改善，10例手部功能改善，6例站立平衡改善，9例行走平衡改善。作者还提到，治疗结果与患者年龄存在相关性。60岁以下患者的预后优于60岁以上患者。
2023年，Fauzi等人进行了一项“干细胞治疗缺血性卒中给药途径的比较：临床结果和安全性的系统评价与荟萃分析”。其中对21篇研究进行了荟萃分析，以评估细胞治疗治疗卒中的安全性和有效性。
他们发现，接受干细胞治疗的患者在12和24个月后，NIHSS和mRS评分有下降的趋势，BI评分有上升的趋势，表明临床结果更好。6个月后，脑内组NIHSS评分下降至6.96±2.36，动脉组下降至2.2±1.92，静脉组下降至7.25±5.31。6个月后，脑内组mRS评分下降至3.34±0.63，动脉组下降至2.33±0.86，静脉组下降至2.63±0.90。 6个月后，BI评分改善显著，脑内组为26±16.80，静脉组为76.85±21.41。动脉组数据未提及。
2020年，Chumnanvej等人进行的自体骨髓单核干细胞治疗卒中患者：比较研究的荟萃分析显示，随访3个月后，NIHSS、BI或mRS评分无显著差异。
然而，接受BMMNC治疗的患者的BI评分在6个月后显著改善。作者得出结论，细胞疗法的效果仅在6个月后才显著。
我们已开展一项1/2期临床试验，以评估脐带间充质干细胞（UC-MSCs）在改善中风后神经系统后遗症方面的安全性和有效性。10例患者参与了该试验的1期，其中5例接受静脉注射UC-MSCs，5例接受鞘内注射UC-MSCs。两组均未观察到严重不良事件。该研究的2期正在进行中。
争议与未来方向
研究结果表明细胞疗法治疗中风患者的安全性和有效性，但仍需要进一步研究以确定细胞疗法输注的理想剂量、给药方法和时间。
参考资料：Liem, N.T., Nguyen, Q.T. (2025). Cell Therapy for Cerebral Stroke. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_12
免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。
浙公网安备 33010202002429号
扫码添加官方微信
