细胞疗法治疗创伤脑损伤：机制、临床突破与未来展望

描述：创伤性脑损伤(TBI)尚无逆转损伤的疗法，细胞疗法带来新希望。本文系统解析干细胞治疗TBI的免疫调节机制、小胶质细胞M1/M2表型转化、肺首过效应与脾脏免疫调控，全面对比间充质干细胞、神经干细胞、骨髓单核细胞等6种细胞类型的临床证据与适用场景，附常见问题解答。

细胞疗法治疗创伤脑损伤：机制、临床突破与未来展望

创伤性脑损伤是导致死亡和残疾的主要原因，目前尚无可逆转损伤的疗法。目前的治疗侧重于预防进一步损伤，而非恢复功能。

在此背景下，细胞疗法应运而生，成为一种颇具前景的治疗途径，初步研究表明其对啮齿动物和人类均有益处。有证据表明，干细胞通过免疫调节和与脾脏的相互作用发挥作用，这意味着干细胞的作用机制并非至关重要，因为所有细胞首先都会到达脾脏和肺部。各种细胞疗法正在研究中，每种疗法都具有独特的特性。例如，在啮齿动物研究中，神经干细胞(NSC)和多能成体祖细胞(MAPC)已展现出潜力。间充质干细胞(MSC)和骨髓单核细胞(BMMC)已用于临床试验，并显示出安全性和有效性。

总体而言，细胞疗法治疗TBI有望弥合创伤性脑损伤的治疗空白，但在推广应用之前，仍需开展更多研究来规范这些疗法。

一、创伤性脑损伤的背景与分期

创伤性脑损伤(TBI)是指头部受到撞击、打击、震动或穿透性损伤，从而导致正常脑功能紊乱。临床上通常使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)对TBI严重程度进行分类，根据患者执行运动指令、睁眼和交流的能力进行评分。

TBI主要分为三类：轻度TBI或脑震荡(GCS 13-15)、中度(GCS 9-12)和重度(GCS 3-8)。轻度TBI患者通常可自愈，但反复轻度TBI会导致恢复期延长、症状加重以及影响记忆力和注意力的长期副作用。中度和重度TBI的机制与轻度TBI相同，均有脑穿透伤，更为严重，副作用持续时间更长，甚至可能导致死亡。

影像学检查也可作为评估TBI严重程度的辅助手段，包括Marshall分类和鹿特丹CT评分。

1.1 脑损伤的两个阶段

原发性损伤（即刻不可逆破坏） ：创伤发生时直接产生的机械性损伤，包括剪切伤（轴突撕裂）、挫伤（脑实质挫裂）和出血/血肿（硬膜下、硬膜外、蛛网膜下腔出血）。核心特征为神经元/胶质细胞/血管瞬时破坏，不可逆转。

继发性损伤（进行性生化级联） ：原发损伤数小时后启动的自我恶化过程，核心机制包括离子失衡(Ca²⁺内流)导致的神经元兴奋性毒性、细胞凋亡通路激活、神经炎症风暴（小胶质细胞活化→促炎因子释放）以及血脑屏障破坏导致的血管源性脑水肿。

二、小胶质细胞在TBI神经炎症中的双刃剑角色

TBI与神经炎症的关系：创伤性脑损伤会导致脑部炎症变化，而小胶质细胞在其中发挥着重要作用。

2.1 小胶质细胞的表型极化

TBI触发小胶质细胞表型极化，主导神经炎症进程：

• 静息态（M0） ：常态下执行环境监测与碎片清除
• 促炎态（M1） ：TBI后转化为神经毒性表型，释放TNF-α/IL-1β等因子，加剧脑损伤
• 修复态（M2） ：分泌抗炎介质，促进神经修复与功能恢复

活化小胶质细胞受体表达水平与TBI严重度呈剂量依赖性正相关(PET/CT显像证实)，可作无创评估标志物。

2.2 细胞疗法的靶向干预机制

小胶质细胞表型转换成为细胞疗法的核心作用靶点：

临床前研究证实，干细胞输注可重编程小胶质细胞：抑制M1促炎极化，驱动M2抗炎/修复表型转化；同时通过打破”炎症-损伤”恶性循环，为神经再生创造微环境。

关键结论：调控小胶质细胞M1/M2平衡是突破TBI治疗瓶颈的新策略，干细胞疗法通过精准免疫调节实现双重获益——抑制神经毒性+激活内源性修复。

三、干细胞治疗创伤性脑损伤的免疫调节机制

3.1 传统机制的局限性

干细胞治疗TBI的早期理论（转分化与旁分泌）存在显著缺陷：

• 转分化失效：间充质干细胞(MSC)无法穿越血脑屏障(BBB)，且标记实验证实其未进入脑实质，而是将标记转移至宿主细胞
• 旁分泌受限：即使通过脑内直接注射，干细胞存活率低且作用范围有限，需超量细胞才能产生微弱效应

结论：干细胞并非通过直接替换神经元或局部分泌因子发挥作用。

3.2 系统性免疫调节——生物反应器假说

干细胞治疗创伤性脑损伤的核心机制是系统性免疫重编程：

• 免疫表型转换：促炎小胶质细胞(M1型)→抗炎/修复型(M2型)；外周调节性T细胞(Treg)扩增，抑制炎症风暴
• 多器官联动：脾脏优先摄取干细胞（如多能成体祖细胞MAPC），启动全身抗炎应答；上调脑内皮细胞紧密连接蛋白，加固血脑屏障

3.3 脑内微环境的重塑

干细胞间接诱导神经修复微环境：

• 星形胶质细胞转化：从瘢痕形成型(A1)转为神经营养型(A2)，分泌再生因子
• 内皮细胞保护：减弱其对炎性刺激的反应，降低血管渗漏
• 炎症-再生平衡：通过TNF-α/IL-10等因子动态调节，创造神经再生窗口

机制普适性：静脉/鞘内/脑内注射均可触发系统性免疫调节；MSC、MAPC等不同干细胞均通过此通路起效。干细胞治疗TBI的核心在于“外周免疫调控-中枢微环境重塑”级联反应，突破血脑屏障限制。

四、肺首过效应与脾脏的关键作用

4.1 肺首过效应

生物分布研究表明，干细胞输注首先在肺部积聚。尤其是在静脉输注时，输注的细胞首先到达肺部，并在那里滞留在肺血管中。不到1%的注射MSC会进入动脉血管，但约30%的BMMNC会进入动脉血管。尽管存在这些发现，静脉输注MSC仍然具有神经系统益处，这进一步支持了生物反应器假说。

4.2 脾脏的作用

外源细胞静脉输注会导致其定位至肺和脾脏。不同类型的细胞均是如此。各种细胞疗法（包括MSC、NSC和MAPC）的研究发现，细胞首先迁移至脾脏。即使在脑内注射MSC后，这些细胞也会迁移至脾脏。

脾脏对于全身性炎症至关重要。通过细胞疗法，与脾细胞的相互作用可以维护血脑屏障的完整性，并减少继发性损伤和全身性炎症。

研究发现，缺血性中风后脾脏质量会减少，啮齿动物中风模型显示脾切除后梗死体积显著减少。TBI大鼠模型也显示与对照组相比脾脏质量下降，而接受MAPC治疗的动物脾脏质量保持不变。

脾切除研究进一步证实了脾脏的重要性：假脾切除大鼠的TBI导致血脑屏障通透性显著增加；脾切除术改善了TBI大鼠的空间记忆，并显著降低了死亡率。另一项研究发现，脾切除大鼠局部和全身均表现出促炎细胞因子的抑制。

五、细胞移植途径比较

途径	优点	缺点	适用场景
静脉输注(IV)	方便、微创、广泛分布	肺首过效应明显(<1%入脑)	临床最常用，急性期
动脉内输注(IA)	绕过肺部首过，细胞植入显著	可能阻碍脑血流，需介入技术	需高脑内浓度的场景
立体定向植入	精准靶向	创伤大，难以覆盖弥漫性损伤	局限性损伤
鞘内输注(IT)	绕过肺部，激活驻留NSC	需腰椎穿刺	中枢神经系统靶向
鼻内给药(IN)	无创	全细胞递送效率低	外泌体/分泌组疗法

六、干细胞治疗创伤性脑损伤的细胞类型有哪些临床案例？

用于治疗创伤性脑损伤 (TBI) 的干细胞可分为异源/同种异体和自体。同种异体包括成体细胞、胚胎样细胞（诱导性多能细胞）和胚胎细胞。成体干细胞可在发育成熟或正在发育的生物体中分离，并可分化为各种成体细胞类型，使其具有多能性。

这些细胞包括神经干细胞、骨髓来源的贴壁细胞（间充质干细胞[MSC]和多能成体祖细胞 [MAPC]）和非贴壁细胞（骨髓单核细胞 [BMMNC] 和人脐带血细胞 [hUCB]）。自体细胞可用于异源应用，例如BMMNC、NSC、扩增的MSC和hUCB。

6.1 神经干细胞

神经干细胞 (NSC) 是源自中枢神经系统 (CNS) 的多能干细胞，遍布脑部，最常见于侧脑室下区和海马。它们能够自我更新并分化为其他中枢神经系统细胞，例如星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞。

啮齿动物研究已在神经干细胞方面取得了令人欣喜的成果。以液压冲击伤（TBI）模型大鼠为研究对象，接受神经干细胞治疗后，其认知和运动功能均显著改善。

6.2 间充质干细胞

MSCs是多能成体细胞，可从脐带、骨髓和脂肪组织等多种来源分离，因此易于获取。它们可以分化为间充质组织和非间充质组织，包括成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞。它们对不同类型的细胞（包括T细胞和B淋巴细胞、树突状细胞和 NK 细胞）发挥免疫调节作用，这可能是由于免疫细胞因子分泌减少、免疫细胞增殖受到抑制以及免疫细胞亚型改变所致。据报道，在创伤性脑损伤 (TBI) 和脑缺血后，MSCs可发挥再生和神经保护作用。

• 间充质干细胞治疗创伤性脑损伤的临床进展

一项同时使用MSC和MAPC的研究表明，直接植入这两种细胞类型均可激活驻留的NSC，从而产生更显著的神经保护作用。MSC 已被证实能够减少细胞凋亡并增加IL-6的产生。NSC与MSC接触时也会出现这种效应。MSC还能增加其他抗炎细胞因子的产生，包括IL-10和 IL-4。

源自华通氏胶的间充质干细胞（MSC）也已显示出治疗其他神经系统疾病的功效。华通氏胶是脐带血管和脐带羊膜上皮之间的结缔组织层。研究发现，人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 可增加中风患者同侧半球的血管密度，并显著减少功能性神经功能缺损和损伤体积。

2018年，临床试验也证明了间充质干细胞（MSC）用于治疗创伤性脑损伤（TBI）的安全性和有效性。

一项1期临床试验采用鞘内输注MSC治疗持续性植物状态的TBI患者，发现患者的意识和运动功能得到改善。年轻患者和受伤后时间较短的患者病情改善更为明显，表明鞘内输注MSC对严重TBI并发症患者安全有效。尽管MSC研究取得了令人鼓舞的进展，但仍存在一些涉及免疫排斥和潜在肿瘤生长的问题，值得进一步研究。

6.3 细胞外囊泡

细胞外囊泡 (EV) 是含有细胞分泌的蛋白质、RNA和生长因子的纳米颗粒。这些能够介导治疗效果的因子被封装在 EV 中，并可由MSCs分离和大量生产。临床前数据显示EV对TBI具有有益作用，并且被认为是通过前面提到的生物反应器机制发挥作用的。

研究表明，EVs发挥作用可能是由于神经发生、血管生成和炎症反应减弱的共同作用。它们还能穿过血脑屏障 (BBB)，使小胶质细胞向抗炎表型转变，从而减轻炎症。研究发现，EVs可改善创伤性脑损伤 (TBI) 后的认知功能，并在大鼠中风模型中改善神经功能。EVs是治疗TBI和其他疾病的一种有希望的干细胞替代品，因为它们具有与干细胞类似的作用机制，同时具有较低的免疫原性，能够避免同种异体移植的免疫排斥，没有伦理问题，并且其内容物可以修改。

6.4 骨髓单个核细胞

骨髓单核细胞 (BMMNC) 在临床前和临床试验中均已被用于治疗创伤性脑损伤 (TBI)，并取得了显著疗效。由于它们源自骨髓，因此易于获取。BMMNC的体积也小于MSC（5-8微米，而MSC的体积为13-19微米），这增加了它们的生物利用度，因为它们不易滞留在肺血管中。临床前动物试验中，BMMNC治疗TBI观察到血脑屏障 (BBB) 的保存、神经发生和功能结局的改善。在动物中风模型中也观察到了类似的结果。

一项使用BMMNC治疗儿童TBI的儿科I期临床试验表明，与对照组相比，接受BMMNC治疗的患者的治疗强度降低，表明治疗组所需的治疗强度较低。此外，治疗组的治疗强度在3周内呈线性下降。体积磁共振成像 (MRI) 用于评估结构变化，发现治疗组的灰质和白质均得到保留。在未治疗组中，随着时间的推移，脑脊液量增加，灰质和白质丢失。治疗组脑脊液量未增加，灰质和白质也未丢失。

6.5 多能成体祖细胞

MAPC是多能成体干细胞，能够分化为所有三个生殖细胞层（外胚层、中胚层和内胚层），并且MHCI类表面蛋白表达较低，这与MSC有所区别。创伤性脑损伤 (TBI) 后静脉输注MAPC会导致其在肺和脾脏中蓄积。在脾脏中，MAPC可增加血浆和脾细胞中的 T 调节细胞以及抗炎小胶质细胞和巨噬细胞。

使用MAPC治疗TBI的啮齿动物模型发现，输注MAPC后，急性期血脑屏障（BBB）的完整性得以维持，信息保留、记忆检索、空间学习和运动障碍得到改善。它还能增加抗炎细胞因子IL-10。输注MAPC还能调节小胶质细胞，使其从促炎表型向抗炎表型转变。

也有人研究了MAPC输注时机。损伤后24小时或之前注射MAPC可降低大鼠的血脑屏障通透性，减少活化小胶质细胞，并改善认知行为。然而，36小时后，MAPC输注的结果与安慰剂相似，并未显著改善。一项使用MAPC治疗卒中的临床试验也发现了类似的结果。因此，治疗时机对病情改善至关重要。

6.6 脐带血

分娩后脐带和胎盘中剩余的血液被视为人脐带血 (hUCB)。它由造血干细胞、多能/多能谱系干细胞、内皮细胞前体细胞和间充质祖细胞组成。因此，与其他类型的干细胞相比，hUCB含有更多未成熟的粒单核细胞和T细胞，以及更少的成熟中性粒细胞。

啮齿动物研究发现，输注hUCB后，神经和运动功能障碍显著减少。此外，在模拟创伤性脑损伤 (TBI) 的受控皮质撞击后，用hUCB治疗大鼠，观察到早期和长期感觉运动功能均得到改善。研究还观察到小胶质细胞表型从炎性表型转变为抗炎表型，并且胶质瘢痕活性降低。hUCB治疗还能保持损伤后脾脏的大小，增加抗炎细胞因子 IL-10 的数量，并减少小胶质细胞的数量 。

七 结论

创伤性脑损伤对患者和医疗保健系统都造成了毁灭性的后果。目前尚无有效的TBI治疗药物能够改善原发性损伤或预防继发性损伤。TBI的细胞疗法前景广阔，有望填补治疗领域的一大空白。

细胞疗法的作用机制复杂，但随着对其理解的加深——特别是免疫调节与脾脏相互作用的核心机制——治疗效果将更加显著。针对TBI多个分期的临床试验已证实细胞疗法的可行性、安全性和疗效，更多试验正在进行中。

鉴于细胞疗法的类型、给药途径和时机的多样性，以及TBI严重程度和恢复指标的差异，需要开展更多研究来规范这些实践。细胞疗法治疗TBI正处于从实验室向临床转化的关键阶段，长期随访将揭示其对TBI的长期疗效。

八 常见问题解答（FAQ）

参考资料：Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

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