间充质干细胞疗法在4大神经退行性疾病中的应用：机制、临床进展与未来展望

神经退行性疾病（NDs）严重影响患者的生活质量，而有效的治疗方法仍然有限。由于治疗重点在于缓解症状，因此通常忽略了问题的根本原因。干细胞具有自我更新和分化成多种细胞系的能力，展现出巨大的潜力，使其成为再生疗法（尤其是神经系统疾病）的理想候选者。

间充质干细胞疗法在4大神经退行性疾病中的应用：机制、临床进展与未来展望

2026年1月13日，《Biology and Life Sciences》发表的一篇研究综述，为间充质干细胞治疗神经系统疾病提供了有力证据。该综述指出，间充质干细胞及其衍生物对多种神经退行性疾病具有疾病修饰作用。在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床前研究中，一致观察到行为学改善、神经炎症减轻以及神经保护效应。这些作用主要源自MSCs的旁分泌信号，而非直接的细胞替代^[1]。

迄今为止的临床研究一致支持基于MSCs疗法的安全性和可行性，但疗效信号仍然有限、异质性较高且主要为短期疗效，这凸显了开展更大规模、控制良好的临床试验的必要性。

间充质干细胞的显著优势与治疗基础

间充质干细胞（MSCs）的核心治疗价值在于其三大优势：来源广泛且伦理争议小（可从骨髓、脂肪、脐带、牙髓等多种组织轻松获取）、低免疫原性（允许使用异体来源而无需严格配型，极大降低了临床应用门槛）以及作用机制安全高效（图1）。

其治疗作用主要不依赖直接分化替代受损细胞，而是通过强大的旁分泌效应来实现，即分泌一系列生物活性物质（统称“分泌组”），包括细胞因子（如抗炎因子IL-10）、生长因子（如促进神经生长的BDNF）以及包裹了蛋白质、mRNA和微RNA（miRNA）的细胞外囊泡。这些物质共同起到调节免疫、抑制炎症、促进血管新生、保护现存细胞并刺激内源性修复的关键作用（图1）。

核心治疗载体——细胞外囊泡（EVs）及其靶向递送优势

在MSCs的分泌组中，细胞外囊泡（EVs） 因其独特的纳米级囊泡结构，已成为最具前景的“无细胞”治疗工具。EVs的核心优势在于其天然的生物递送能力：它能够携带母细胞（MSCs）的治疗性物质，并有效地穿越体内屏障，尤其是难以逾越的血脑屏障，从而将药物精准递送至大脑等中枢神经系统病变部位，解决了传统大分子药物难以入脑的难题（图1）。

然而，EVs的递送效率并非一成不变，它受到囊泡本身物理特性（如大小、表面电荷）、生化组成（取决于MSCs的来源和培养条件）以及给药途径等多种因素的复杂影响，其精确作用机制仍是当前研究的前沿。

在神经退行性疾病中的具体应用机制与前景

基于上述机制，MSCs及其EVs在对抗神经退行性疾病中展现出多方面的治疗潜力，其作用因疾病病理特点而有所侧重：

• 在阿尔茨海默病（AD）中，主要通过减轻脑内慢性神经炎症和提供神经营养支持来保护神经元、延缓认知衰退；
• 在帕金森病（PD）中，重点在于释放神经营养因子（如GDNF），支持残存的多巴胺能神经元存活并改善其功能；
• 在亨廷顿病（HD）等疾病中，则能激活抗凋亡、抗氧化和神经保护通路。

综上所述，MSCs及其衍生物（尤其是EVs）集多靶点治疗、高安全性、良好递送潜力及易规模化生产等优点于一身，被视为开发下一代神经退行性疾病疗法极具竞争力的候选策略。

下文将根据现有文献数据，系统讨论MSC疗法在治疗神经退行性疾病中的研究进展、安全性、有效性及相关不良事件。

间充质干细胞针对特定神经系统疾病的疗法

由于干细胞具有自我更新、自我复制、再生和分化能力，最近的研究致力于寻找利用干细胞治疗神经退行性疾病的有效治疗方案。

01、间充质干细胞与阿尔茨海默病（AD）

阿尔茨海默病（AD）是神经退行性疾病中最常见的类型之一，主要影响老年人群。临床上，AD与痴呆症相关，其特征是进行性记忆丧失和一个或多个认知领域的损害。退行性变主要影响海马和皮质神经元，包括谷氨酸能和胆碱能神经元群，导致记忆丧失和认知能力下降（图2） 。

阿尔茨海默病的核心病理机制——一个多层次的恶性循环

阿尔茨海默病的病理核心是β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常积累，它们通过两种主要形式造成损害。

第一，不溶性沉积物：Aβ在神经元外形成“老年斑”，tau蛋白在神经元内形成“神经原纤维缠结”，这些固态结构物理性地破坏突触连接，阻碍神经信号传递。

第二，可溶性寡聚体：这些微小、可扩散的Aβ和tau寡聚体毒性更强，能直接嵌入神经元膜，破坏其完整性，干扰线粒体功能，并异常影响神经递质释放。

关键的是，这两种形式共同触发了一个自我强化的“炎症循环”：它们被大脑的免疫细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）识别，导致其持续过度激活，释放大量炎症因子和神经毒性物质，这种慢性神经炎症反过来又加速了神经元损伤和更多病理性蛋白的生成，形成了驱动疾病进展的核心恶性循环。

传统疗法的困境与间充质干细胞治疗的多靶点新策略

针对上述核心病理，传统的“单一靶点”疗法（如直接清除Aβ或tau蛋白的抗体药物）在大型临床试验中均告失败，凸显了仅干预疾病链条中一个环节的局限性。因此，研究转向了具有多靶点、多功能特性的间充质干细胞（MSCs）及其衍生物（如外泌体）。

临床前研究（动物实验）清楚地揭示了其作用机制

它们并非直接“替换”神经元，而是作为一个生物反应调节系统，通过分泌多种活性因子，同时执行“清除”（促进Aβ降解）、“灭火”（抑制小胶质细胞过度活化，减轻神经炎症）、“修复”（提供神经营养支持，保护突触功能）和“调节”（改善细胞自噬与凋亡平衡） 等多重任务，从而从多个环节上打破上述的病理恶性循环。

临床转化现状——从明确的有效性到初步的安全性，未来挑战明确

目前，MSCs治疗AD的转化医学证据呈现清晰的两个阶段。在临床前阶段，证据高度一致且积极，多种动物模型均证实MSCs能显著改善认知并减轻核心病理。

然而，在临床阶段，当前已完成和进行中的早期试验（I/II期）主要核心结论是证明了多种给药途径（如脑室内注射、鼻内给药）的安全性、可行性和良好耐受性。在疗效方面，仅在一些探索性分析中观察到了令人鼓舞的初步迹象，如特定剂量组出现认知改善减缓、海马体萎缩减慢等。

因此，结论非常明确：MSCs疗法已成功跨越了临床转化的第一道关卡（安全性），但其确凿的临床疗效尚未得到大规模验证，必须通过设计更严谨、规模更大、随访期更长的II/III期随机对照试验来最终确定其治疗价值。

02、间充质干细胞治疗帕金森病（PD）

帕金森病的核心病理与诊断困境

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其核心病理生理机制是错误折叠的α-突触核蛋白在神经元内异常积聚，形成路易体和路易神经突。这导致以黑质纹状体通路多巴胺能神经元选择性丧失，进而引发运动障碍。

值得注意的是，α-突触核蛋白病理在中枢神经系统内分布广泛，使得PD具有高度异质性。目前临床诊断仅为“可能”PD，确诊仍需死后脑组织病理检查，这凸显了该蛋白在发病中的中心地位及当前诊断手段的局限。

MSCs通过分泌组发挥多靶点疾病修饰作用的临床前证据

临床前研究一致表明，间充质干细胞（MSCs）对PD的治疗作用主要依赖其旁分泌功能，而非细胞直接替代。其分泌组（含神经营养因子和细胞外囊泡EVs）能发挥多靶点疾病修饰作用：

• 1）对抗核心病理：抑制α-突触核蛋白的异常聚集，降低其水平；
• 2）神经保护与修复：支持多巴胺能神经元存活，保护黑质和纹状体神经元；
• 3）免疫调节：调节小胶质细胞的过度激活，减轻神经炎症。在多种PD动物模型（毒素诱导或α-突触核蛋白过表达）中，MSC-EV治疗能持续改善运动功能、降低炎症因子水平，且疗效可维持数周至数月，为临床应用提供了坚实的机制与疗效基础。

早期临床试验证实安全性并提示潜在疗效趋势

早期临床研究（多为I/II期试验）探索了不同来源（骨髓、脂肪）和不同途径（静脉、鼻内、脑内/动脉内注射）的MSC移植。综合现有数据，结论明确分为两层：

第一，安全性得到广泛证实——无论是自体还是异体MSCs，多种给药方式均表现出良好的安全性和耐受性，仅报告轻微或短暂的不良事件，未发现免疫排斥、致瘤性或MRI异常等严重问题。

第二，疗效呈现积极但初步的趋势——多项试验报告了患者运动症状（UPDRS评分）的短期改善，部分研究还观察到左旋多巴用量减少或病情稳定。然而，这些试验大多样本量有限，缺乏长期随访和严格的对照组，因此目前证据主要确立了MSC疗法的安全性，其确切的临床疗效仍需通过大规模、随机双盲的III期临床试验来最终验证。

03、间充质干细胞治疗亨廷顿舞蹈症（HD）

亨廷顿舞蹈症的复杂病理机制与MSCs的间接治疗策略

亨廷顿舞蹈症是一种由亨廷顿基因CAG重复异常扩增导致的常染色体显性遗传病，致病根源是神经毒性的突变型亨廷顿蛋白。该病主要引起纹状体GABA能神经元进行性变性，病理生理涉及兴奋性毒性、线粒体功能障碍、氧化应激、神经营养因子缺乏及慢性神经炎症等多重交织的通路。

当前MSCs治疗策略并非直接纠正遗传缺陷，而是旨在全面干预这些下游的共通致病通路，以对抗神经退行性变。

临床前研究的积极证据与明确的旁分泌作用机制

大量临床前研究（超过15项啮齿动物模型实验）一致表明，移植MSCs（如骨髓或牙髓来源）能带来显著的功能和结构性改善。这些益处包括：增加纹状体体积、减少脑室扩大、以及显著改善运动协调性等行为学指标，但对认知功能的改善作用有限。

在机制上，MSCs主要通过旁分泌信号发挥作用，而非直接分化为神经元。其分泌的神经营养因子（特别是脑源性神经营养因子BDNF）能上调内源性支持，同时有效抑制细胞凋亡、调节小胶质细胞活性以减轻神经炎症。

为进一步增强疗效，基因工程改造的MSCs（如过表达BDNF的MSC/BDNF） 已显示出更强大的效果，包括更显著的神经保护作用和延长模型动物生存期。此外，鼻内给药作为一种非侵入性方式，已被证实能将MSCs有效靶向递送至纹状体，具有重要的转化应用前景。

临床转化处于早期阶段，安全性与初步探索并行

目前，MSCs治疗HD的临床转化仍处于初步探索阶段，人体数据非常有限。现有的早期研究主要聚焦于两个方面：

• 一是为后续细胞治疗试验奠定基础，如PRE-CELL研究旨在确定合适的临床和影像学终点；
• 二是评估初步的安全性与可行性，例如巴西正在进行的试验探索重复全身输注MSCs的长期安全性及潜在的神经保护作用。

总体而言，现有证据表明该疗法具有良好的前景和安全性，但在临床上尚无确凿的疗效结论。未来方向，特别是利用工程化MSCs进行神经营养因子靶向递送的策略，正在成为颇具潜力的重点研究领域，但其最终治疗价值有待严格设计的临床试验验证。

04、间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）

肌萎缩侧索硬化症（ALS）的核心特征与复杂的致病网络

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的进行性神经退行性疾病，核心病理是控制随意肌的运动神经元选择性丧失。约90%病例为散发性。其病因不明，涉及一个多因素交织的致病网络，包括蛋白质异常聚集、RNA代谢失调、兴奋性毒性、氧化应激、线粒体功能障碍及慢性神经炎症等，共同导致运动神经元死亡，临床表现为进行性肌无力、萎缩、延髓麻痹及最终呼吸衰竭。

MSCs通过旁分泌机制在临床前研究中展现多靶点神经保护作用

临床前研究（如SOD1突变小鼠模型）的系统评价表明，间充质干细胞移植能显著延缓疾病发病、减缓进展并延长生存期。其治疗益处主要源于旁分泌作用，而非细胞替代。

MSCs分泌的多种神经营养因子（如BDNF、GDNF、VEGF）和抗炎细胞因子，共同发挥多靶点保护效应：

• 1）直接营养支持：增强运动神经元存活能力；
• 2）免疫调节：抑制小胶质细胞和T细胞的过度活化，减轻神经炎症；
• 3）抵抗损伤：帮助神经元对抗兴奋性毒性和氧化应激，从而在动物模型中有效维持运动功能。

临床试验证实安全性，并显示有限但具提示性的疗效信号

早期I/II期临床试验（通过鞘内、静脉或脊髓内途径）一致证实了MSC移植在ALS患者中的良好安全性和耐受性，未报告严重毒性或肿瘤形成。一些研究观察到治疗后肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（ALSFRS）下降速度暂时减缓、肺功能稳定等初步积极信号。

然而，一项针对基因工程改造的神经营养因子递送MSCs（MSC-NTF）的III期随机对照试验未能达到主要疗效终点。尽管次要终点（如脑脊液中炎症和神经营养标志物的改善）和疾病较轻亚组的分析显示了具有名义统计学意义的有限临床改善，但这证实了其生物学活性，也表明目前的MSC疗法在ALS中虽能带来可测量的病理改善，但转化为显著临床获益的能力仍然有限，凸显了进一步优化治疗策略的必要性。

结论与未来方向

本综述系统介绍了间充质干细胞疗法在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症这四大神经退行性疾病中的治疗进展。尽管在早期临床试验中取得了显著进展，尤其是安全性得到初步验证，但后期关键试验的缺乏凸显了进一步深入研究的必要性。

新兴策略正在积极应对现有挑战：通过对MSCs进行预处理、基因工程改造和生产工艺标准化，旨在提高其存活率、归巢能力与分泌活性。同时，对MSC来源的细胞外囊泡的兴趣日益浓厚，它作为一种“无细胞”疗法，保留了MSCs的旁分泌益处，并可能克服安全性、可扩展性和递送方面的限制。此外，日益重视生物标志物指导的患者选择和早期干预，有助于未来试验更精准地识别潜在获益人群。

未来的研究应致力于扩大临床试验的规模与病种范围，并着力解决EVs生产的规模化与标准化问题。随着对EVs疗法兴趣的增长、相关技术的进步以及对其治疗机制的深入理解，神经退行性疾病的治疗格局有望迎来革命性发展。这些进展或将推动更精准、高效、微创的治疗手段的诞生，最终改善神经退行性疾病患者的临床预后。

参考资料：

[1]:Trabulo,  A.; Sousa,  P.; Alvites,  R.; Maurício,  A. C. Mesenchymal Stem Cell-based Therapies Applied in Neurological Diseases. Preprints 2026, 2026010966. https://doi.org/10.20944/preprints202601.0966.v1

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