简介：《Frontiers in Neurology》2026年综述：系统分析10个国家19项神经干细胞移植治疗脊髓损伤得临床试验，覆盖HuCNS-SC、LCTOPC1、NSI-566、hESC-OPC及iPSC衍生XS228五大产品。96%受试者实现AIS等级改善，但尚无产品获监管批准。本文详解细胞来源（成体/ESC/iPSC）、给药方案、安全性数据及转化瓶颈，附常见问题解答[1]。
前沿动态 | 神经干细胞治疗脊髓损伤：主要细胞来源、全球临床现状与破局策略
一、疾病负担与治疗逻辑：为何需要神经祖细胞？
脊髓损伤（SCI）是一种常见且致残率极高的疾病，严重损害患者身心健康。据世界卫生组织统计，2021年全球约有1540万SCI患者。由于需长期医疗康复，SCI也给全球医疗系统带来持续而沉重的经济与照护负担。
其病理机制涵盖原发与继发两个阶段。原发性损伤导致脊髓灰质出血、局部缺血缺氧，继而引发神经元丢失与脱髓鞘；进行性水肿则进一步加剧传导阻滞。继发性损伤更为复杂，是一系列级联病理事件的总和：神经源性休克、血管破坏、兴奋性毒性、钙超载、电解质紊乱、免疫损伤、细胞凋亡及线粒体功能障碍。两者叠加，最终造成不可逆的组织破坏与永久性神经功能缺失。
时间上，灰质在损伤后1小时内即发生不可逆损伤，白质则可延至72小时。加之成人脊髓自身再生能力极低，自发性恢复微乎其微。至今，SCI尚无有效治愈手段。
神经祖细胞（NPCs） 是中枢神经系统内的多能祖细胞，涵盖具有无限自我更新能力的神经干细胞及其下游增殖能力有限的祖细胞亚群。NPCs不仅能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，还可迁移、整合至宿主组织、建立间隙连接、调节微环境并参与组织稳态恢复。更重要的是，其分泌的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等多种营养因子，可协同增强细胞存活、抑制神经炎症。
二、神经干细胞治疗脊髓损伤的细胞来源：三大来源各显其长
用于SCI治疗的神经祖细胞主要可分为三类：成人或胚胎神经组织来源、胚胎干细胞（ESC）来源、诱导多能干细胞（iPSC）来源。
成体或胚胎神经组织来源：成体神经祖细胞（aNPCs）多取自脑室下区或脊髓。在添加表皮生长因子（EGF）和/或碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的培养条件下，可扩增为神经球状聚集体，经多次传代后分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
胚胎干细胞来源的神经祖细胞（NPC）：胚胎干细胞来源的神经祖细胞起源于胚胎的多能性内细胞团，具有形成外胚层、中胚层和内胚层衍生物的能力。尽管一些研究团队已开发出将胚胎干细胞分化为可移植的神经细胞或胶质细胞的方案，但传统方法的效率仍然有限。研究表明，添加Noggin蛋白和小分子抑制剂SB431542可以提高神经祖细胞的诱导效率并缩短神经分化时间——将诱导期从30-50天缩短至约19天。
诱导多能干细胞来源：iPSC通过体细胞重编程获得，功能类似ESC，既规避了伦理争议，又可开发患者特异性自体疗法，减少或免除长期免疫抑制。因其获取便捷、具自体移植相容性及强大再生潜能，iPSC来源的NPC被认为是当前SCI治疗中最具前景的细胞来源。然而，挑战依然存在：即便为自体来源，重编程与分化过程可能引入新抗原或残留载体成分，诱发免疫排斥；致瘤性与基因组不稳定性也仍是重大安全隐患，需进一步临床验证。
近期iPSC-NPC临床试验提供了更有力的机制证据：移植细胞主要通过两条路径促进修复——分化为功能性神经细胞以替代受损组织，以及调节局部炎症微环境。未来策略应在个性化与标准化之间寻求平衡，通过优化细胞制备工艺与手术移植方案，提升安全性与可重复性（表1、2）。
| NPC来源 | 差异化效率 | 致瘤风险 | 免疫排斥强度 | 生产成本 | 标准化难度 |
|---|---|---|---|---|---|
| 成人/胚胎神经组织 | 高（>70%，但批次间差异显著） | 非常低 | 缓和 | 高（组织来源有限，产量低） | 高（批次差异大，难以标准化） |
| 胚胎干细胞 | 高（60-90%） | 中等（存在残留未分化细胞的风险；需要严格纯化） | 高（异基因移植需要免疫抑制） | 中等（文化体系完善，但存在道德约束） | 中等（胚胎干细胞系之间存在差异；需要标准化方案） |
| 诱导多能干细胞 | 中等至高（40-80%，且品系间差异显著） | 中等（在某些亚群中具有致瘤潜力；需要纯化和验证） | 低（自体移植最低；异体移植需要HLA配型或基因工程改造） | 低（适合大规模生产，尽管工艺复杂；成本正在下降） | 中等（生产线变异性和重新编程方法影响标准化） |
三、三十余年演进：基于神经干细胞治疗脊髓损伤的历史发展
神经干细胞治疗脊髓损伤的发展，历经近三十年逐步推进，大致可分为三个阶段。
早期探索（1990s-2009）：可追溯至Reier的工作，他提出利用富含NPC的神经组织进行移植，并在动物模型中观察到初步效果。1995年前后，研究者成功从小鼠体内分离扩增NPC，随后将人源NPC应用于SCI模型，获得功能改善证据。Gutierrez等利用猪模型评估了髓内注射的安全性与耐受性。
临床起步（2010-2020）：2010年，Geron公司启动了全球首个基于人ESC来源少突胶质细胞祖细胞的临床试验，虽然后来经历波折，但为细胞疗法进入人体试验开辟了道路。这一阶段临床试验主要针对慢性SCI患者。随着荧光激活细胞分选技术的进步，特定NPC亚群的提纯精度显著提高。2018年，非人灵长类模型研究证实，移植的人NPC可长期存活并促进前肢功能恢复，为临床转化提供了更可靠的动物依据。2019-2020年成为重要转折点：日本首次批准iPSC来源NPC用于临床试验，并通过建立HLA配型的iPSC库探索降低免疫排斥风险。
工程化整合（2021至今）：2021-2023年，多项针对亚急性期患者的iPSC-NPC移植研究启动，重点关注安全性与初步疗效。基因修饰NPC（如表达GDNF的工程化细胞）开始显现增强神经分化与功能恢复的潜力。进入2024年，生物材料支架与NPC移植的联合应用成为明显趋势，多项系统评价与荟萃分析提示，组合策略优于单纯细胞移植。同时，针对慢性期损伤的干预及结合康复训练的综合策略也取得新进展。
到2025年3月，日本KPharma公司已获准开展更大规模临床试验，中国SciSET Bio公司也在推进已注册的I期研究。目前已有超过十项临床试验，覆盖急/亚急性、胸/腰椎损伤及多种NPC来源。
总体来看，基于神经干细胞治疗脊髓损伤，已从最初相对简单的细胞注射，演变为融合细胞工程、生物材料、免疫匹配与康复干预的综合性、工程化治疗阶段（图1、2）。
- 1980年代——富含神经祖细胞的组织移植；
- 1995年——首次报道小鼠胚胎干细胞分化为神经元并用于移植；1995年——分离出人神经祖细胞；
- 1998年——分离出人多能干细胞；
- 2012年——人神经干细胞治疗慢性脊髓损伤的I期临床试验；
- 2015年——人神经祖细胞在猪体内的临床前研究；
- 2015年——将人神经祖细胞移植到颈椎脊髓损伤部位；
- 2017年——神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的II期临床试验；
- 2018年——首次人体I期神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的研究。
- 2019年——慢性脊髓损伤中人神经干细胞移植的多中心研究。
- 2020年——Wnt-NSC。2021年——亚急性完全性脊髓损伤中首次应用人诱导多能干细胞来源的神经干细胞/祖细胞：研究方案。
- 2022年——脊髓损伤中胚胎干细胞的恢复：调节免疫反应并激活白细胞介素-4信号通路。
- 2023年——神经祖细胞亚群的纯化技术：荧光激活细胞分选。
- 2025年——XS228在亚急性脊髓损伤中开展I期随机对照试验。
四、神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验全景：进展、瓶颈与代表性产品分析
4.1、试验格局：早期为主，中国数量领先
本文系统检索纳入19项NPC治疗SCI的临床试验（表3）。这些试验的启动和完成日期如图4所示。这些研究在10个国家开展，其中中国开展的试验数量最多，计划招募491名受试者。
试验设计方面：12项为开放标签，2项为双盲（图5A）；5项随机分组，8项非随机（图5B）；13项单中心，6项多中心（图5C）；13项采用单臂或平行臂分配（图5D）。分期上：I期6项（25%），II期3项（13%），I/II期合并7项（44%），仅1项进入III期（图6），显示多数研究仍处早期阶段。细胞来源上：3项使用自体NPC，10项使用异体NPC，6项未明确描述。与SCI病理特征一致，所有试验均集中于亚急性期或慢性期患者（图6D、表5）。
4.2、五种代表性产品关键临床结果比较
为直接比较不同产品的临床性能，本文聚焦HuCNS-SC、LCTOPC1、NSI-566、hESC-OPC和XS228五项主要产品。
各产品关键信息对比
研究设计差异明显。HuCNS-SC已通过多中心随机II期和I/II期临床试验（NCT02163876， NCT01321333）进行研究。共纳入43例慢性脊髓损伤患者，包括 NCT01321333研究中12例胸段（T2–T11）患者和 NCT02163876研究中的31例颈段（C5–C7）患者，主要目的是评估安全性和潜在疗效。
LCTOPC1的关键疗效数据：LCTOPC1（也称 GRNOPC1或AST-OPC1）通过一项I/IIa期单臂剂量递增研究进行评估，该研究纳入了25例亚急性（损伤后 21-42 天）颈段（C4–C7）AIS A 级脊髓损伤成人患者（NCT02302157），重点关注可行性和安全性。
NSI-566进行了一项单中心I期安全性研究（NCT01772810），在该研究中，8例慢性AIS A级脊髓损伤患者接受了18-27个月的随访，以评估剂量递增的安全性。
首个于2010-2011年获批的hESC-OPCI期试验因资金限制而提前终止，因此缺乏系统的患者入组。一项日本研究（UMIN000035074）计划对亚急性脊髓损伤进行给药，但因COVID-19疫情而推迟。
XS228的最新进展：值得注意的是，2025年新启动的两项试验针对亚急性AIS A–C级脊髓损伤。与主要监测不良事件和严重不良事件、采用单次局部给药的LCTOPC1（NCT06841770）相比，XS228（NCT06976229）包括单次和多次给药，并且还预先注册了II期试验（NCT06974968）。
细胞来源与给药方案各异。
细胞来源
- HuCNS-SC：人胎儿脊髓来源的神经干细胞。
- LCTOPC1：人胚胎干细胞来源的少突胶质细胞祖细胞。
- NSI-566：成人脊髓来源的神经干细胞。
- hESC-OPC：人胚胎干细胞来源的少突胶质细胞祖细胞。
- XS228：诱导多能干细胞来源的运动神经元细胞。
给药方案
- HuCNS-SC通过多次髓内注射给药，剂量为2×10⁸或4×10⁸个细胞，以评估最大耐受性。
- LCTOPC1作为单次髓内注射给药，设三个剂量水平：2×10⁶、1×10⁷和2×10⁷个细胞。
- NSI-566在损伤周围六个部位注射，每个部位2×10⁵个细胞（总共1.2×10⁶个细胞）。
- hESC-OPC同样采用髓内给药。
- XS228在单次递增剂量队列中采用单次鞘内注射（5×10⁷或1.5×10⁸个细胞），在多次递增剂量队列中于第1、15、29和43天采用重复鞘内注射，剂量相同，遵循3+3规则的剂量递增。
关键安全性数据
安全性方面，所有产品均表现良好。HuCNS-SC相关不良事件均为轻中度，无≥3级细胞相关严重不良事件，5年长期随访证实其安全性。LCTOPC1在25名参与者中报告534例不良事件：仅32例与移植操作或免疫抑制相关，502例为SCI预期并发症；两例3级事件（脑脊液漏、伤口感染）治疗后完全缓解。NSI-566无≥3级移植相关不良事件记录。hESC-OPC未报告直接归因于细胞的严重并发症。XS228安全性结果尚未公布。
功能性结果差异显著，反映疗效验证之艰难。HuCNS-SC在2012年临床试验中显示出上肢运动评分及ISNCSCI评分的轻度改善，但未达预设疗效终点。尽管早期试验证实了安全性与潜在疗效，所有相关临床试验最终因非安全性原因终止，确切疗效未获正式报告。
LCTOPC1曾显示出较为突出的功能恢复：1年随访时，96%（21/22）受试者实现至少一个AIS等级改善，32%（7/22）改善2个或以上等级，上肢运动评分（UEMS）及GRASSP评分显著提高。然而，中期分析显示改善幅度未达继续开发所需的疗效阈值，试验提前终止。
NSI-566的I期临床试验（四例慢性AIS A型胸椎SCI患者，18-27个月随访）显示良好安全性、耐受性及神经功能改善迹象，无移植相关严重不良事件。首个FDA批准的慢性SCI人类神经干细胞移植I期研究（2014-2022年）进一步证实其安全性，观察到移植区域内轴突密集萌发，移植后1年内出现中等程度神经功能改善。
hESC-OPC的功能性结果极为有限。Geron公司的I期试验于2009年获批、2010年启动招募，2011年因资金终止。Thomas Scott等随后报告了相关经验，为伦理审查委员会（IRB）及临床研究者审查前沿早期实验医学提供了建议。日本试验仍处推迟状态。
XS228由Sironax Biotech独立研发。其I期临床试验（NCT06976229）于2025年3月获批并启动招募。同期注册的随机、双盲、安慰剂对照II期试验（NCT06974968）计划纳入约60例亚急性SCI患者（伤后2-12周），治疗组通过腰椎穿刺接受四次鞘内注射XS228，主要终点为6个月时运动功能改善。
五、结论与展望：挑战犹在，前景可期
截至目前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何能促进SCI后神经功能恢复的疗法——尤其是针对初始分类为AIS A或B级等严重功能障碍患者。尽管如此，现有临床试验已积累关键安全性数据，为未来干细胞或联合疗法的发展奠定了基础。
值得关注的是，日本K Pharma公司于2025年获批的扩展性试验，以及Sironax Biotech公司在中国正在进行的注册性I期临床研究，有望提供更高级别的疗效证据。随着基础研究不断取得令人鼓舞的进展，开展设计严谨、执行高效、终点明确的临床试验的需求愈发迫切。
未来试验应在确保安全性的前提下，着力提升治疗效果。本综述重点提示：需进一步改进实验设计、优化移植手术流程，并积极探索基因增强细胞疗法、生物材料联合应用、类器官技术及人工智能辅助策略等新兴方向。
综上所述，基于神经祖细胞的SCI治疗虽面临诸多挑战，但仍然是患者实现有意义乃至完全康复的一条极具前景的策略路径（图7、表7）。
六、常见问题解答（FAQ）
问1：神经祖细胞治疗脊髓损伤目前成熟吗？能用上吗？
答：尚未成熟。截至目前，全球尚无任何神经祖细胞产品获得监管机构批准用于脊髓损伤治疗。所有相关研究仍处于I/II期临床试验阶段。患者可通过正规临床试验（免费）参与。任何声称“成熟应用”并收费的干细胞治疗脊髓损伤项目均需高度警惕。
问2：LCTOPC1临床试验中96%的患者AIS等级改善，为什么没有继续开发？
答：LCTOPC1确实在1年随访中显示出突出的功能恢复——96%的受试者实现至少一个AIS等级改善。然而，中期分析显示改善幅度未达到继续开发所需的疗效阈值，试验因此提前终止。这说明从“统计学上的改善”到“具有临床意义的疗效”之间仍有距离。
问3：五种主要产品中，哪种效果最好？
答：目前无法简单比较。各产品的临床试验设计、患者人群、给药方案、随访时间均不同：
| 产品 | 最突出的结果 |
|---|---|
| LCTOPC1 | 96%患者AIS等级改善（但未达继续开发阈值） |
| NSI-566 | 3/4患者出现感觉改善 |
| XS228 | II期随机双盲试验进行中，结果待公布 |
目前尚无任何一种产品获得监管批准，需要更大规模的随机对照试验来确证疗效。
问4：iPSC来源的神经祖细胞有什么优势？
答：iPSC来源的NPC被认为是当前SCI治疗中最具前景的细胞来源。优势包括：
- 无伦理争议：无需使用胚胎
- 可自体移植：从患者自身细胞制备，理论上无需长期免疫抑制
- 可规模化生产：iPSC可无限扩增
但挑战同样显著：重编程可能引入新抗原诱发免疫排斥，致瘤性与基因组不稳定性仍是重大安全隐患。
问5：脊髓损伤后什么时间最适合接受神经祖细胞治疗？
答：现有所有临床试验均集中于亚急性期或慢性期患者。从病理时间轴看：
早期干预窗口极短，但过于早期的损伤微环境（炎症、水肿）也不利于移植物存活。目前临床试验多选择伤后数周至数月的亚急性期或慢性期患者。
问6：神经祖细胞治疗安全吗？
- HuCNS-SC：5年长期随访证实安全性，无≥3级细胞相关严重不良事件
- LCTOPC1：534例不良事件中仅32例与移植或免疫抑制相关
- NSI-566：四名患者术后五年随访，无严重不良事件
但长期安全性（如致瘤风险）仍需更长时间随访验证。参与正规临床试验可获得严密监控。
问7：XS228是什么？目前进展如何？
答：XS228是由Sironax Biotech（士泽生物）研发的iPSC来源运动神经元祖细胞注射液。它是全球首个中美药监局双报双批的iPSC衍生脊髓神经前体细胞产品。2025年7月，全球首例受试者完成给药，治疗后早期观察到令人欣喜的疗效。其II期随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT06974968）计划纳入约60例亚急性SCI患者。
问8：如何找到正规的神经祖细胞治疗临床试验？
答：通过以下官方渠道：
- 中国：中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn），搜索“脊髓损伤 + 神经祖细胞 / iPSC”
- 美国：ClinicalTrials.gov，搜索“spinal cord injury + neural progenitor cell”
- 国家卫健委干细胞临床研究备案系统
筛选“Recruiting”状态，直接联系研究机构。所有正规试验不收费。
参考资料：
[1]：Chen XX, Yin Z, Zhang XH, Hao J, Zhou Q, Yu JA, Wu J. Current status of neural progenitor/stem cells for spinal cord injury: fundamental research and clinical trials. Front Neurol. 2026 May 25;17:1772547. doi: 10.3389/fneur.2026.1772547. PMID: 42266586; PMCID: PMC13243089.
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