间充质干细胞（MSCs）由于其多向分化潜能、免疫调节能力和自我更新能力而受到越来越多的关注。近年来，它们在再生医学和组织工程领域的应用日益突出。MSCs在多种疾病的治疗研究中显示出良好的前景，并已成为治疗某些妇产科疾病的创新解决方案的新来源。

间充质干细胞成为治疗9大妇科疾病的健康守护者！

本综述系统地介绍了间充质干细胞在妇产科相关疾病治疗中的最新研究。具体而言，本综述涵盖了MSCs在卵巢早衰、多囊卵巢综合征、卵巢癌、输卵管相关疾病、子宫粘连、子宫内膜异位症、剖宫产疤痕缺损、绝经后骨质疏松症和盆底功能障碍方面的作用的最新发现。

本文还对间充质干细胞在治疗妇科疾病中的未来展望进行了探讨，旨在推动间充质干细胞在妇科疾病临床治疗中的应用，相信随着研究的深入，间充质干细胞将在妇产科相关疾病的治疗中发挥更重要的作用。

间充质干细胞在治疗卵巢疾病中的应用

01间充质干细胞治疗卵巢早衰

卵巢早衰(POF)是指40岁前出现闭经，伴有内分泌异常和更年期症状，如促卵泡激素(FSH)升高(FSH>40U/L)、雌激素水平降低。POF的发病与化学药物损伤、自身免疫功能异常、遗传等因素有关。该病已成为女性不孕的主要原因。

临床上对POF患者的常规干预措施包括雌孕激素替代疗法、促排卵治疗、免疫干预治疗。但这些药物只能缓解POF ，并不能有效恢复患者的生育能力。另一方面，MSC不仅对组织细胞有再生和修复作用，还有强大的免疫调节作用。MSC移植可能是治疗POF最好、最有效的方法。

2020年10月29日，广州医科大学第三附属医院牵头在行业期刊《细胞增殖》上发表了一篇关于“人脐带间充质干细胞异体移植治疗卵巢功能不全早产临床分析”的临床研究案例。

本研究共纳入61例确诊为卵巢功能不全的患者。人脐带间充质干细胞移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加和卵子收集增加。闭经时间较短（<1年）的卵巢功能不全患者在干细胞治疗后似乎更容易获得成熟卵泡，卵巢状况较好（术前窦卵泡）的患者更有可能通过人脐带间充质干细胞注射获得更好的结果。人脐带间充质干细胞移植后，卵巢功能不全患者成功临床分娩四例，这些婴儿均发育正常。

2023年6月8日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱塘院区迎来了浙江省首例通过干细胞卵巢原位注射治疗后自然受孕的女宝宝。

李女士与王先生自2019年结婚，婚后两年未孕，检查发现李女士卵巢储备不良，至2021年底FSH高达41.20U/L，诊断为卵巢早衰。2021年12月，李女士接受干细胞治疗，2022年4月FSH降至13.70U/L，随后进入促排卵周期。2022年10月，HCG水平显示怀孕，胚胎发育良好。干细胞治疗通过改善卵泡微环境，使李女士成功怀孕并诞下健康宝宝。

最近的研究表明，MSC可能通过粒细胞集落刺激因子 (GCST) 增加磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 和蛋白激酶B (Akt) 的表达，从而对卵泡和颗粒细胞起到保护作用(图1a)。这些发现表明，hUCMSC-CM在治疗化疗引起的POF方面具有巨大的潜力。

• a：hUCMSCs可以减少CS诱导的卵母细胞和颗粒细胞凋亡，减轻Cs诱导的卵泡损失。
• b：MSC衍生的外泌体疗法有效改善受损子宫内膜基质细胞的纤维化程度。
• c：利用腺病毒载体运输MSCs至血管生成靶点，抑制子宫内膜异位症的病情进展。

综上所述，应用MSC治疗可有效改善卵巢功能。该疗法为卵巢早衰患者带来了新的希望。

02间充质干细胞治疗多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种内分泌和代谢功能异常引起的疾病，患者常伴有高雄激素血症、排卵功能障碍和胰岛素抵抗。研究表明，MSC（间充质干细胞）在PCOS治疗中具有潜在的应用前景：

1. 免疫调节功能：MSC具有免疫调节功能，能够降低促炎因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β) 和干扰素-γ (IFN-γ) 的表达，以及纤维化相关基因结缔组织生长因子 (CTGF) 在卵巢和子宫组织中的表达，影响全身炎症反应。

2. 恢复卵巢结构和功能：在PCOS大鼠模型中，脂肪间充质干细胞（ADMSC）能恢复卵巢结构、增加卵母细胞数量和黄体，并减少异常囊性卵泡数量。

3. 调节雄激素分泌：BM-MSC分泌的骨形态发生蛋白（BMP）能调节细胞雄激素分泌并改变类固醇生成所需的酶。BMP-2能显著抑制细胞增殖、雄激素合成基因的表达和炎症基因的表达，可能是MSC对PCOS治疗作用的基础（图1a）。

4. MSC衍生外泌体的治疗作用：MSC衍生的外泌体已被证实对PCOS具有治疗作用，能够下调雄激素水平、增加胰岛素敏感性并降低促炎因子水平。HA-MSCs外泌体来源的miRNA可以通过靶向PDCD4抑制颗粒细胞凋亡、减轻PCOS症状，为PCOS的治疗提供了新的靶点和研究思路。

5. 干细胞疗法的新方法：通过基因工程改造MSC，使其在感受到外界压力时激活启动子，随后抗癌药物5-氟胞嘧啶转化为活性状态，精准靶向肿瘤组织，不会损害健康组织。

这些研究结果表明，MSCs及其衍生物在治疗PCOS方面具有广阔的应用前景，但仍需进一步的临床研究来验证其疗效和安全性。

03应用间充质干细胞治疗卵巢癌

在女性生殖道恶性肿瘤中，卵巢癌发病率居第三位，死亡率也最高，是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤。

卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌。初治卵巢上皮性癌的标准治疗方式包括规范化手术、以铂类为基础的联合化疗及有指征的维持治疗。但晚期患者的5年生存率仍低于30%，超过70%的晚期患者在完成标准的初始治疗后仍会出现病情复发，给临床治疗带来很大困难。近年来，基于MSC的疗法在卵巢癌治疗中受到广泛关注。

MSCs能够感知体内炎症部位释放的信号，并迁移至这些部位。肿瘤微环境可以通过分泌炎症因子诱导MSC归巢。利用MSCs向肿瘤组织迁移的倾向，研究人员可以将MSCs作为载体进行特定的靶向药物治疗，从而更好地抑制肿瘤生长，减少药物的不良反应。现有研究表明，MSCs可以降低卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性。

此外，hUCMSC衍生的条件培养基可通过抗凋亡和抗氧化作用恢复受损卵巢颗粒细胞的功能。hUCMSC衍生的条件培养基还可以增加化疗后降低的线粒体代谢活性，并将受损卵巢颗粒细胞的表型转变为可行状态。这将有利于卵巢癌患者保留和/或恢复生育能力。

总之，MSCs在卵巢癌治疗中的应用具有良好的临床前景，但其潜在机制仍未完全了解。希望对MSCs及其外泌体的进一步研究能为卵巢癌治疗带来更安全、更有效的治疗策略。

04应用间充质干细胞治疗输卵管疾病

输卵管是连接每个卵巢和子宫的通道。具体来说，输卵管是卵子从卵巢运送到子宫的通道。这两条输卵管都是受精的场所，输卵管对受孕至关重要，因此，相关疾病的治疗值得我们关注。

关于女性生殖道中存在干细胞的报道很多，但这些细胞在输卵管中的状况仍有待探索。人类输卵管蛋白质组中含有大量间充质干细胞相关蛋白，这表明人类输卵管中应该含有许多间充质干细胞。

一项研究表明，将BM-MSCs注射到输卵管受损的小鼠体内后，远端输卵管中prominin1有表达，证实了远端输卵管干细胞活性增强，有利于输卵管损伤的修复。其次，组织和免疫细胞中血管内皮生长因子（VEGF）和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达显著增加，而免疫细胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP-3）的表达则显著降低（图2a）。

这些结果表明，MSCs介导输卵管中VEGF和PCNA的表达，并抑制组织中细胞凋亡，从而修复受损的输卵管。这一发现为输卵管损伤的修复带来了新的希望。

间充质干细胞在子宫内膜疾病中的应用

05间充质干细胞治疗宫腔粘连

宫腔粘连（IUA）又称Asherman综合征，是指因子宫手术、感染或其他因素导致子宫内膜基底层损伤，宫腔纤维组织增生，宫腔部分或完全阻塞，可引起不孕、复发性流产等症状。IUA的病理特征是子宫内膜纤维化和细胞外基质过度沉积。

目前，主要的治疗方法是宫腔镜子宫粘连松解术、激素治疗和在宫腔内放置物理屏障。但这些方法的临床疗效并不令人满意，IUA的复发率仍然很高。因此，临床迫切需要研发一种有效的治疗方法来减少子宫内膜纤维化，提高子宫内膜耐受性，以避免IUA及其复发，从而改善临床妊娠结局。

MSCs是IUA治疗创新思路的基础，众多研究已取得了良好进展。

2016年，在一项临床研究中，11名IUA患者接受了2个月的BM-MSC治疗，治疗后所有患者的宫腔情况均有所改善，子宫内膜厚度从平均4.3毫米增加到6.7毫米。

同年，7名患有严重IUA的患者也接受了自体月经血间充质干细胞 (MB-MSC) 治疗。在接受MB-MSC治疗之前，所有患者均对常规治疗无反应。入组后，患者接受了MB-MSC移植，随后接受激素治疗。干细胞移植后，5名患者的子宫内膜厚度显著增加，达到7毫米；1名患者自然受孕，2名患者通过辅助生殖技术受孕。

近年来，来自MSC的外泌体疗法也受到了广泛关注。细胞实验显示，外泌体疗法可有效降低受损子宫内膜基质细胞的纤维化水平，减少上述三种纤维化标志物的表达，增加子宫内膜腺细胞的增殖和血管内皮细胞的血管生成。总之，利用MSCs及其外泌体治疗IUA具有巨大的临床应用潜力。

06间充质干细胞治疗子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（EMS）是一种常见的妇科疾病，其特征是子宫内膜组织生长在宫腔外，导致女性盆腔疼痛和不孕。全球约有5%-15%的育龄妇女患有此病。尽管其确切病因和发病机制尚未完全阐明，但研究表明，MSCs（间充质干细胞）可能在治疗子宫内膜异位症方面发挥重要作用。

1、MB-MSC外泌体的作用：研究表明，MB-MSC（骨髓来源的间充质干细胞）分泌的外泌体能显著降低子宫内膜异位症中异常表达的炎症因子和血管生成标志物的水平，并诱导细胞凋亡，这表明MB-MSC外泌体可能对EMS具有治疗潜力。

2、MB-MSC在子宫内膜修复中的应用：MB-MSC显示出治疗难治性不孕症中子宫内膜损伤的潜力。它们在不孕症患者和志愿者中具有相似的增殖和旁分泌能力，并通过小鼠模型中的宫内移植有效促进子宫内膜修复和生育能力，且无明显并发症。

3、hEMSC作为药物递送系统：人子宫内膜间充质干细胞（hEMSC）已显示出对子宫内膜异位症病变的趋向性，这表明hEMSC可能是治疗EMS有前途的药物递送系统。

4、抗血管生成治疗：子宫内膜异位症患者病变部位的血管生成增加。研究人员使用负载MSC的腺病毒载体设计了靶向抗血管生成药物，以抑制EMS的病情进展。

5、hUCMSC对子宫内膜细胞的影响：研究表明，hUCMSC（脐带来源的间充质干细胞）可以上调PTEN基因的表达，抑制子宫内膜细胞增殖并促进其凋亡。

6、BM-MSC移植对卵泡发生的影响：BM-MSC移植可通过降低EMS小鼠模型中的TNFR1表达和颗粒细胞凋亡来促进卵泡发生。

7、MSC介导的骨髓重塑：研究表明，将MSC移植到EMS小鼠模型后，小鼠骨髓中的TNF-α表达降低，MSC引起的骨髓重塑可抑制EMS病变的发展，导致病变体积缩小7倍。

这些研究进展表明，MSCs及其衍生物在治疗子宫内膜异位症方面具有潜在的应用价值，可能通过多种机制发挥作用，包括调节炎症反应、促进细胞凋亡、抑制血管生成和调节免疫反应等。然而，这些治疗策略的临床应用仍需进一步的研究和验证。

07、MSCs在剖宫产疤痕缺损中的应用

剖宫产疤痕缺损（CSD），也称为剖宫产术后子宫瘢痕憩室，是指在子宫下段剖宫产术后的子宫切口处形成一个与宫腔相通的凹陷或憩室。这种情况通常是由于剖宫产术后子宫切口愈合不良导致的，使得子宫瘢痕处肌层变薄，形成一个凹陷或腔隙。

CSD的治疗主要包括药物治疗和手术。目前，主要的药物治疗是口服避孕药，主要的手术治疗是微创的。然而，对于使用哪种方法仍然没有共识。

最近，研究人员强调使用MSCs治疗CSD是一种很有前途的治疗方法。具体来说，将自体BM-MSC注射到已结扎两个月的大鼠的子宫疤痕中。在疤痕内发现大簇含有血细胞的血管，而在对照疤痕中没有发现这样的血管，这表明注射到疤痕中的自体BM-MSC分化为内皮细胞和周细胞形成血管。

08、间充质干细胞在绝经后骨质疏松症中的应用

绝经后骨质疏松症（PMO）是一种与女性雌激素水平降低密切相关的疾病，主要由于卵巢功能减退导致雌激素水平下降，进而加剧骨质疏松症的发展。以下是干细胞治疗PMO的一些关键点：

1. MSC数量减少与分化问题：研究表明，骨质疏松症的另一个主要原因是骨髓间充质干细胞（MSC）数量的减少，并且这些细胞在老化骨骼中更倾向于分化为脂肪细胞而不是成骨细胞。

2. MSC治疗潜力：理论上，通过移植和调节MSC可以增加成骨分化，从而治疗骨质疏松症。研究发现，移植MSC不仅可以减缓PMO引起的骨小梁丢失，还可以恢复皮质和整体骨量。

3. 自体MSC的长期效果：自体来源的MSC在移植后可以在体内存活较长时间，实现骨密度的长期增强，避免长期服用大剂量抗骨质疏松药物带来的不良影响。

4. 动物实验中的MSC治疗：在动物实验中，条件性敲除m6A甲基转移酶Mettl3的小鼠的骨BM-MSC表现出骨质疏松的病理特征。BM-MSC中Mettl3的过表达可保护小鼠免于雌激素缺乏引起的骨质疏松症。BM-MSC中m6A调控的一个重要下游通路是甲状旁腺激素(PTH)/PTH受体-1(PTHR-1)信号轴。

5. GPR35作为治疗新靶点：研究发现，骨质疏松症患者和骨质疏松小鼠的BM-MSC中G蛋白偶联受体35 (GPR35)表达受到抑制，而GPR35基因敲除则抑制了BM-MSC的增殖和成骨作用。GPR35激动剂扎普司特已被证实可改善卵巢切除术引起的骨质流失并促进小鼠的骨形成，表明GPR35可能成为治疗PMO的新靶点，其激动剂扎普司特可能成为治疗PMO的新治疗剂（图3）。

综上所述，干细胞治疗为绝经后骨质疏松症提供了新的治疗策略，具有改善骨密度和预防骨质流失的潜力。

09、间充质干细胞在盆底功能障碍中的应用

盆底功能障碍（PFD）是中老年女性中常见的一组疾病，主要表现为盆腔器官脱垂、排尿排便困难、盆腔疼痛、压力性尿失禁（SUI）和性功能障碍等。

以下是关于MSCs在治疗PFD方面的一些研究进展：

1. 间充质干细胞治疗盆底功能障碍的潜力：MSCs（间充质干细胞）具有多向分化潜能和旁分泌功能，在组织工程与再生医学方面得到广泛研究。基于MSCs的细胞治疗是盆底医学领域的研究热点，有可能成为改变POP和SUI的治疗方法。

2. MSCs促进归巢和微环境改善：科学家开发了一种源自β-几丁质的新型可注射自修复水凝胶，它能促进MSCs在体内归巢，改善局部微环境，增加胶原沉积，修复尿道周围组织，最终改善SUI。这种治疗可能是一种有效的预防和治疗SUI的非手术疗法。

3. 间充质干细胞在压力性尿失禁治疗中的新方法：以MSC为基础治疗SUI是一种新方法。研究表明，MSCs用于治疗盆腔疾病是安全的。

4. 组织工程吊带：多项研究报告称，ADMSC（脂肪来源的间充质干细胞）可以接种在聚乙醇酸(PGA)纤维上并培养4周以形成组织工程吊带。将吊带植入SUI大鼠模型后两个月，平均漏点压力(LPP)显著增加，表明ADMSC可能是组织吊带工程的一种有前途的新型细胞来源，有可能提高SUI患者的治疗效果。

5. 神经损伤修复：神经损伤是PFD的一个已知原因。MSC移植修复盆底神经损伤的能力良好，而载有MSC的明胶支架更有效，因为它们可以在早期促进和增强神经修复。

6. MSCs分泌因子对神经肌肉损伤的改善：其他研究表明，MSC及其分泌因子（如脑源性神经营养因子）可改善神经肌肉损伤动物模型的再生能力。

这些研究进展表明，MSCs在治疗PFD，尤其是SUI和神经损伤方面具有巨大的潜力，并可能为产后盆腔神经肌肉损伤带来新型治疗方法。

间充质干细胞治疗妇科疾病的未来展望

间充质干细胞（MSCs）在治疗妇科疾病领域展现出广阔的未来应用前景，以下是一些关键点：

1. 组织修复和再生：MSCs能够分化成多种细胞类型，如骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等，在治疗子宫、卵巢和盆底组织的损伤和退行性疾病方面显示出潜力。

2. 免疫调节作用：MSCs具有免疫调节功能，能够抑制过度的免疫反应，减少炎症，这对于治疗炎症性妇科疾病如子宫内膜异位症等可能具有积极效果。

3. 抗纤维化作用：MSCs能够产生抗纤维化因子，对抗组织纤维化过程，在治疗盆腔器官脱垂、子宫肌瘤等疾病中有潜在应用价值。

4. 促进血管新生：MSCs可以分泌多种生物活性分子，促进新血管的形成，这对于改善血液循环不良导致的妇科疾病，如子宫缺血性疾病，可能有益。

5. 改善内分泌功能：MSCs可能通过调节激素水平和改善卵巢功能，对治疗某些内分泌相关的妇科疾病，如多囊卵巢综合征（PCOS），提供新的治疗策略。

6. 治疗宫腔粘连：基于MSC的细胞治疗可有效逆转子宫内膜纤维化并加速损伤的子宫内膜再生，从而改善Asherman综合征。

7. 治疗PCOS：研究发现，使用人类间充质干细胞可使类固醇生成基因的表达显着受到抑制，并且，还发现间充质干细胞分泌骨形态发生蛋白 (BMP)，这种分子可以调节雄激素的产生，负责间充质干细胞在PCOS中的治疗特性。

8. 治疗原发性卵巢功能不全（POI）：移植后，间充质干细胞通过“归巢”迁移到卵巢，分泌细胞因子调控炎症并促进受损组织的增殖，可能具有恢复月经周期的能力。

9. 治疗更年期泌尿生殖系统综合症（GSM）：MSCs在改善GSM相关症状方面具有潜在应用。

10. 产后修复：MSCs在产后修复领域焕发出强大的生机，如对经阴道分娩的高龄女性注射脐带间充质干细胞复合富血小板血浆后，其盆底肌肌力明显增加。

综上所述，MSCs在妇科疾病治疗中的应用前景广阔，未来有望为女性健康领域带来更多的突破和创新。然而，该领域仍处于发展初期，需要更多的临床研究来验证MSCs治疗的安全性与有效性。

参考资料：Gao G, Li L, Li C, Liu D, Wang Y, Li C. Mesenchymal stem cells: Guardians of women’s health. Regen Ther. 2024 Nov 8;26:1087-1098. doi: 10.1016/j.reth.2024.10.011. PMID: 39582803; PMCID: PMC11585475.

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