神经系统疾病包括一系列影响中枢和周围神经系统的疾病。神经退行性疾病包括一组使人衰弱且往往致命的神经系统疾病，目前尚无有效的治疗方法。干细胞因其出色的增殖、多谱系分化和自我更新能力而受到认可。干细胞移植代表了神经系统疾病治疗策略的重大进步，可用于临床前和临床环境。间充质干细胞 (MSC) 因其独特特性而引起了广泛关注，使其成为备受追捧的治疗细胞来源。

间充质干细胞在神经系统疾病中的治疗潜力和挑战：简要分析

近日，知名医学期刊《神经病理学与实验神经病学杂志》发表了一篇“间充质干细胞在神经系统疾病中的治疗潜力和挑战：简要分析”的文献综述^[1]。

该综述总结了当前关于使用间充质干细胞治疗各种神经系统疾病（包括帕金森病、中风、多发性硬化症和阿尔茨海默病）的研究。

间充质干细胞成为在神经系统疾病治疗中的突破性角色

间充质干细胞 (MSC) 是能够分化成各种细胞类型的多能干细胞。MSC可以从各种组织中分离出来，包括脐带、骨髓、经血和脂肪组织。它们在再生医学领域发挥着至关重要的作用，主要是因为它们能够支持组织再生，这取决于营养因子的分泌，以及产生不同间充质谱系的能力。

此外，MSC还表现出归巢能力并具有营养作用，可以调节免疫反应、改变受伤组织周围的微环境并促进组织修复。

总体而言，间充质干细胞在神经系统疾病中的治疗机制与旁分泌信号传导有关（通过分泌活性和外泌体[Exos]释放），包括免疫调节、诱导内源性神经发生、神经保护、向神经元的转分化、血管生成和细胞外基质重塑。MSCs的免疫调节涉及与免疫细胞的相互作用以及IL-6、肝细胞生长因子、前列腺素2和TGF-β1等细胞因子的分泌，这些细胞因子可抑制免疫反应并抑制神经元凋亡。

MSCs还通过表达GAP43蛋白、突触蛋白I和NMDA受体等促进突触形成和神经生长。此外，MSCs通过释放多种生长因子、细胞因子、趋化因子和蛋白质来增强损伤修复，这些因子、细胞因子、趋化因子和蛋白质具有促血管生成、抗凋亡和/或神经保护作用。

鉴于这些特性，MSCs有望用于治疗各种神经系统疾病。

神经系统疾病是全世界身体和认知障碍的主要原因，目前影响着全球约15%的人口。在过去30年里，因神经系统疾病导致死亡和残疾的绝对数量都显著增加，尤其是在中低收入国家。预测表明，受人口增长和人口老龄化等因素的推动，这些数字将在全球范围内继续上升。因此，迫切需要针对这些疾病的特殊而安全的治疗方案。

在本文中，我们回顾了不同来源的MSCs在治疗阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多发性硬化症 (MS) 和中风中的应用。

01、间充质干细胞治疗阿尔茨海默症

阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，其特征是记忆力丧失、认知功能障碍和行为变化，妨碍患者在日常活动中的独立性。它被认为是一种多因素疾病，涉及遗传、分子和环境因素的组合，导致大脑中神经元功能逐渐丧失和细胞死亡。

尽管该病十分严重，但目前尚无药物可以阻止其进展或治愈该病。传统治疗主要侧重于缓解症状和改善患者及其护理人员的生活质量。这些药物包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 拮抗剂。

各种类型的MSC，包括骨髓来源、脂肪组织来源和脐带来源的MSC，由于其再生潜力和调节免疫反应的能力，正在被研究作为AD的潜在疗法。主要作用机制包括通过分泌神经营养因子发挥神经保护作用、减少神经炎症的抗炎特性、促进神经发生、以及细胞外囊泡参与细胞通讯和大脑修复，从而提高认知能力。

脂肪间充质干细胞和阿尔茨海默病

脂肪干细胞 (ADSC) 在减缓AD进展方面的功效已被许多临床前研究证实。Ma等人的研究表明，在淀粉样蛋白β前体蛋白/早老素1 (APP/PS1) 双转基因小鼠的脑内移植ADSC可有效减少β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的病理性聚集。淀粉样斑块的减少导致AD症状减轻、记忆功能恢复和小胶质细胞功能调节，最终减缓疾病进展。

褪黑激素的抗氧化特性已得到广泛认可。研究发现，移植前向ADSC注射褪黑激素比单独注射ADSC更能有效减少Aβ斑块和小胶质细胞数量。这种减少对记忆和认知有积极影响。

综上所述，这些发现表明，ADSC具有减少Aβ斑块、调节小胶质细胞功能、促进神经发生和传递神经保护蛋白的能力，因而在AD治疗方面具有广阔的前景。

骨髓间充质干细胞（BMMSCs）与阿尔茨海默病（AD）

研究显示，骨髓来源的间充质干细胞（BMMSCs）在动物模型中展现出改善AD症状的潜力。Qin等学者通过AD模型小鼠实验证实，BMMSCs移植可通过抑制细胞凋亡与炎症、促进神经发生与血管生成、调节免疫等多种机制，减少神经病理损伤并改善认知功能障碍，且不同机制可能在疾病不同阶段发挥作用。

人脐带血间充质干细胞（hUCB-MSCs）与阿尔茨海默病（AD）

人脐带血来源的间充质干细胞（hUCB-MSCs）是治疗AD的另一潜在选择。

Jia等研究团队利用模拟AD加速衰老的SAMP8小鼠模型发现，hUCB-MSCs通过分泌肝细胞生长因子修复受损神经细胞，其机制包括下调过度磷酸化的tau蛋白、逆转树突棘丢失、增强衰老海马区的突触可塑性、改善神经纤维缠结，并通过激活cMet-AKT-GSK3通路恢复认知功能。

另有研究表明，hUCB-MSCs移植至AD模型小鼠脑内后，虽未直接分化为神经元或胶质细胞，但可通过分泌神经营养因子干预AD病理进程。

不同类型间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的疗效对比

当前尚无明确证据表明哪种MSCs亚型对AD疗效最佳。尽管hUCB-MSCs分离成功率低于骨髓和脂肪组织来源的MSCs，但其增殖能力最强且可长期培养；而骨髓MSCs（BMMSCs）的增殖能力最弱，但部分研究提示其可能优于脂肪MSCs（ADSCs）。未来需进一步通过头对头研究验证各类型MSCs的治疗潜力。图1总结了MSC在阻止或逆转AD进展方面的潜在机制。

02、间充质干细胞治疗中风

中风是一种影响神经系统的疾病，主要由血管阻塞引起。脑血栓会干扰正常的血液循环，导致动脉阻塞和潜在破裂，从而导致出血。中风时脑动脉破裂，脑细胞会因缺氧而突然死亡。此外，中风还可能导致抑郁症和痴呆症的发生，它被公认为全球第二大死亡原因。缺血性闭塞是造成中风相关死亡的约85%的原因，其余病例则是由于颅内出血。

中风病理的重要因素包括炎症、能量耗竭、体内平衡被破坏、酸中毒、细胞内钙浓度升高、兴奋性毒性、自由基介导的毒性、细胞因子驱动的细胞毒性、补体系统激活、血脑屏障功能障碍、神经胶质细胞刺激、氧化应激和白细胞浸润。

当前中风治疗的主要重点是神经保护和重新打开脑内阻塞的血管。这包括使用低温疗法和使用抗血栓、抗血小板和抗高血压药物来治疗栓塞造成的缺血性脑损伤。

在过去的20年里，干细胞因其自我更新和发育成各种类型细胞的能力而在中风治疗中显示出了良好的前景。缺血性中风干细胞疗法的研究主要集中在两种不同的机制上：

（1）替代受损的神经细胞和组织，以及

（2）旁分泌功能效应，例如免疫调节、促血管生成以及神经保护和神经营养功能。

总体而言，在缺血性中风再生疗法的背景下，经过大量临床前和临床测试的主要细胞类型包括胚胎干细胞（多能干细胞）、胎儿干细胞（主要来自胎儿大脑或脊髓的干细胞）、成体干细胞（例如组织特异性的MSCs）和诱导多能干细胞（重新编程为多能干细胞的体细胞）。此外，它们还表现出有利的旁分泌作用，可以减轻细胞死亡并为宿主细胞提供生长或营养支持，从而增强宿主大脑内的再生过程。

脂肪间充质干细胞（ADSCs）与中风治疗的关键靶点

脂肪间充质干细胞（ADSCs）在啮齿类动物中风模型中展现出显著的神经功能修复潜力。研究表明，ADSCs可通过以下核心机制干预中风病理进程：

• 抑制缺血诱导的自噬：Kuang等发现，ADSCs来源的天然细胞外囊泡通过传递miR-25-3p至靶细胞，抑制自噬过度激活，从而发挥神经保护作用并促进神经功能康复。
• 促进神经发生与脑修复：ADSCs可刺激神经细胞生成并激活神经发生相关修复标记物，加速慢性中风后的功能恢复。
• 促血管生成：ADSCs通过释放血管内皮生长因子（VEGF）启动血管生成，减少神经元死亡。
• 抑制胶质增生：ADSCs治疗可减少胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性细胞生成，抑制星形胶质细胞过度活化。
• 免疫调节：在大脑中动脉闭塞模型中，ADSCs通过上调抗炎因子IL-10、下调促炎因子TNF-α水平，重塑免疫微环境。

骨髓间充质干细胞（BMMSCs）与中风治疗的关键机制

BMMSCs通过多靶点作用机制干预中风病理进程，其核心治疗机制如下：

1. 血管生成与神经保护

• 促血管生成：BMMSCs分泌血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和胎盘生长因子，促进缺血区新血管形成，改善神经血管损伤。
• 线粒体功能支持：通过隧道纳米管向受损细胞运输线粒体，保护线粒体功能并增强血管生成能力。

2. 神经再生与突触修复

• 神经营养因子分泌：释放神经营养因子，促进神经发生、突触形成及白质完整性恢复，重建受损神经回路。
• 支持性微环境构建：维持血脑屏障完整性，为神经干细胞增殖和分化提供适宜环境。

3. 抗凋亡与免疫调节

• 抑制细胞凋亡：通过旁分泌作用减少缺血区神经元凋亡。
• 免疫调控：调节炎症反应，抑制促炎因子释放，促进抗炎因子（如IL-10）表达，减轻继发性脑损伤。

4. 细胞间协同作用

• 促进细胞间连接：增强星形胶质细胞与内皮细胞间的相互作用，支持神经血管单元功能恢复。

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临床转化现状

• 安全性优势：超过12项临床试验（多通过静脉或动脉内给药）证实，BMMSCs治疗未引发静脉血栓、异常增殖、感染或神经功能恶化等严重副作用。
• 给药便捷性：相较于脑内移植，静脉/动脉途径操作更简便，技术门槛低，临床应用潜力大。

BMMSCs移植不会导致副作用，包括静脉血栓栓塞、异常细胞增殖、全身癌症、全身感染或神经功能衰退，因此支持将这些细胞用于治疗。

人脐带血间充质干细胞（hUCB-MSCs）与中风

移植来自人脐带的MSCs (hUCB-MSCs) 是治疗急性缺血性中风 (AIS) 的一种有前途的选择。hUCB -MSCs能够防止炎症细胞进入脑组织，并增强脑组织完整性和功能的恢复。

早期给予高剂量的hUCB-MSCs可以显著改善神经和运动功能的恢复，并降低中风的程度。在缺血性中风治疗过程中，hUCB-MSCs通过由基质细胞衍生因子和趋化因子受体促进的归巢机制被引导到缺氧引起的脑损伤部位。这些MSCs通过参与免疫调节、减少炎症、防止细胞凋亡、促进血管再生以及帮助神经修复和重塑来发挥作用。

最近的研究表明，hUCB-MSCs的给药导致促炎性白细胞介素 (IL-1β、IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的浓度显著降低，同时血清中抗炎因子IL-10的血清水平升高。根据这些发现，hUCB-MSCs的给药在治疗中风方面表现出有效的免疫调节能力，增强亚急性期趋化因子和神经营养因子的产生。

临床试验表明，使用BMMSC治疗中风是安全的，但效果不佳。MSC种类繁多，新发现的类型（如hUCB-MSC）可能更有效。尽管需要进一步探索，但中风干细胞疗法在保护和促进神经元再生方面显示出潜力，从而改善中风幸存者的预后。图2突出显示了不同类型的MSC在治疗中风方面的建议机制。  

03、间充质干细胞治疗多发性硬化症

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，会持续影响中枢神经系统，导致炎症、髓鞘退化和神经细胞损伤。少突胶质细胞是负责产生和维持髓鞘的细胞，它们受到免疫系统的攻击，导致髓鞘变薄并最终脱落。髓鞘退化会逐渐导致电不稳定、破坏轴突传导并导致整个神经元的功能异常。这一系列事件始于炎症，最终导致轴突损伤和功能障碍。

激素和免疫抑制剂经常用于治疗MS。然而，长期服用这些药物可能会导致不良反应并产生高昂的费用。此外，患者在停药后通常会出现症状复发或加重。现代治疗方法主要侧重于缓解症状和控制疾病进展。然而，改善康复和神经恢复方法的必要性推动了对更有效治疗方案的追求。

近年来，干细胞疗法已成为治疗MS的一种有希望的途径。干细胞以其独特的自我更新和分化成各种细胞类型的能力而闻名，在再生受损神经组织、调节免疫反应和增强有利于自然修复过程的条件方面具有巨大潜力。

脂肪间充质干细胞治疗多发性硬化症

Ragerdi等人开展的一项研究调查了ADSC与17β-雌二醇联合使用对铜宗小鼠脱髓鞘和髓鞘再生模型的影响，该模型已用于研究MS病理学的特定方面。研究结果表明，这种注射有效刺激了髓鞘的产生。

虽然这些治疗效果背后的确切机制仍不清楚，但已提出了2个主要假设：首先，ADSC与MSC类似，可能分化为能够产生髓鞘的成熟少突胶质细胞；其次，它们可能通过间接途径增强内源性前体细胞的存活和增殖，可能通过与MSC相互作用激活大脑中的修复和再生过程。

骨髓间充质干细胞（BMMSCs）治疗MS

许多临床前研究强调了BMMSCs对MS动物模型的治疗效果。Chahine等人研究了注入BMMSCs对缓解MS的治疗效果；他们的研究表明，BMMSCs注射可显著改善MS患者的病情，且副作用极小。

人脐带血间充质干细胞（hUCB-MSCs）治疗多发性硬化症

在刘等人的研究中，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG-34-56) 被施用于猴子，以诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)，这是一种MS模型。然后用hUCB-MSC治疗猴子，结果发现这些细胞可有效预防临床症状并在整个治疗期间维持治疗效果。脑组织切片的组织学检查显示存在健康的髓鞘层，并且没有炎症过程。此外，这些细胞促进了免疫调节细胞因子的表达，包括IL-17、IL-13、IL-10、IFN-γ和VEGF，同时减少了促炎细胞因子，如SCD40L和IL-5。

骨髓间充质干细胞 (BMMSC) 是研究最广泛的MSC，具有改善缓解性慢性和复发性EAE疗效的潜力。尽管BMMSC具有良好的效果，但其多能特性可能会限制其实际应用。相比之下，hUCB-MSC已成为治疗MS的更合适的替代方案，因为它们具有分化、调节免疫反应和促进组织再生的能力。

图3直观地展示了不同类型的MSCs在MS治疗中的影响以及建议的机制。  

04、间充质干细胞治疗帕金森病

帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是产生多巴胺的神经元退化，多个神经网络中的多巴胺水平降低。这种神经元损失与路易氏体的积聚有关，路易氏体是α-突触核蛋白团块，会破坏这些神经元的正常功能。受影响最严重的网络是黑质纹状体通路，具体涉及黑质致密部和纹状体。

PD与多种风险因素有关，包括年龄增长、遗传因素、农药暴露和环境毒素（如合成海洛因）。然而，这种疾病的确切病因尚不完全清楚。

帕金森病的特征是一系列运动和非运动症状。运动症状通常包括静止性震颤、僵硬、运动迟缓（运动缓慢）和弯腰驼背。非运动症状可能涉及神经行为障碍，如抑郁和焦虑、认知障碍（包括痴呆）以及自主神经功能障碍，如直立性低血压和多汗症。

目前尚无针对PD的明确治疗方法；目前所有的治疗都侧重于延缓疾病进展、缓解症状和改善生活质量。此外，传统的PD治疗方法有许多严重的副作用，因此有必要探索替代治疗方法，例如使用MSCs。

研究人员一直在研究源自成人骨髓、脐带、脂肪组织和其他来源的MSCs的临床潜力，因为它们具有分化、体外扩增、释放营养因子和表现出免疫调节特性的能力，可用于组织修复和治疗多种疾病。

脂肪间充质干细胞和帕金森病

脂肪干细胞 (ADSC) 的表面抗原标记特征和分化能力与BMMSC非常相似，但同时也表现出更大的异质性。它们还具有广泛的免疫调节能力，使其成为细胞疗法的极佳候选者。

有证据表明，MSC可以通过趋化作用迁移到炎症部位。它们通过影响特定的趋化募集反应发挥免疫调节作用，有助于减少受损区域的炎症并支持组织修复。

骨髓间充质干细胞（BMMSCs）和帕金森病

许多研究强调了BMMSCs在PD模型中的有益作用。Bouchez等人对大鼠进行了6-OHDA脑内注射以诱发PD症状，随后注射大鼠BMMSCs。移植后，由苯丙胺诱导的突触多巴胺水平正向调节引起的苯丙胺诱导的旋转次数显着减少，而神经末梢和细胞体中的多巴胺能标志物的存在得到部分补充。

此外，神经末梢和细胞体中的多巴胺能生物标志物的水平也经历了显着恢复。这一结果与多巴胺能神经元的保存以及剩余黑质纹状体纤维中新生长的出现有关。

BMMSC能够迁移到受伤的大脑，导致血清TGF-β1水平显著下降，同时巢蛋白基因表达和脑酪氨酸羟化酶水平增加。此外，脑内多巴胺 (DA) 和血清BDNF水平升高。BMMSC的抗炎、免疫调节和神经营养作用被认为在将这些标志物恢复到正常水平方面发挥了作用。

BMMSC能够释放神经营养介质，例如BDNF、NGF、神经营养素和神经胶质源性神经营养因子 (GDNF)，这对于神经发生、神经保护、神经元存活和分化至关重要。此外，BMMSC可以转化为多巴胺能前体，提供类似的特性，从而增强移植后帕金森大鼠的行为。

人脐带血间充质干细胞（hUCB-MSCs）和帕金森病

多项研究表明，hUCB-MSC具有神经保护作用，但其使用通常会受到诸如不受控制的分化等问题的阻碍。干细胞通过分泌的Exos与其他细胞进行通信。此外，hUCB -MSC分泌生长因子、细胞因子和Exos，它们在神经保护、神经分化、减少细胞凋亡和炎症调节中发挥关键作用。重要的是，Exos的大小使它们能够穿过血脑屏障，从而增强其治疗中枢神经系统疾病的治疗潜力。

虽然各种类型的MSC在治疗PD方面都显示出良好的前景，但每种类型都有其独特的优势和局限性。BMMSC经常用于临床试验，但hUCB-MSC具有更快的自我更新能力和无痛采集过程。

总体而言，持续的研究和临床试验对于确定治疗帕金森病最有效的间充质干细胞类型、优化治疗方法以及确保长期疗效和安全性至关重要。图4总结了不同类型的MSC在PD中的治疗潜力和拟议机制。

间充质干细胞亚型在神经系统疾病治疗中的潜力、挑战与精准化发展方向

干细胞疗法在阿尔茨海默病（AD）、中风、多发性硬化症（MS）及帕金森病（PD）等神经系统疾病治疗中展现出显著潜力，但其疗效与间充质干细胞（MSCs）亚型的选择密切相关。现有证据表明：

• ①骨髓间充质干细胞（BMMSCs）在AD治疗中可能优于脂肪来源MSCs（ADSCs），其通过多靶点调控机制（如tau蛋白磷酸化抑制、Aβ清除）展现独特优势；
• ②人脐带血MSCs（hUCB-MSCs）凭借高效增殖能力与易获取性，在PD和中风治疗中凸显应用前景，其分泌的神经保护因子（如GDF-15、galectin-3）可有效激活内源性修复通路；
• ③脂肪MSCs（ADSCs）则在MS模型中通过免疫调节与胶质增生抑制发挥核心作用。

然而，跨疾病、跨亚型的直接疗效对比仍缺乏高质量循证依据，且临床转化面临三大瓶颈：移植细胞存活率低、致瘤风险尚未完全排除，以及移植途径（静脉/动脉/脑内）的标准化方案亟待优化。

未来研究需聚焦于开发基因编辑增强型MSCs、构建靶向递送系统，并通过多组学技术解析细胞-宿主互作的时空动态，以推动干细胞疗法向精准化、个体化治疗迈进。

主要参考资料：

[1]https://academic.oup.com/jnen/advance-article/doi/10.1093/jnen/nlaf021/8097959?login=false

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