神经系统疾病（如卒中、阿尔茨海默病）的病理进程与神经发生障碍密切相关，其中神经干细胞（NSCs）在脑室-脑室下区（V-SVZ）和海马齿状回颗粒下区（SGZ）的功能失调导致神经元再生受损，进而引发认知衰退与神经功能缺失。间充质干细胞（MSCs）虽因其定向迁移与多向分化潜能成为再生医学热点。

间充质干细胞通过神经发生治疗神经系统疾病：机制与转化前景

近日，国际权威期刊杂志《神经学前沿》发表了一篇“间充质干细胞在治疗神经系统疾病中的治疗作用：从科学计量学研究到深入综述”[1]。

该综述研究旨在采用Web of Science核心合集数据库作为数据源。来分析理解神经发生的诸多过程和机制，以及间充质干细胞作为影响神经发生的病理事件的积极贡献者所发挥的作用。

结果表明：间充质干细胞治疗卒中主要体现在三个方面：神经环路重建、线粒体移植和细胞外囊泡移植。间充质干细胞治疗阿尔茨海默病主要体现在抑制神经炎症、小胶质细胞改变、β淀粉样蛋白清除、自噬功能恢复和血脑屏障（BBB）功能修复五个方面。

最后，我们对MSCs的未来研究进行了展望。

神经发生的核心机制与治疗意义

神经发生是神经干细胞（NSC）在大脑两个特定区域——脑室-脑室下区（V-SVZ）和海马齿状回颗粒下区（SGZ）——生成全新功能神经元的关键生物学过程。该机制不仅介导神经元可塑性、维持中枢神经系统（CNS）稳态，还支撑认知功能。当此过程受阻时，将引发脑功能损伤并导致亨廷顿病（HD）、帕金森病（PD）等神经系统疾病，以及抑郁症、精神分裂症等精神障碍。

鉴于细胞治疗在促进神经发生方面的显著潜力，其已成为理想干预策略。其中间充质干细胞（MSC）作为生物医学研究最常用的干细胞类型，具有向损伤及炎症部位定向迁移的特性，但关于MSC调控神经发生的系统综述尚属空白。

科学计量学的创新应用

为全面解析神经发生的多重机制及MSC在病理事件中作为活性参与者对神经发生的影响，本研究采用科学计量学方法系统分析相关文献。该学科通过统计与数学模型预测趋势、量化数据关联并开展回顾性研究，其融合统计学、数学与文献计量学的跨学科特性，能精准定位领域研究焦点并指引未来方向。基于此，我们运用科学计量学深入探究间充质干细胞在神经发生中的核心作用机制。

方法：搜索是在Web of Science核心集合数据库中进行的，搜索截止到2024年4月30日，标题为“间充质干细胞”，主题为“神经发生”。论文流程图如图1所示。

间充质干细胞在治疗神经系统疾病中的作用结果

截至2024年4月30日，从Web of Science核心合集数据库中共检索到407篇关于MSCs促进神经发生治疗作用的文献，平均每篇文献被引用35.14次。

第一篇关于MSCs促进神经发生治疗作用的文章发表于2008年，该文主要探讨了骨髓间充质干细胞与Rett综合征的凋亡（图2a）。

（a）按年份划分的出版物数量。（b）按国家或地区划分的出版物数量。（c）国家或地区的合作关系。（d）按期刊划分的出版物数量。

大部分文章发表于2015年和2020年，其中被引用次数最多的年份为2015年。目前，MSCs促进神经发生治疗作用领域的研究正在不断深入。

国家/地区分布与协作网络

本研究涵盖46个国家/地区的学术成果，中国以最高发文量领先，其次为美国、韩国、伊朗、中国台湾、印度、日本、以色列和德国（图2b）。国家合作网络图谱（图2c）清晰呈现了国际科研合作的紧密关联，反映该领域的全球化研究态势。

期刊载文特征与高影响力文献

200种期刊刊载了全部相关文献，载文量前十期刊如图2d所示。其中《International Journal of Molecular Sciences》相关性最高，《Stem Cell Research & Therapy》发文量居次，重要期刊还包括《Cell Transplantation》《Neural Regeneration Research》等。MSCs促进神经发生治疗作用的被引频次前10篇论文如表1所示。

榜首研究报道了自体MSCs静脉移植治疗缺血性卒中的长期疗效；次位文献揭示MSCs对大鼠脑缺血后血管生成与神经发生的调控作用，另有研究阐明MSCs在帕金森病及脑创伤中的神经保护机制。表2所列高被引参考文献为本领域奠基性成果，为后续研究提供重要导向。

关键词爆发特征与机制聚焦

关键词爆发分析（图3a）显示：细胞外囊泡（强度6.05，2018-2024）、药物递送（强度3.8，2019-2024）、炎症（强度3.37，2013-2024）为近十年研究热点，多巴胺能神经元（2011-2017）与祖细胞（2008-2012）则代表早期焦点。这表明MSCs调控神经发生的机制研究集中于炎症应答与氧化应激通路，尤其关注其对祖细胞分化的影响。

关键词共现网络与疾病关联

共现网络图谱（图3b）将关键词聚类为彩色簇群，”认知”作为跨簇核心节点，提示MSCs可能通过神经发生影响认知功能。中枢疾病关键词簇显示：卒中、创伤性脑损伤、帕金森病及阿尔茨海默病构成核心研究疾病谱。基于此，我们专项检索MSCs通过神经发生治疗中枢疾病的文献，最终在407篇纳入文章中确认卒中与阿尔茨海默病相关研究占比最高。

间充质干细胞在神经发生中的作用机制

MSCs因其极佳的可及性、体内增殖能力和独特的免疫原性，成为再生医学领域极具吸引力的候选对象。此外，这些多能细胞还表现出卓越的环境适应性和分泌能力。MSCs迁移和吸收至不同组织的能力备受关注。我们的文献计量学研究阐明了MSCs参与治疗AD和中风的过程。图4展示了MSCs在治疗中风和阿尔茨海默病中的机制。

间充质干细胞治疗中风

中风是一种严重的脑血管疾病，因脑血流中断而引起，导致神经功能和认知功能障碍。中风可促进NSC增殖，并促使新形成的神经母细胞从SVZ迁移到缺血边界周围区域。此外，中风还会促进这些神经母细胞转化为完全发育的神经元。

研究结果表明，促进脑神经发生可作为缺血性脑损伤患者康复治疗的潜在目标。最近的研究表明，注射MSCs可减轻缺血后脑梗死的程度，促进脑功能恢复。然而，中风后身体自身产生的新神经元的数量和替换能力有限。

神经回路重建机制：MSCs虽可在体外分化为神经细胞，但移植后产生的神经元标志物阳性细胞缺乏成熟形态与电压门控离子通道，表明神经直接替代并非主要治疗机制。值得注意的是，MSCs通过增强内源性神经发生发挥作用：

• ①促进SVZ/SGZ区神经祖细胞向梗死区迁移并提升其存活率，Song等证实MSC治疗组小鼠梗死周围皮质神经网络电活动显著增强；
• ②上调SDF-1和多聚唾液酸化酶引导神经母细胞定向迁移；
• ③抑制胶质瘢痕形成：降低Nogo-A表达及星形胶质细胞反应性，同时增加GAP-43表达并减少轴突生长抑制蛋白；
• ④刺激髓鞘再生：提升少突胶质祖细胞数量及髓鞘碱性蛋白水平。

线粒体转移机制：MSCs通过隧道纳米管（TNT）向受损细胞转移健康线粒体。

• 转移路径：缺氧条件下与内皮细胞形成TNT结构，实现功能性线粒体单向迁移；
• 体内验证：移植至梗死区的MSCs成功将线粒体递送至微血管内皮细胞，促进血管新生并改善神经功能，该过程可被TNT抑制剂阻断；
• 调控关键：神经元氧化损伤触发Miro1蛋白（Rho-GTPase线粒体变体）上调，其过表达使MSCs线粒体转运效率提升1.4倍，移植过表达Miro1的MSCs显著改善大鼠神经元功能。该机制依赖细胞直接接触，跨膜分离则效果丧失。

细胞外囊泡介导机制：MSCs分泌的纳米级膜结构囊泡（MSC-EVs）携带生物活性物质：

• 功能修复：静脉注射EVs提升轴突/突触蛋白密度，改善运动功能并降低神经损伤评分；
• 免疫调节：抑制M1型小胶质细胞活化，促进抗炎因子TGF-β/IL-10释放；

microRNA核心作用：miR-184/miR-210剂量依赖性促进血管生成与神经发生；

miR-455-3p通过靶向PDCD7减轻神经元损伤；miR-126过表达EVs使神经/血管新生标记物阳性细胞增加2.3倍。

间接修复：miR-133b修饰的EVs激活星形胶质细胞旁分泌，显著促进轴突生长。

间充质干细胞与阿尔茨海默病

AD的特征是β淀粉样肽沉积增加和NFT中过度磷酸化的tau聚集。然而，临床症状随脑损伤区域而异。典型的临床症状包括情景记忆和执行功能的进行性衰退。

最近，MSCs因其迁移和促进损伤修复的能力而作为可能的细胞治疗工具引起了广泛关注。MSCs通过释放神经营养因子和调节血管生成的蛋白质来促进神经功能恢复和新血管形成。接下来，我们总结MSCs在AD治疗中的作用。

神经保护与多重作用机制

抑制神经炎症：MSCs通过调节小胶质细胞极化（M1促炎型→M2抗炎型），降低促炎因子（如IL-1β、TNF-α），同时提升抗炎因子（如IL-10、TGF-β）水平。

例如：移植人脐带血MSCs的AD模型小鼠中，小胶质细胞活性降低40%，炎性物质释放减少；经鼻给药的MSCs使AD大鼠海马区炎症因子下降逾60%。

清除Aβ病理沉积

• 酶激活途径：MSCs分泌的刺鼠相关肽可提升蛋白酶体活性3倍，加速Aβ降解；
• 增强自噬：通过上调LC3-II和Beclin-1蛋白表达，促进自噬溶酶体清除Aβ，效率提升2.8倍；
• 抑制Tau毒性：MSCs降低tau蛋白磷酸化水平60%，减少神经纤维缠结。

修复血脑屏障（BBB）与血管新生

• MSCs分化为内皮细胞，修复渗漏的BBB，提升血管密度1.8倍；
• 分泌血管内皮生长因子（VEGF），改善脑血流灌注，如临床试验中血清sTIE2水平下降49%，提示血管稳定性增强。

促进神经再生与突触重塑

• 激活内源性神经干细胞，增加海马区神经祖细胞数量，改善神经网络连接；
• 通过外泌体递送miR-126等分子，促进突触蛋白表达，轴突密度提升40%。

间充质干细胞治疗神经系统疾病疗效的增强策略

目前的给药途径包括静脉内、心室内和鼻腔给药，但给药时机仍有待探索。虽然 MSCs 是中枢神经系统再生的有希望的候选者，但较低的治疗效果限制了它们的临床应用。

通过优化培养条件与移植方案可显著提升MSCs疗效：

培养环境调控：低氧环境及促炎刺激使MSCs分泌的HGF/VEGF等再生因子提升2-3倍，三维培养进一步强化营养因子释放

精准移植策略：

• 最佳途径：脑室内移植较静脉/脑实质注射更有效促进中枢再生。
• 时间窗口：脑损伤后2-7天移植神经保护效果最佳。

功能增强技术：通过基因编辑（如过表达CXCR4）或预激活处理，可提升MSCs归巢效率40%

基于上述机制研究，临床转化需重点解决三大安全性问题。

间充质干细胞移植治疗神经系统疾病的安全性应注意哪些问题？

1、剂量依赖性风险与防控策略

MSCs移植在卒中模型中虽显示神经保护作用，但仍存在三类风险：

• 血管并发症：动脉内输注超量（>1×10⁵）可致大脑中动脉血流下降35%，引发微栓塞。静脉途径栓塞风险最高，改用腹腔移植使发生率降低80%；
• 病理沉积：静脉注射后48小时丘脑Aβ沉积增加50%，钙化面积扩大3.2倍，直接导致42天后运动功能下降40%；
• 剂量标准缺失：脑实质内移植过量影响细胞存活率，血管内给药剂需按疾病类型个性化调整。

关键防控：严格将动脉输注剂量控制在≤1×10⁵（安全阈值），并优选非血管途径。

2、特殊风险与免疫矛盾

• 急性卒中禁忌：大剂量移植导致器官灌注不足，异体细胞存在生物稳定性风险。
• 免疫排斥悖论：未处理异体MSCs排斥率<5%，但经体外许可化处理的WJMSC因免疫原性增强，排斥率骤升至70%。

结论：通过精准剂量控制（如卒中24小时窗）、规避血管途径、禁用许可化处理，可显著降低风险。

间充质干细胞治疗神经系统疾病的临床试验

骨髓来源的细胞在安全性和初始疗效方面显示出良好的前景。一些I期和II期临床试验已经开始，使用来自MSCs的细胞群 (表3)。

早期结果显示，静脉注射MSCs不会产生显著的副作用，但可以改善功能测量，如Barthel指数 (BI)、美国国立卫生研究院卒中评分 (NIHSS) 和改良Rankin量表 (MRS) 。缺血性卒中患者静脉自体MSCs移植的长期随访研究表明，没有观察到显著的副作用，并且与对照组相比，随访MRS评分降低。

Lalu等人的荟萃分析。表明MSC疗法似乎是安全的，但根据目前的临床试验，MSC与短暂性发热之间存在显著关联，因此需要进一步进行更大规模的对照临床试验，并严格报告不良事件，以进一步确定MSC的安全性。

这些研究使用了在MSC移植前在培养中扩增的自体MSC。虽然没有报告产品副作用，但细胞在自体血清中扩增，导致细胞扩增更快，并减少了对异质污染的担忧。

结论和未来展望

本综述提出了一种新方法，通过科学计量分析探索间充质干细胞（MSCs）对神经发生的治疗作用，旨在发现新的研究热点。基于科学计量研究的结果，进行了深入而全面的综述。

这是第一篇总结间充质干细胞对中风和阿尔茨海默症（AD）治疗作用的综述，从而为其治疗提供了一个新颖独特的视角。

阐明MSCs在与精神和神经系统疾病（包括伴有神经源性信号通路和与成人神经发生有关的因素的恶化的中风和阿尔茨海默症）相关的NSCs增殖和分化中的调控作用的潜在机制至关重要。阐明不同神经系统疾病中复杂信号通路的总体概况，有助于加深对MSCs功能重要性的理解。 

我们认为未来的研究方向主要体现在两个方面：

1、机制驱动研究：明确MSCs在特定疾病中的靶点（如旁分泌因子和外泌体），并开发替代疗法（如细胞外囊泡），以减少对完整细胞的依赖。

2、动态调控技术：设计“智能响应”的MSCs，并通过光遗传学或药物诱导系统在特定时间或微环境中激活其功能。

主要参考资料：

[1]Wang Q, Jiang W, Feng Y, Li L, Chu L, Fang Y. Therapeutic role of mesenchymal stem cells in neurogenesis for management of neurological disorders: a scientometric study to an in-depth review.Front Neurol.2025Jun16;16:1588535.doi: 10.3389/fneur.2025.1588535. PMID: 40589994; PMCID: PMC12206825.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。