脑出血的疾病负担与治疗需求：出血性中风（脑内出血，ICH）是一种破坏性极强的脑血管疾病，构成全球重大公共卫生挑战。在所有卒中类型中，ICH死亡率与致残率最高，全球每年影响约200万患者。当前，除康复治疗外，缺乏特异性有效疗法，凸显了对创新治疗策略的迫切需求。

近年来，间充质干细胞（MSCs）疗法因其独特的再生修复、神经保护和免疫调节特性，在再生医学领域展现出巨大潜力，成为ICH治疗研究的热点。

脑出血治疗新希望：间充质干细胞治疗临床安全有效？最新证据来了

近日，国际权威期刊杂志《Regenerative Therapy》发表了一项有关“间充质干细胞治疗出血性中风：临床回顾的研究综述”[1]。

在这篇综述中，我们将重点关注使用间充质干细胞的细胞疗法治疗脑出血患者的临床试验和临床研究。

目前发现的临床试验并不多。不过，现有的研究表明，这是一种安全的疗法，许多接受治疗的患者在神经和功能方面都取得了积极的疗效。因此，对于这类病症的患者来说，这是一种非常有前景且令人鼓舞的疗法。

脑出血的简介

流行病学与定义：ICH约占所有卒中的15%，却是导致40%卒中相关死亡的主要原因。约50%的幸存者在发病一年后仍依赖他人照料，造成沉重的个人与社会经济负担。ICH定义为非外伤性脑实质内血管破裂导致的出血，血液可局限于脑内或扩展至脑室/蛛网膜下腔。

脑出血（ICH）的定义与分类：ICH指非外伤性脑实质内血管破裂导致的出血，血液可局限于脑内或流入脑室/蛛网膜下腔等。

根据病因可分为：原发性ICH（最常见，占60%，由高血压或脑淀粉样血管病引起血管破裂）和继发性ICH（由肿瘤、血管畸形、药物等原因引起）。

根据出血部位可分为：脑实质出血（ICH本身）、蛛网膜下腔出血（HSA）或脑室内出血（IVH）。脑实质出血根据血肿位置又细分为皮层下（基底节/丘脑）、脑叶、小脑、脑干（桥脑）或脑室内血肿。

脑出血（ICH）的风险因素与管理：识别和管理风险因素是预防ICH（一级和二级）的关键。风险因素分为可改变的（如高血压——存在于60%病例中、酗酒、吸烟、吸毒、特定血脂异常、抗凝/抗血小板药物使用）和不可改变的（如年龄≥55岁、男性、非裔美国人或亚裔种族）（表1）。

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可改变的风险因素
高血压
吸烟
过量饮酒
抗凝
抗血小板药物的使用
药物
降低低密度脂蛋白胆固醇，降低甘油三酯
不可改变的风险因素
晚年
男性
亚裔
脑淀粉样血管病
脑微出血
慢性肾脏病
其他因素
恶劣的工作条件
睡眠时间长

脑淀粉样血管病是ICH的第二大常见原因。其他重要因素包括脑微出血、血管异常、肿瘤和慢性肝病。控制可改变风险因素，特别是高血压，是预防的核心策略。

ICH的病理生理学（动态双阶段过程）：ICH病理生理学是动态的，主要分为两个阶段（图1脑损伤的主要症状是血管破裂、血液外渗至脑实质，形成血肿，导致颅内压升高、组织受压、缺血，甚至脑疝。

原发性损伤：血管破裂形成血肿，导致机械压迫、颅内压升高、局部缺血甚至脑疝。血肿可能在最初几小时内扩大（>30ml提示预后不良），伴随水肿及炎症细胞浸润。

继发性损伤：血肿及其分解产物引发复杂反应，包括：凝血酶释放破坏血脑屏障、血管源性水肿加剧、小胶质/巨噬细胞活化释放促炎因子（IL-1β, TNF-α等）及毒性物质、中性粒细胞产生活性氧（ROS）、补体激活导致铁毒性。这些级联反应最终导致不可逆脑组织损失和萎缩。 

ICH的临床表现与影响：症状严重程度和类型取决于血肿大小和部位。急性期常见突发剧烈头痛、恶心呕吐、局灶性神经功能缺损（如偏瘫、感觉异常），并可能快速恶化。意识障碍或昏迷多见于大血肿或脑干受累。

特定部位表现各异：小脑出血（共济失调、呕吐、眼球震颤）、脑叶出血（癫痫、失语、视野缺损）、基底节/丘脑出血（显著运动/感觉障碍）、IVH（注意力障碍）。ICH是长期严重残疾的主要病因，其社会经济负担巨大（在发达国家占医疗总费用的3-4%）。

当前治疗脑出血的局限与干细胞疗法的兴起

ICH是需紧急神经影像诊断的医疗急症。标准治疗包括血压管理、纠正凝血障碍、颅内压监测及对大血肿行神经外科干预（血肿清除/脑室外引流）。然而，现有手段疗效有限且常存争议，康复治疗成为应对残疾的主要策略。传统治疗的不足推动了干细胞疗法的探索。

MSCs因其自我更新、多向分化潜能及旁分泌效应（免疫调节、神经营养、促血管生成），成为ICH治疗研究中最广泛应用的细胞类型。临床前研究在多种动物模型中证实了MSCs的安全性和改善脑损伤的潜力。因此，本综述旨在批判性分析现有关于MSCs治疗ICH的临床证据。

本综述方法

文献检索与纳入标准：通过系统检索PubMed、ClinicalTrials.gov等数据库，采用核心关键词组合（“间充质干细胞”、“出血性中风”、“细胞疗法”、“临床试验”）筛选截至2024年12月的相关文献，无出版日期限制。

纳入标准涵盖所有评估MSCs治疗ICH或IVH患者疗效的人体临床试验（不限年龄、性别、样本量、试验阶段），接受多种给药途径（脑内、静脉、脑室、动脉内）及治疗窗口（急性期至慢性期），并要求包含疗效随访数据（数天至数年）。

唯一排除标准为涉及蛛网膜下腔出血（SAH）的研究，因其出血部位及病理机制（神经炎症、血脑屏障破坏）与MSCs核心作用机制关联较弱。

筛选流程：初步检索获得15项记录。经标题/摘要筛选及全文评估，排除1项SAH病例报告，最终纳入14项研究进行定性综合分析：包括6项已完成临床试验、2项观察性临床研究（均总结于表2）以及6项进行中试验（总结于表3）。筛选过程严格遵循PRISMA流程图规范（图2）。

干细胞治疗出血性中风的临床试验证据分析

临床前基础与试验进展：基于间充质干细胞（MSC）疗法在脑出血（ICH）的临床前研究中已展现出显著潜力，多种动物模型实验证实其能通过减轻神经炎症、促进血管生成和神经修复来改善脑损伤，且安全性良好。

针对ICH的MSC临床试验逐步开展。受限于ICH发病率较低（占卒中10-25%），其试验数量少于缺血性卒中。但自2011年以来，全球尤其中国的研究加速推进，试验数量呈增长趋势，初步结果支持其有效性和神经功能恢复潜力。

目前，ICH的MSC临床试验仍处于发展阶段，多数试验处于进行中或招募阶段。根据系统综述数据，已完成并发表的临床试验共6项，另有2项研究通过其他文章发布，总计覆盖170例接受治疗的患者。试验规模差异大（2-100例），患者年龄跨度广（成人20-80岁；新生儿24-34周），体现了在广泛人群中的探索价值。

细胞类型与来源概述：临床试验中用于治疗脑出血（ICH）的间充质干细胞（MSC）来源多样。骨髓来源MSCs（BMSCs） 因易获取和再生潜力成为主流（自体/异种移植均有应用）；脐带MSCs（UCMSCs） 凭借低免疫原性和高增殖能力被广泛采用。此外，研究探索了联合疗法以增强神经修复，例如骨髓单核细胞（BMNC）联合UCMSCs，或嗅鞘细胞（OEC）、神经祖细胞（NPC）、雪旺细胞（SC）与UCMSCs的组合。

创新性技术如Fauzi团队开发的Ommaya储液器，实现了BMSCs的脑室内重复给药，减少侵入性操作。总体而言，细胞类型和来源的选择基于可用性、安全性及治疗可行性，不同细胞的治疗反应因其作用机制（如免疫调节、神经再生）而异。

干细胞治疗出血性中风的细胞剂量、给药途径和治疗窗口该怎么选择？

已发表的临床试验探索了有关细胞剂量、给药途径和MSC治疗应用最佳时机的不同策略，旨在最大限度地提高其对ICH患者的有效性和安全性。

细胞剂量有统一标准吗？

不同临床试验中MSC注射剂量差异显著，范围跨越两个数量级：从1.4×10⁶（Li等研究）至1.8×10⁸（Chan等研究）。这种巨大异质性凸显当前缺乏统一剂量标准，亟需通过大样本研究明确最佳治疗窗口，以平衡疗效最大化与潜在安全风险（如免疫过度激活或细胞聚集）。

给药途径的利弊分析

给药途径也因所采用的治疗策略而异，各途径利弊分明：脑内/室内注射（靶向性强，局部浓度高，可重复[Ommaya]，但具侵入性）；静脉输注（操作简便，最常用，但细胞全身分布降低靶向效率）；动脉内输注（如经大脑中动脉，提升病灶生物利用度，但需专业操作且存栓塞风险）；术后引流系统注射（局部浓度高，依赖外科干预）。

干细胞治疗出血性中风的窗口期会影响最终效果吗？

关于治疗窗口，各研究对MSC的给药时机存在差异。

证据提示：急性/亚急性期给药可能通过调节早期炎症和预防继发性损伤获益更大（如Chang研究），但慢性期应用（如Tsang研究）也显示神经保护与再生潜力。时机标准化是关键挑战。

总之，剂量、给药途径和治疗窗口的多变性强调了在未来的临床试验中标准化这些参数的必要性，以确定MSC在ICH治疗中应用的最佳方案。

患者疗效与安全性观察

总体疗效与评估：纳入研究显示疗效存在差异，部分试验报告神经/运动功能显著改善（言语、肌力、认知提升），少数未观察到明确临床获益。

疗效评估采用多维度量表：神经功能（NIHSS, GCS）、日常生活能力（BI/MBI, FIM）、运动功能（Fugl-Meyer）。

阳性结果：多数治疗组显示改善：结果表明多数治疗组患者呈现积极改善：

陈等人的研究报告显示，治疗后患者的言语能力、肌肉力量和张力、呼吸功能均得到改善，疼痛也显著减轻（根据巴氏指数 (BI) 和美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分），随访时间长达两年。

李教授的研究小组发现，与对照组相比，治疗后六个月患者的NIHSS和BI评分有所改善，接受治疗的患者中有很大比例的患者在吞咽和语言能力、肌肉力量和张力、认知功能或对刺激的反应方面实现了神经系统完全恢复。

在Chang领导的团队开展的研究中，经过五年的监测期，治疗组的BI、NIHSS和改良巴氏指数 (MBI) 评分与对照组相比，功能改善显著。同样，Tsang及其同事在五年的随访后观察到，治疗患者在BI和功能独立性测量 (FIM) 评分方面，运动和认知能力有所改善，格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 评分也有所改善。

阴性/中性结果：然而，并非所有试验都取得了预期结果。例如，Bashin的研究小组根据Fugl-Meyer评分，并未观察到治疗组患者与对照组相比运动功能有显著改善。

同样，Ahn等人在接受UCMSCs治疗的早产儿中，虽然未发现显著的神经系统改善，但进行了一项关于脑室内出血后损伤和炎症的生物标志物研究。

结果表明：疗效差异可能与患者基线特征、损伤严重度、评估工具相关。

安全性

高度一致的安全性是核心共识。所有纳入研究均未报告严重免疫反应、治疗后感染、全身毒性、再出血或代谢副作用等严重不良事件。仅Li等试验中有5例患者报告轻度发热，对症处理缓解。

正在进行的研究

6项进行中试验（表3）探索不同年龄（18-70岁）、更宽治疗窗口（数天至5年）、新细胞来源（骨髓、脐血、诱导神经MSCs）。结果尚未公布，最长随访期1年。

结论与未来展望

MSCs疗法在治疗ICH中展现出良好的安全性，纳入的临床试验未报告严重不良事件。然而，观察到的功能改善存在异质性，其效果似乎受细胞类型、给药途径（脑内/静脉在阳性研究中更常见）、治疗时机（急性/亚急性期更常报告改善）等因素影响。

早期（急性/亚急性期）通过静脉或脑内途径给予MSCs，其改善神经功能的潜力可能与其早期调节神经炎症、减轻血脑屏障破坏和继发性损伤、以及促进血管生成、神经再生和抗凋亡等已知生物学机制更为契合，这也得到临床前证据的支持。

综上所述，MSCs疗法代表了一种有前景的ICH治疗策略。其一致的安全性以及潜在的神经保护和再生效应，值得继续进行深入的临床研究。

未来需开展精心设计、大样本、方法学严谨的临床试验，以应对当前研究中剂量、途径、时机标准化不足等挑战，将临床前观察到的生物学益处转化为明确且有临床意义的患者功能改善。若成功，基于MSC的干预有望为ICH患者提供促进康复、减轻残疾的新选择。

此外，探索联合策略（如结合强化康复、生物材料支架、或MSCs预处理/基因修饰技术）可能进一步增强其治疗潜能，实现短期和长期的神经功能获益最大化。

主要参考资料：

[1]Calle S, Zurita M. Mesenchymal stem cell for hemorrhagic stroke: A clinical review. Regenerative Therapy. 2025 Dec;30:173-181. DOI: 10.1016/j.reth.2025.05.011. PMID: 40575346; PMCID: PMC12197982.

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