间充质干细胞 (MSC) 因其自我更新、多能性和免疫调节特性，已成为再生医学中极具前景的治疗策略。MSC 是一种非造血性多能干细胞，能够分化成各种中胚层细胞系并调节免疫系统。来自不同组织的 MSC 的治疗潜力已在人类疾病的临床前模型和临床试验中得到广泛探索，这些疾病涵盖自身免疫性疾病和炎症性疾病、神经退行性疾病和骨科损伤等[1]。

间充质干细胞是什么？一篇文章读懂它的特性、来源、作用及临床应用进展

干细胞疗法与间充质干细胞（MSC）的基本概念

干细胞疗法是再生医学中的重要分支，致力于通过修复或替代受损组织与器官以治疗疾病。在多种干细胞类型中，间充质干细胞（MSCs）因具有多能性、低免疫原性及良好的安全性而成为研究热点。MSCs最初从骨髓中分离，目前已广泛从脂肪组织、脐带血、牙髓和胎盘等多种组织中获取，具备自我更新、多向分化及免疫调节能力，适用于多种疾病治疗。

MSC的生物学特性与国际定义标准

MSCs属于非造血类多能干细胞，不仅具有跨中胚层分化的能力（如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞），还可在特定条件下向内胚层（如肝细胞）和外胚层（如神经细胞）方向分化，显示出广泛的发育潜力。

为规范MSCs的研究与应用，国际细胞治疗学会（ISCT）提出了其最低定义标准：

• 贴壁生长；
• 表面标志物表达：高表达CD73、CD90、CD105（≥95%阳性），且不表达CD34、CD45、HLA-DR等造血与免疫标志（≤2%阳性）；
• 多功能分化能力：在体外诱导条件下能分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。

这些表面分子不仅用于鉴定MSCs，还在细胞迁移、黏附及信号转导中发挥重要作用。

间充质干细胞的组织来源与类型特点

根据组织来源，MSCs可分为不同类型。

骨髓来源MSC（BM-MSCs）研究最为广泛，具有高分化潜力和强免疫调节效应。

相较于BM-MSCs，脂肪来源MSC（AD-MSCs）采集更为简便，产量更高，且具有相当的治疗特性。

脐带来源MSC（UC-MSCs）增殖能力强、免疫原性低，适合异体移植。

此外，牙髓干细胞（DP-SCs）及胎盘来源MSC（P-MSCs）作为新兴来源，具有独特的再生特性和在牙科及产科医学中的特定应用。

间充质干细胞的作用机制与调控因素

MSCs的治疗效应不仅源于其分化能力，更依赖于复杂的旁分泌机制和免疫调节功能：

• 旁分泌效应：MSCs可分泌多种生物活性因子，包括生长因子（如VEGF、HGF）、细胞因子和细胞外囊泡（EVs）。这些物质能够调节局部微环境，促进血管新生、抑制凋亡、减轻炎症反应，并激活内源性修复机制。
• 免疫调节功能：MSCs通过与免疫细胞（如T细胞、B细胞、树突状细胞及巨噬细胞）的直接接触或分泌免疫抑制分子（如IDO、PGE2、IL-10），调控先天性与适应性免疫反应，从而抑制过度炎症、促进免疫耐受。
• 细胞归巢与迁移：在组织损伤或炎症信号作用下，MSCs能够穿越血管壁，定向迁移至病变部位，发挥靶向治疗作用。

MSCs的这些功能受到微环境信号、表观遗传调控及细胞因子网络等多层次因素的精密调控。

早期发现与特征研究

间充质干细胞（MSCs）研究的起源可追溯至20世纪60年代。苏联科学家A. J. Friedenstein及其团队通过开创性实验发现，移植的骨髓细胞在体内能够分化为成骨细胞，首次揭示了骨髓中存在着具有成骨潜能的细胞群体，为MSCs的发现奠定了初步基础。

到1974年，Friedenstein团队取得了关键突破，他们通过贴壁培养法从骨髓中分离出一种成纤维样细胞，该类细胞能够形成集落（CFU-F），并证实其既可分化为成骨细胞，又能支持造血克隆的形成。这一分离方法成为了后续MSCs研究的经典技术。

1987年，研究进一步深化，发现这类基质细胞即使在长期扩增（传代20-30次）后，植入体内仍能生成骨组织，因而被正式命名为“骨髓基质干细胞”。至1990年，其多向分化潜能得到确认，被证明可分化为成骨细胞和软骨细胞。

同年，Charbord博士的研究提供了重要的鉴别依据：尽管MSCs在形态上类似成纤维细胞，但其对血清蛋白的摄取方式与真正的成纤维细胞存在显著差异，这一发现首次在功能层面将MSCs与成纤维细胞区分开来。

1991年是MSCs研究史上的重要里程碑。研究者不仅首次从人脐带沃顿胶中成功分离出MSCs并实现传代培养，更重要的是，Arnold Caplan博士基于其起源于中胚层的特性，将其正式命名为“间充质干细胞”（MSCs）。这一命名被学界广泛采纳，尽管当时对其免疫调节等关键功能仍知之甚少。

对MSC生物学认识的进展

20世纪90年代初，研究首次明确间充质干细胞（MSC）可作为滋养细胞支持造血系统发育。1992年有研究指出，MSC通过分泌多种生长因子——包括CSF-1、GM-CSF、G-CSF、IL-6等——促进造血干细胞分化为粒细胞、巨噬细胞等血细胞系，奠定了MSC在微环境调控中的重要作用。

同年，Beresford团队首次报道MSC具有多向分化潜能，可分化为脂肪细胞和成骨细胞，并发现地塞米松和1,25-二羟维生素D3可调控其分化方向。这一发现于1999年在《Science》得到进一步扩展，明确MSC可体外分化为脂肪、成骨和软骨细胞，极大推动了再生医学领域的发展。

随着分离技术的进步，2000年智利大学实验室首次从脐带血中成功培养MSC，此后多个团队陆续从脂肪、胎盘、羊膜等多种组织中分离出MSC。同时，研究者如Charbord开始系统探索MSC的表面标志物，试图通过CD45、HLA-DR等阴性标志及CD29、CD44等阳性标志实现其鉴定。

早在1993年，MSC的表面标志物研究已初步系统化，包括CD10、CD44、VCAM-1等阳性表达，以及CD14、CD34、CD45等阴性标志。这些工作为后续MSC的识别、纯化和功能研究提供了重要基础。

至21世纪中期，学界逐渐认识到MSC的治疗机制不仅依赖于多向分化，更涉及免疫调节与旁分泌作用。MSC可通过与T细胞、巨噬细胞等相互作用调控免疫反应，并借助分泌细胞因子、外囊泡等介质促进组织修复，这些机制为其在自身免疫病和移植物抗宿主病等临床应用提供了理论依据。

突破性进展：间充质干细胞治疗与临床应用的拓展

涉及间充质干细胞（MSC）的临床研究在1990年代开始出现。1995年，首次有关于MSC的临床研究被报道，当时研究人员从恶性白血病患者的骨髓中分离并培养了贴壁的基质细胞，随后将这些细胞回输至患者体内，以评估其临床疗效并建立安全性概况。该研究是MSC研究的一个里程碑，推动了MSC研究从实验室向实际临床应用的转变。

2000年，研究人员将来源于人骨髓的MSC注射至妊娠65天和85天（相当于人类妊娠145天）的羊胎儿腹腔中。结果显示，这些细胞在移植后可在不同组织中持续存在长达13个月。移植的人骨髓MSC在新生羊体内分化为软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞、骨髓基质细胞和胸腺基质细胞。该研究清晰地展示了MSC的多向分化潜能。

MSC的强大免疫抑制特性在2002年得到证实，研究表明即使在同种异体或跨物种应用中，也不会引发免疫排斥反应。随后在2004年，Blanc等人首次发表了利用MSC治疗难治性移植物抗宿主病（GVHD）的临床研究，显著推动了MSC在多种免疫性疾病中的临床探索。MSC免疫抑制功能的发现，大大拓展了其在多种免疫相关疾病治疗中的研究与应用前景。

2011年，韩国批准首个自体MSC产品Hearticellgram-AMI用于心肌梗死；

2011年7月，韩国食品药品安全部批准FCB Pharmicell开发的基于MSC的急性心肌梗死治疗药物Hearticell-AMI商业化。该疗法使用患者自体骨髓MSC，经局部冠状动脉注射给药，被称为全球首个用于急性心肌梗死的自体MSC治疗产品[2]。

2012年，Cartistem（脐带血MSC治疗软骨损伤）和Cuepistem（脂肪MSC治疗克罗恩病肛瘘）在韩国获批；

• Cartistem——由MediPost开发，利用脐带血MSC分离与培养，主要用于治疗退行性关节炎和膝关节软骨损伤。
• Anteogen Cuepistem——利用患者自体脂肪组织分离培养的MSC，适用于伴有肛瘘并发症的复杂型克罗恩病治疗。

2012年，加拿大有条件批准Prochymal（现remestemcel-L）用于儿童GVHD；

在1990年代，Caplan教授及其团队创立了Osiris治疗公司，开发了MSC注射剂Prochymal。尽管全球首个MSC三期临床试验失败，但该产品在2012年仍获得加拿大有条件批准，用于治疗儿童急性难治性移植物抗宿主病（GVHD）。该临床试验的完整数据尚未汇总发表，但已有多篇文章对试验失败的原因进行分析，并探讨了未来的发展方向。

影响MSC冷冻保存效果的因素包括：MSC的分离与培养方法、细胞质量、群体异质性以及供体健康状况等。

尽管遭遇挫折，这一事件反而激发了对MSC本身更深入的研究。

因此，英国和欧盟分别在2012年和2014年修订了治疗指南，推荐MSC作为2–4级急性GVHD的三线疗法。随后，澳大利亚生物技术公司Mesoblast收购了Prochymal，将其更名为Ryocil（代号remestemcel-L），以推动进一步临床试验并扩展治疗适应症，包括溃疡性结肠炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

关于治疗急性GVHD的干细胞新药，中美均有一款新药上市：

• 美国间充质干细胞新药定价了，总价155万美元，是医学突破还是富人特权？
• 里程碑：国内首张间充质干细胞药品处方落地北京大学人民医院

在日本，JCR制药公司推出了remestemcel-L，并以Temcell品牌获批上市；但在美国，FDA始终未批准remestemcel-L的上市申请。

2018年，欧洲批准Alofisel®（脂肪MSC）用于克罗恩病复杂肛瘘，成为欧洲首个获批的异体MSC疗法；

2016年7月，全球第二项涉及MSCs的III期临床试验结果发表在《柳叶刀》杂志上[3]。这是一项多中心随机对照试验，研究药物为Cx601，旨在治疗伴有复杂肛瘘的克罗恩病患者。该试验共纳入212名受试者，其中107人接受AD-MSC（脂肪来源 MSC）治疗，105人接受安慰剂。

结果显示，接受AD-MSC治疗的患者中有50%达到联合缓解，而安慰剂组仅为34%，表明脂肪MSC治疗的疗效显著优于安慰剂。

2018年，针对Cx601治疗克罗恩病复杂肛瘘的长期疗效数据也被公布[4]。第52周时，Cx601组联合缓解率为56.3%，显著高于对照组的38.6%（P=0.01）；临床缓解率分别为59.2%vs41.6%（P=0.013）。Cx601组不良事件发生率为76.7%，对照组为72.5%。

该三期临床试验结果显示，Cx601在疗效上明显优于对照组，从而推动其在欧洲联盟于2018年3月、在日本于2021年10月获得批准，用于治疗克罗恩病复杂肛瘘。研究结果表明，Alofisel（Cx601）为临床提供了一种创新的治疗方案，填补了治疗空白。

随后，在2018年10月至2021年4月期间，进行了一项针对14名伴有肛瘘的克罗恩病患者的Alofisel临床随访试验，治愈率为57.1%。

然而，2023年10月，武田公司公布了一项规模更大的随机、安慰剂对照临床试验结果，该试验纳入568名伴有肛瘘的克罗恩病患者。研究显示，第24周联合缓解的主要终点未达成，提示疗效不足。结果，Alofisel于2024年12月从市场撤回。

2024年，美国FDA批准remestemcel-L（Ryoncil）用于治疗儿童类固醇难治性急性GVHD，成为美国首个获批的异体MSC疗法。

2024年12月18日，美国FDA批准了首个可商业化使用的MSC疗法，该疗法基于多中心、单臂临床试验结果。此批准标志着创新细胞疗法在治疗严重威胁生命的疾病（包括儿科患者）方面取得了关键进展[5]。

该产品Ryoncil（Mesoblast公司开发的remestemcel-L）是一种同种异体骨髓MSC，曾多次被FDA拒绝批准。其适应症为2个月及以上儿童的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。FDA的批准为MSC行业注入了强大动力。

2025年1月2日，国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准我国首款干细胞治疗药品艾米迈托赛注射液上市！

“艾米迈托赛”获批上市，不仅标志着移植物抗宿主病患者迎来了全新的治疗曙光，也预示着间充质干细胞疗法正式踏上了临床应用与商业化的崭新征程。

以此为契机，国内目前已有多个进入临床Ⅲ期的干细胞疗法试验正加速推进，预示着干细胞疗法有望在多个适应证领域实现转化应用展现出广阔的发展前景。

总结与未来展望

MSC研究历史已逾六十年，从理论发现发展到临床应用（见图1）。如今，MSC处于再生医学的前沿，为多种疾病提供潜在治疗方案（见表1、表2）。该领域仍在持续演进，研究方向包括优化MSC来源、改进分化技术，以及开发复杂疾病的新型应用。

未来，MSC疗法的发展可能将受到基因工程、生物材料及个性化医疗进展的推动，使这一领域成为令人振奋且快速发展的前沿方向。

MSC产品名称	公司	批准国家	年	适应症	细胞来源	移植途径	频率	剂量
Hearticellgram-AMI	Pharmicell 有限公司	韩国	2011	急性心肌梗死	自体骨髓	冠状动脉注射	单次注射；可考虑再次给药	体重60公斤以下：10毫升/5×107 个细胞；61～80公斤：14毫升/7×107 个细胞；81公斤以上：18毫升/9×109 个细胞
Cartistem	美迪波斯特有限公司	韩国	2012	膝关节软骨缺损	异基因UC	局部管理（手术区域）	单次注射；可考虑再次给药	2.5×106个细胞/500 μL/cm2（膝关节软骨缺损大小）
Cupistem	安特罗金有限公司	韩国	2012	克罗恩氏瘘	自体骨髓	局部管理（手术区域）	单次注射；可考虑再次给药	瘘管表面积每平方厘1×107 个细胞
Prochymal	Osiris Therapeutics Inc.、Mesoblast Ltd.	加拿大	2012	移植物抗宿主病 (GVHD)	同种异体骨髓	静脉注射	每周两次	108单位/15毫升
Neuronata-R	Corestem公司	韩国	2014	肌萎缩侧索硬化症	自体骨髓	鞘内注射	每月两次	4.0×107 个细胞/4 毫升
Temcell HS	JCR制药公司	日本	2015	移植物抗宿主病 (GVHD)	同种异体骨髓	静脉注射	每周两次，持续四周	2×106个细胞/公斤体重/18 毫升
Stempeucel	Stempeutics 研究 PVT	印度	2016	骨关节炎	同种异体骨髓	关节内注射	单次注射；可考虑再次给药	2500万到1.5亿个细胞
Stempeucel	Stempeutics 研究 PVT	印度	2016	严重肢体缺血	同种异体骨髓	肌肉注射	单次注射；可考虑再次给药	2亿到4亿个细胞
Alofisel	TiGenix NV/武田	欧洲联盟	2018	克罗恩病中的复杂性肛周瘘	同种异体脂肪	50% 进入瘘管壁，其余进入周围组织	单次注射；可考虑再次给药	1.2亿个细胞
Stemirac	尼普罗公司	日本	2018	脊髓损伤	自体骨髓	静脉注射	单次注射；可考虑再次给药	损伤后3-8周内5000 万至2亿个细胞
Mesestrocell	细胞技术制药公司	伊朗	2018	骨关节炎	同种异体骨髓	关节内注射	单次注射	2×107个细胞/膝盖
Vartocell	细胞技术制药公司	伊朗	2020	痉挛性脑瘫	异基因UC	鞘内和冠状动脉内注射	不适用	2×107个细胞
Akuugo	三生株式会社	日本	2024	脑外伤引起的慢性运动性瘫痪	同种异体骨髓	病灶内注射	单次注射	5×106个细胞
Ryoncil	Mesoblast	美国	2024	SR-aGVHD	同种异体骨髓	静脉注射	每周两次，连续4周	2×106细胞/千克
Aimmexitocel	Platinum Life	中国	2025	SR-aGVHD	异基因UC	静脉注射	每周两次，连续4周或8周	1×106细胞/千克

总而言之，这篇全面的综述为MSCs研究的现状及其在变革再生医学和免疫介导炎症疾病领域的潜力提供了宝贵的见解。

参考资料：[1]:Han, X., Liao, R., Li, X. et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies. Sig Transduct Target Ther 10, 262 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02313-9

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