系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的多系统自身免疫性疾病，传统治疗方法虽能缓解部分症状，但难以实现长期的多器官功能改善。近年来，干细胞治疗作为一种新兴的再生医学手段，为SLE患者带来了新的希望。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗系统性红斑狼疮具有显著的潜力和希望。这一颠覆性技术的背后仍存在关键问题：

那么，干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的短期效果能否转化为长期稳定？是什么机制和原理让干细胞治疗系统性红斑狼疮短期成效转化为长期稳固？如何评估干细胞治疗系统性红斑狼疮患者的短期疗效和长期疗效？免疫排斥与个体化差异如何影响疗效持续性？本文基于临床试验数据，深度解析干细胞治疗系统性红斑狼疮从短期的疾病症状缓解到长期的多器官功能改善，为患者与医疗从业者提供科学决策依据。

干细胞治疗系统性红斑狼疮的三大机制

1、免疫调节

• 调节免疫细胞功能：干细胞可以抑制 T 细胞、B 细胞的过度活化和增殖。例如间充质干细胞（MSCs）可通过分泌细胞因子如转化生长因子 -β（TGF-β）、白细胞介素 -10（IL -10）等，诱导 T 细胞向调节性 T 细胞（Tregs）分化，Tregs 能抑制自身免疫反应，维持免疫耐受。同时，MSCs 还能直接作用于 B 细胞，抑制其产生自身抗体，减少免疫复合物的形成，从而减轻 SLE 患者的免疫损伤。
• 调节免疫微环境：SLE 患者体内存在异常的免疫微环境，干细胞能够通过分泌多种生物活性分子来改善这种微环境。例如，MSCs 可以分泌趋化因子，吸引免疫细胞到炎症部位，同时调节炎症因子的分泌，使促炎因子和抗炎因子达到新的平衡，从而减轻炎症反应。此外，干细胞还能调节树突状细胞的成熟和功能，影响抗原呈递过程，进而调控免疫应答。

2、组织修复

• 分化为多种细胞类型：干细胞具有多向分化潜能，在特定条件下可分化为多种组织细胞，如内皮细胞、成纤维细胞等。在 SLE 患者中，由于自身免疫反应导致多个器官和组织受损，干细胞分化而来的细胞可以替代受损细胞，参与组织的修复和再生。例如，分化的内皮细胞可修复受损的血管内皮，改善组织的血液供应；分化的成纤维细胞有助于修复受损的结缔组织。
• 分泌生长因子和细胞外基质：干细胞能分泌多种生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子 -1（IGF -1）等，这些生长因子可以促进细胞的增殖、迁移和分化，加速组织修复。同时，干细胞还能合成和分泌细胞外基质成分，如胶原蛋白、纤连蛋白等，为组织修复提供支撑结构，促进受损组织的重塑。

3、抗炎作用：干细胞可以分泌一系列具有抗炎作用的细胞因子和生物活性物质，如 IL -10、TGF -β 等，这些物质能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应对组织和器官的损伤。此外，干细胞还可以直接作用于炎症细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞等，抑制其活性和炎症因子的分泌，从而发挥抗炎作用，缓解 SLE 患者的炎症症状。

干细胞通过“免疫调节-组织修复-抗炎”三位一体的协同机制，实现从短期症状缓解到长期恢复。

评估干细胞治疗系统性红斑狼疮患者的短期疗效和长期疗效的标准是什么？

短期疗效评估标准（1-12个月）

疾病活动度指标

• 系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）：通过对患者的症状和实验室检查等多方面进行评分，包括发热、皮肤黏膜损害、关节疼痛、血液系统异常、肾脏病变等项目。治疗后 SLEDAI 评分较治疗前明显下降，提示疾病活动度得到控制，如评分下降≥4 分，通常认为疾病活动度有显著改善。
• 临床症状改善情况：观察患者的关节疼痛、肿胀、皮疹、口腔溃疡等症状是否减轻。例如，关节疼痛程度从重度减轻至轻度，或皮疹面积缩小、溃疡愈合等，都是疾病改善的表现。

实验室指标

• 自身抗体水平：检测抗核抗体（ANA）、抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体等自身抗体滴度。若治疗后这些抗体滴度较治疗前有所下降，说明病情得到一定控制。但需要注意的是，抗体滴度的变化可能相对滞后于临床症状的改善。
• 补体水平：补体 C3、C4 水平在系统性红斑狼疮活动期通常会降低。治疗后补体水平回升，接近或达到正常范围，提示病情好转，因为补体水平的恢复反映了机体免疫炎症反应的减轻。
• 炎症指标：如红细胞沉降率（ESR）、C – 反应蛋白（CRP）等炎症指标可反映体内炎症程度。治疗后 ESR、CRP 水平下降，表明炎症活动度降低，提示干细胞治疗在短期内对控制炎症有一定效果。

长期疗效评估标准（12个月以上）

疾病缓解情况

• 持续临床缓解：患者在较长时间内（如 1 年以上）无明显临床症状，包括关节疼痛、皮疹、口腔溃疡等症状消失，且不需要使用大剂量糖皮质激素或其他免疫抑制剂来维持病情稳定，可认为达到持续临床缓解。
• 低疾病活动度：通过相关评分系统评估，患者疾病活动度处于较低水平，虽可能仍有轻微症状或实验室指标异常，但对生活质量和器官功能影响较小，能够维持相对正常的生活和工作状态。

器官功能保护

• 肾脏功能：对于有狼疮性肾炎的患者，长期观察尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮等指标。若尿蛋白定量持续保持在较低水平（如 < 0.5g/24h），血肌酐、尿素氮稳定在正常范围，说明肾脏功能得到有效保护，干细胞治疗对肾脏病变的长期控制有积极作用。
• 血液系统功能：观察血常规指标，如白细胞、红细胞、血小板计数等维持在正常范围，不再出现贫血、白细胞减少或血小板减少等情况，表明血液系统功能恢复并稳定，提示干细胞治疗对血液系统的长期疗效较好。
• 其他器官：对于有心脏、肺部、神经系统等受累的患者，通过相应的检查如心脏超声、肺功能检查、神经功能评估等，观察这些器官的功能是否保持稳定或有所改善，以评估干细胞治疗对多器官功能的长期保护作用。

生活质量评估：采用生活质量量表，如 SF -36 健康调查量表等，从生理功能、心理功能、社会功能等多个维度评估患者的生活质量。长期来看，患者在身体活动能力、心理健康状况、社会交往等方面较治疗前有明显改善，生活质量得到提高，也是评估干细胞治疗长期疗效的重要指标之一。

复发率：观察患者在治疗后的一段时间内（如 3 – 5 年）疾病的复发情况。复发率低说明干细胞治疗能够长期稳定地控制病情，维持疾病的缓解状态，减少疾病的反复对患者身体和生活的影响。较低的复发率是评估干细胞治疗长期疗效的关键指标之一。

干细胞治疗系统性红斑狼疮：如何实现从短期的疾病症状缓解到长期的多器官功能改善？

短期疗效：疾病活动指标和临床反应改善（1-12个月）

临床案例一、

2019年5月2日，南京大学医学院附属鼓楼医院的研究人员在国际期刊《Stem Cell International》上发布了一篇《异基因间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床疗效的预后因素》的研究结果。^【1】

疾病活动指标：69 名患者中有 24 名在一个月内接受了第二次异基因 BM-/UC-MSC 注射，使用与第一次注射相同的异基因 MSC 来源和剂量，其中 9 名患者接受了异基因 BM-MSC 治疗，15 名患者接受了异基因 UC-MSC 治疗。移植后一年内，SLEDAI 评分随时间推移显著改善。随访 1、3、6 和 12 个月时的中位值分别为 9（4-20）、8（0-16）、6（0-18）和 5（0-18）。总体而言，40 例（58%）患者达到低疾病活动度 (LDA)，其中 34 例在 12 个月时维持 LDA，16 例（23.2%）患者达到临床缓解。

临床反应改善：年龄较大且基线时无关节痛/关节炎 的患者 LDA （低疾病活动度）发生率较高。所有基线时患有神经系统疾病的患者均达到了 LDA。

安全性评估：未发生严重不良事件。

结论：异基因 BM-/UC-MSC 可能对标准治疗无效的活动性系统性红斑狼疮 (SLE) 患者有效，一年的随访中，患者的疾病活动指标和临床反应改善，未发生严重不良事件，可以达到干细胞治疗系统性红斑狼疮短期疗效的目标。

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临床案例二、

2012年2月1日，南京大学医学院附属鼓楼医院在国际期刊《Clinical Rheumatology》上发布了一篇《脐带间充质干细胞异基因移植治疗系统性红斑狼疮弥漫性肺泡出血》的研究结果。^【2】

实验室指标改善：4 例患者的血红蛋白在 UC-MSCT 后升高，并在 UC-MSCT 后 6 个月维持在正常水平。两例基线时患有血小板减少症的患者血小板水平上调。UC-MSCT 术后 1 个月血氧饱和度似乎恢复正常，胸部高分辨率 CT 扫描也证实了这一点。

肝功能改善：移植 6 个月后血清白蛋白升高至 3.5 g/dl

安全性评估：未发生严重不良事件。

结论：脐带间充质干细胞移植可改善血氧饱和度以及血液学和血清学改变，6个月随访期间未发生严重不良事件。可以达到干细胞治疗系统性红斑狼疮短期疗效的目标。

长期疗效：多器官功能和免疫学功能改善（12个月以上）

临床案例三、

2018年3月1日，南京大学医学院附属鼓楼医院在国际期刊《Stem Cell Reports》上发布了一篇《耐药性系统性红斑狼疮患者异基因间充质干细胞/基质细胞移植的长期随访研究》的研究结果。^【3】

疾病活动度改善：SLEDAI评分显著下降，且在MSCT治疗5年后仍维持在较低水平。在 5 年的随访中，22 名患者（22/81，27%）达到完全临床缓解。另外 6 名患者（6/81，7%）达到部分临床缓解，5 年总的完全和部分临床缓解率为 34%。总共有 37 名患者在 5 年随访时达到临床缓解，之后 9 名患者复发，5 年总复发率为 24%（9/37）。

肝功能改善：MSCT后血清白蛋白水平升高，与基线水平相比，在1、2、3、4和5年的随访中均具有统计学意义（p均 < 0.05，。MSCT后血清补体3显著升高。

肾功能改善：MSCT 后，24 小时蛋白尿在 1、2、3、4 和 5 年的随访中均显著下降。基线时分别有 35、33 和 30 例患者血清尿素氮、肌酐和尿酸异常。然而，MSCT 后这些指标均无明显变化。

血液系统功能改善：外周白细胞计数在第1年、第2年、第3年、第4年和第5年随访中显著升高。血红蛋白水平升高，在第2年随访中差异具有统计学意义。此外，MSCT检查后外周血血小板计数升高，在第2年、第3年和第5年随访中差异具有统计学意义。

生存率：13例患者在第5年内死亡，另2例患者分别在第6年和第7年死亡，5年生存率为84.0%。

结论：异基因间充质干细胞移植治疗后，5年随访中SLE患者，获得长期临床缓解，多器官功能改善。可以达到干细胞治疗系统性红斑狼疮长期疗效的目标。

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临床案例四、

2024年5月22日，APHP-圣路易斯医院在国际期刊《Cell Therapy》上发布了一篇《同种异体脐带间充质基质细胞 MSC(UC) 治疗系统性红斑狼疮 (SLE)：I-II 期概念验证临床研究的安全性和早期临床/生物学结果》的研究结果。^【4】

试单次静脉注射同种异体脐带来源（UC）MSC治疗重度SLE的安全性和初步疗效。

临床症状改善：8名患者中有7名在第3个月时显示出临床状况的改善，这种改善持续超过一年。特别是在第12个月时，有1名患者达到了主要临床反应标准，另外还有2次部分临床反应。此外，一名患者在第3个月时产生了针对供体特异性HLA抗体的新发免疫反应。

免疫学变化：尽管循环中的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）和单核细胞未见显著变化，但在第1个月时，调节性B细胞亚群（即CD24高表达CD38高表达过渡型和CD27阳性CD38阴性/低表达CD24高表达记忆型B细胞）的比例出现了显著且暂时性的增加。

安全性评估：在输注后的前10天内，没有观察到与治疗相关的严重不良事件（SAE），但记录了3次输液相关不良事件（AE），其中包括2次1级和1次2级反应。随访期内（平均12.4个月，范围9.6至13个月），除了1例复发外，未发现由治疗引起的严重不良反应；

结论：单次输注脐带间充质干细胞对8例重度SLE患者是安全的，患者的临床症状有所改善，可以达到干细胞治疗系统性红斑狼疮长期疗效的目标。

哪些因素影响干细胞治疗系统性红斑狼疮的疗效？

患者自身因素

• 病情严重程度：一般来说，病情较轻、病程较短的患者，干细胞治疗效果相对较好。例如，早期仅出现皮肤黏膜症状、关节疼痛，而无重要器官受累的患者，干细胞治疗后症状改善可能更明显。相反，病情严重，如已出现严重的狼疮性肾炎、血液系统损害或神经精神系统受累的患者，治疗难度较大，疗效可能受到一定影响。
• 个体差异：不同患者的身体状况、免疫状态以及对干细胞治疗的反应存在差异。年龄较小、身体状况较好、免疫功能相对稳定的患者，可能对干细胞治疗的耐受性和反应性更好，更有利于干细胞在体内发挥作用。此外，患者的遗传背景也可能影响治疗效果，某些基因多态性可能与干细胞的归巢、分化及免疫调节功能相关。
• 合并症：患者若同时合并有其他慢性疾病，如糖尿病、高血压、感染等，可能会影响干细胞治疗的疗效。例如，糖尿病患者的血糖控制不佳，可能影响干细胞的存活和增殖；合并感染时，机体的炎症状态会干扰干细胞的免疫调节作用，增加治疗的复杂性和风险。

干细胞相关因素

• 干细胞类型：不同类型的干细胞具有不同的特性和功能，其治疗效果也有所差异。目前用于治疗系统性红斑狼疮的干细胞主要有间充质干细胞、造血干细胞等。间充质干细胞具有较强的免疫调节和组织修复能力，来源相对广泛，免疫原性低；造血干细胞则主要用于重建免疫系统。研究表明，间充质干细胞在改善症状、调节免疫方面有较好效果，而造血干细胞在一些严重病例中可能更有助于从根本上纠正免疫系统异常，但具体疗效还需根据患者个体情况而定。
• 干细胞来源：干细胞可来源于自体或异体。自体干细胞不存在免疫排斥问题，安全性较高，但可能存在数量有限、质量因患者自身疾病影响而下降等问题。异体干细胞来源相对丰富，但需要进行严格的配型和免疫抑制处理，以降低免疫排斥反应的风险。通常情况下，自体干细胞治疗的免疫兼容性更好，但异体干细胞若能成功匹配并有效抑制免疫排斥，也可取得良好疗效。
• 干细胞制备与质量：干细胞的制备过程需严格遵循规范和标准，包括采集、分离、培养、扩增等环节。如果操作不当，可能导致干细胞的活性、纯度、数量等受到影响，进而影响治疗效果。例如，培养过程中污染了微生物，或者干细胞在体外培养时间过长导致其生物学特性发生改变，都可能降低干细胞的治疗作用。高质量的干细胞制剂应具备高活性、高纯度、稳定的生物学特性以及良好的安全性。

治疗方案相关因素

• 干细胞输注方式：干细胞的输注方式有多种，如静脉输注、局部注射等。不同的输注方式可能影响干细胞在体内的分布和归巢效果。静脉输注操作简便，可使干细胞广泛分布于全身，但可能存在肺部截留等问题；局部注射可使干细胞直接到达病变部位，但对于全身性疾病如系统性红斑狼疮，可能无法全面发挥作用。目前多采用静脉输注结合局部注射的方式，以提高干细胞在病变组织的富集程度，增强治疗效果。
• 治疗时机：选择合适的治疗时机对疗效至关重要。一般来说，在疾病早期，病情尚未严重恶化，器官功能损害较轻时进行干细胞治疗，更有利于干细胞发挥修复和免疫调节作用，阻止病情进展。若疾病已发展到晚期，器官功能严重受损，干细胞治疗虽然仍可能有一定效果，但可能难以完全逆转已造成的损害。
• 治疗剂量与疗程：干细胞的治疗剂量和疗程需要根据患者的具体情况进行个体化调整。剂量过低可能无法达到有效的治疗效果，剂量过高则可能增加不良反应的发生风险。通常需要通过临床试验和经验积累来确定最佳的治疗剂量和疗程。一般而言，多次小剂量输注可能比单次大剂量输注更有利于干细胞在体内发挥作用，且安全性更高。同时，根据患者的病情变化和治疗反应，适时调整治疗方案，有助于提高治疗效果。

其他因素

• 术后护理与康复：干细胞治疗后，患者需要进行适当的护理和康复措施。包括休息、饮食调整、避免感染等。良好的术后护理有助于患者身体恢复，为干细胞在体内发挥作用创造有利条件。例如，保持充足的睡眠、均衡的饮食，可提高患者的身体免疫力；避免感染可减少炎症反应对干细胞治疗效果的干扰。
• 心理因素：患者的心理状态对治疗效果也有一定影响。长期患病可能导致患者出现焦虑、抑郁等不良情绪，这些负面情绪会影响患者的神经内分泌系统和免疫系统，进而影响治疗效果。因此，关注患者的心理健康，给予心理支持和疏导，帮助患者保持积极乐观的心态，有利于提高干细胞治疗的疗效。

总结

综上所述，干细胞不仅快速缓解皮疹、关节疼痛、蛋白尿等短期症状，更能深度干预疾病进程，实现多器官功能的长期改善。未来，随着脐带间充质干细胞注射液等新药研发，以及炎症微环境联合自噬激活等增效策略的应用，干细胞治疗将突破传统疗法的局限，推动SLE从“控制症状”迈向“功能重建”的新纪元。

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参考资料：

1、Prognostic factors for clinical efficacy of allogeneic mesenchymal stem cells in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2019/7061408

2、Shi, D., Wang, D., Li, X., et al. Allogeneic transplantation of umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Clinical Rheumatology 31 , 841–846 (2012). https://doi.org/10.1007/s10067-012-1943-2

3、Wang D, Zhang H, Liang J, Wang H, Hua B, Feng X, Gilkeson GS, Farge D, Shi S, Sun L. A Long-Term Follow-Up Study of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cell Transplantation in Patients with Drug-Resistant Systemic Lupus Erythematosus. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):933-941. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.01.029. Epub 2018 Mar 1. PMID: 29478901; PMCID: PMC5918528.

4、ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDYFarge, https://www.isct-cytotherapy.org/article/S1465-3249(24)00164-6/abstract

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