脐带间充质干细胞能否改善急性肾损伤的肾脏功能和死亡率？

急性肾损伤 (AKI) 是一种常见且严重的临床问题，与高死亡率、长期住院和高医疗资源消耗有关。大约四分之一的 AKI 幸存者会患上慢性肾病。间充质干细胞 (MSC) 是具有抗凋亡、免疫调节、抗氧化和促血管生成特性的多能干细胞。因此，MSC已被视为治疗AKI的潜在新疗法。已经进行了多项临床试验，但结果并不一致。

脐带间充质干细胞能否改善急性肾损伤的肾脏功能和死亡率？

最近两年，期刊杂志《BMJ》发表了一篇“脐带间充质干细胞输注治疗严重急性肾损伤的疗效：一项随机对照试验方案”的文章，本试验研究了MSC是否可以改善严重AKI患者的肾脏恢复和死亡率。

本研究的优势和局限性

• 我们研究的主要优势是治疗次数（两次输注），这可能会提高间充质干细胞的功效。
• 第二个优势是严格设计严重急性肾损伤的纳入和排除标准，以最大程度地减少样本异质性。
• 第三个优势是，我们的主要结果测量是在干预期和随访期间对肌酐进行客观测量，以评估肾功能的变化。
• 由于探索性临床试验的性质，本研究的主要局限性在于样本量较小。

介绍

急性肾损伤 (AKI) 是一个全球性的公共卫生问题，其特征是突然失去肾功能，对发病率和死亡率有重要影响。血清肌酐升高与 AKI 患者死亡风险增加有关。重度AKI患者（即48小时内基线肌酐翻倍或尿量少于0.5mL/kg/小时超过12小时的患者）比轻度 AKI 患者更容易死亡。多种因素可导致AKI，例如手术、缺氧、药物、脓毒症、炎症、机械创伤、导管干预、血流动力学不稳定和移植后操作。

AKI主要由缺血-再灌注损伤 (IRI)、感染和药物引起，AKI 可能发展为慢性肾脏病 (CKD) 甚至终末期肾病。约25%的AKI幸存者将发展为CKD。AKI的治疗（包括对症治疗和支持治疗）效果尚不充分。因此，制定治疗严重AKI的有效治疗策略至关重要。

AKI的发病机制包括急性肾小管损伤、活性氧 (ROS) 生成、炎症反应激活、肾小管上皮细胞凋亡、炎症细胞浸润和促炎细胞因子的广泛释放。因此，降低免疫反应、改善肾脏组织损伤是AKI的潜在治疗方法。

间充质干细胞 (MSC) 已用于多种人类疾病的细胞疗法。MSC的治疗效果源于旁分泌作用。MSC被认为具有免疫调节、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修复特性。MSC可显著减轻动物模型中的急性IRI。因此，MSC在AKI治疗中的临床应用前景广阔。

已经进行了多项临床研究（表1）。MSC治疗心脏手术后AKI的临床试验结果表明，MSC治疗可防止心脏手术后肾功能恶化、减少住院时间和再入院需求，并改善肾功能的长期结果。然而，另一项临床试验表明，心脏手术后同种异体MSC 输注并不能缩短肾功能恢复时间。鉴于目前尚不清楚MSC是否可以改善AKI患者的肾功能，并且由于严重AKI具有很高的死亡率，这些结果促使我们设计一项随机临床试验 (RCT) 来测试间充质干细胞治疗急性肾损伤的安全性和有效性。

注册编号	地位	研究标题	干预措施	国家
NCT01275612	已撤回	间充质干细胞在实体器官癌患者顺铂诱发的急性肾衰竭中的作用	MSC 输注	意大利
NCT00733876	完全的	同种异体多能基质细胞治疗心脏手术后急性肾损伤26	多能基质细胞	美国
NCT01602328	已终止	评估ac607治疗心脏外科手术患者肾损伤的安全性和有效性的研究27	AC607	美国
NCT03015623	活跃，不招募	接受连续性肾脏替代治疗的急性肾损伤患者的细胞疗法研究29	SBI-101	美国
NCT04194671	尚未招募	间充质干细胞治疗重症急性肾损伤的临床试验	间充质干细胞	中国
NCT04445220	招聘	接受肾脏替代治疗的患有急性肾损伤的 COVID-19患者的细胞疗法研究	SBI-101	美国

方法与分析：100名患有严重 AKI 的受试者将参加这项患者盲法、随机、安慰剂对照、平行设计的临床试验。参与者将被随机分配在第0天和第 7 天接受两剂 MSCs 或安慰剂（盐水）。将使用市售的 ELISA 试剂盒测量肾损伤和修复的尿液生物标志物。主要结果测量是 MSC 输注后前 28 天内肾功能水平的变化。

受试者的招募将在中国人民解放军总医院肾内科进行。研究人员将向潜在受试者详细解释研究方案。如果患者决定参加本研究，他们将被要求签署知情同意书。将在治疗组和对照组之间比较MSCs的有效性和安全性。对照组仅接受100 mL生理盐水，而治疗组接受MSCs+100mL生理盐水。两组患者均将根据KDIGO AKI临床实践指南接受主治医生推荐的常规治疗，包括去除可逆性病因、维持稳定的内环境、营养支持、抗感染治疗、并发症的防治、补液和肾脏替代疗法（RRT）。将使用第4代脐带MSCs（uc-MSCs）。

这些MSCs将由中国一家获得良好生产规范认证的公司（Regend Therapeutics）生产。治疗组患者将在第0天和第7天接受两次1×10⁶细胞/kg的静脉输注。

每人MSCs的最大剂量不超过^_1×108细胞。输注时间将超过30分钟。在输注过程中，将持续监测生命体征。治疗时机将尽快进行，理想情况下是在临床诊断为严重AKI后72小时内。我们将持续分配用于治疗并发疾病的其他药物，其容量和剂量在整个治疗干预期间将保持不变。药物管理将记录在病例报告表（CRF）中。对于特定试验参与者停止分配的干预的标准是：（1）严重不良事件（SAE）；（2）实施中出现严重偏差和（3）国家食品药品监督管理局因某种原因暂停试验。

这项研究测量的是什么？主要结果测量

结果测量	测量描述	大体时间
接受 MSC/安慰剂治疗后 28 天内两组（MSC 治疗组 vs 安慰剂对照组）肾功能的差异	比较接受 MSC/安慰剂治疗后 28 天两组（MSC 治疗组与安慰剂对照组）的肌酐浓度。	接受 MSC/安慰剂治疗后 28 天内

次要结果测量

结果测量	测量描述	大体时间
接受MSC/安慰剂治疗后28天内总体生存率	比较接受 MSC/安慰剂治疗后 28 天两组（MSC 治疗组与安慰剂对照组）的总体存活率。	28天
接受MSC/安慰剂治疗后3个月内总体生存率	比较接受 MSC/安慰剂治疗后第 3 个月两组（MSC 治疗组与安慰剂对照组）的总体生存率。	3个月
接受MSC/安慰剂治疗后3个月内依赖肾脏替代疗法 (RRT)	比较接受 MSC/安慰剂治疗后第 3 个月两组（MSC 治疗组与安慰剂对照组）的肾脏替代疗法 (RRT) 依赖率。	3个月
接受MSC/安慰剂治疗后3个月内肾脏完全康复	比较两组（MSC 治疗组 vs 安慰剂对照组）接受 MSC/安慰剂治疗后第 3 个月的肾脏完全恢复率。我们认为完全恢复是指活着、没有 RRT，并且 SCR 下降到不超过基线水平的 1.5 倍。	3个月
接受 MSC/安慰剂治疗后 3 个月内肾脏部分恢复	比较接受 MSC/安慰剂治疗后第 3 个月两组（MSC 治疗组 vs 安慰剂对照组）肾脏部分恢复率。部分恢复指存活、无 RRT 且 SCR 比基线肌酐水平高 1.5 倍。	3个月
接受 MSC/安慰剂治疗后 3 个月内所有 AKI 患者的 ICU 和住院时长	比较接受 MSC/安慰剂治疗后第 3 个月两组（MSC 治疗组与安慰剂对照组）的 ICU 和住院天数。	3个月
接受 MSC/安慰剂治疗后 3 个月内的不良事件	比较接受 MSC/安慰剂治疗后第 3 个月两组（MSC 治疗组与安慰剂对照组）的不良事件发生率。	3个月

研究成果

主要结果是接受MSC/安慰剂治疗后28天内两组（MSC治疗组vs安慰剂对照组）肾功能（肌酐）的差异。这些实验室测量结果在中国人民解放军总医院临床化学中心实验室进行了分析。

次要终点如下：

1. 接受MSC/安慰剂治疗后28天内的总体生存率。
2. 接受MSC/安慰剂治疗后3个月内的总体生存率。
3. 接受MSC/安慰剂治疗后3个月内对RRT产生依赖。
4. 接受MSC/安慰剂治疗后3个月内肾脏完全恢复（完全恢复指生存，无RRT且血清肌酐 (SCR) 下降至不超过基线水平的1.5倍。基线肌酐定义为纳入前3个月内的最低血清肌酐值；如果没有数据，则使用 MDRD 方程估计血清肌酐基线值，假设eGFR为75mL/min*1.73m²）。
5. 接受MSC治疗后3个月内肾脏部分恢复（部分恢复指生存、无RRT且SCR肌酐比基线水平高1.5倍）。
6. 幸存者和接受MSC治疗后3个月内死亡者的ICU和住院时间。
7. 接受MSC治疗后3个月内的不良事件。

该研究尚未公布研究结果

讨论

严重AKI与患者高死亡率相关。间充质干细胞疗法在临床前和临床研究中都显示出最有吸引力的结果。

目前，ClinicalTrials.gov上注册的间充质干细胞治疗严重急性肾损伤的临床试验仅有三项。其中两项已经完成，一项正在招募受试者。由于两项试验的结论相反且证据稀缺，需要更多的临床试验来验证这些不一致的结论。我们的研究旨在确定uc-MSC对严重AKI的影响。

本研究的优势在于，我们将仅纳入因肾小管上皮细胞损伤直接导致AKI的患者，而不纳入因肾小球或血管疾病导致 AKI 的患者，以确保研究样本的同质性。我们还将排除因其他器官受损而病情严重的患者，因为这些器官受损可能会加重患者的病情，并可能导致更高的死亡率，而这可能会掩盖MSCs的真正作用。

本研究的一个创新点是在第0天和第7天进行两次MSCs静脉输注。当细胞被注射到受伤的环境中时，它们会面临恶劣的内部环境，包括ROS和细胞凋亡，这会导致MSCs凋亡。此外，肺、肝和脾中的细胞积聚导致少数细胞存活下来并植入受伤的肾脏。由于卧床不起的病人病情太重，无法接受可能积聚在肺部的大量细胞，因此肺栓塞的风险很高，因此本次试验将使用每1公斤10⁶个MSCs的剂量，这是其他临床试验中施用数量的一半。同时，考虑到需要足够剂量的细胞，将进行额外输注以增加获得良好疗效的可能性。MSCs 将通过静脉输注进行给药，这与以前的研究不同。与动脉输液相比，静脉输液更为方便，更容易被患者接受。

最后，我们的主要结果测量指标是干预期和随访期间肌酐的客观测量，以评估肾功能的变化。选择这些客观指标将使我们能够监测肾功能的持续和动态变化以及两组之间的差异。

然而，本研究的主要局限性值得关注。由于属于探索性临床试验，样本量较小，未来需要进一步探索。

参考资料：Yang Y, Gao J, Wang S, et al，Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial

BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

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