急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是指肾脏功能在短时间内急剧下降,导致体内废物和多余水分无法有效排出,从而引发一系列症状和并发症。它是一种常见的临床急危重症,其发病率介于0.9%至20%,而死亡率范围从25%至80%不等。对于需要透析治疗的AKI患者,死亡风险更高,约为50%至60%,几乎是其他需透析治疗病因患者的两倍。
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传统治疗方法包括药物治疗、支持疗法和透析,但这些方法虽然能够暂时缓解症状,却对促进肾脏组织的实际修复和再生能力有限。因此,探索新的治疗方法成为当务之急。
什么是间充质干细胞?
间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)是一类多能干细胞,具有自我更新和多向分化的能力,能够分化为多种间充质系列细胞,如成骨细胞、成软骨细胞及成脂肪细胞等。
这类干细胞最初是从骨髓中分离出来的,但后来的研究表明它们也存在于其他多种组织中,包括但不限于骨骼肌、骨外膜、骨小梁、脐带血、脐带组织、胎盘组织以及脂肪组织等。
在过去的数十年,有关干细胞的研究取得了长足进步。现阶段干细胞移植在多种疾病的研究中已广泛开展,并取得了令人满意效果,包括间充质干细胞(MSC)用于治疗急性肾损伤(AKI)。
大量研究表明,AKI时给予外源性MSCs可以改善肾小球、肾小管、肾间质的结构,促进损伤组织功能恢复。MSCs移植促进AKI修复的可能机制如下:
- 外源性MSCs向肾脏归巢:当机体出现组织损伤,受损组织表达和释放多种趋化因子,这些因子与MSC表达的趋化因子受体相互作用,通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径、PI3K/AKT、Jak/STAT和MAPK等信号通路调控MSCs向损伤的肾脏部位归巢。
- 旁分泌或内分泌:MSCs可通过旁分泌或内分泌多种细胞因子(如肝细胞生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-l、骨形态发生蛋白-7以及白介素-10等)来修复受损肾脏,这种修复机制主要依赖损伤后健存的肾小管上皮细胞增殖来实现。这些细胞因子通过参与血管新生、免疫调节和细胞凋亡等过程,改善肾脏修复的微环境。
- 释放微泡:MSCs条件培养基含有微泡,MSCs释放的微泡被募集到组织损伤部位,向损伤后残存的肾小管上皮细胞和内皮细胞等靶细胞转移表面受体、蛋白、生物活性脂类、mRNA和microRNA,刺激肾小管上皮细胞增殖和抗凋亡。
干细胞治疗急性肾损伤16例,显著改善患者的炎症反应
本篇文章介绍了一项发表在《干细胞转化医学》期刊上的研究,该研究是一项精心设计的多中心临床试验,在美国12个研究中心同步开展。这项研究采用了随机、双盲及安慰剂对照的设计,并通过平行组的方式评估了体外间充质干细胞产品 (SBI-101) 多次递增剂量的效果。
方法:研究设计如图1C所示。16名受试者按2:1的比例随机分配到有效低剂量的SBI-101(250×106MSCs)或假治疗(无 MSCs)。
AKI-D指急性肾损伤中需要透析治疗的情况。
在16名受试者中,13名AKI-D的主要原因是缺血再灌注损伤(10名活性和3名假手术)。在其余三名受试者中,脓毒症是AKI-D的原因(两名活性和一名假手术)。
结果
01.干细胞治疗后药效动力学(PD)多细胞因子调节概述
在评估SBI-101治疗急性肾损伤(AKI)的效果时,研究者们通过一系列时间点的外周血采样来监测与药效动力学(PD)相关的多细胞因子变化。这些样本采集的时间点包括筛选期、给药前基线以及治疗后的第1、3、7、14、21和28天。PD暴露的起始时间被定义为首次给药后的24小时。
- 实验结果显示,在接受SBI-101治疗的组别中,已知的促炎标志物如肿瘤坏死因子α(TNFα)和干扰素γ(IFNγ)保持较低水平或有所下降;而在假手术对照组中,这些标志物则继续上升。(图2A)
- 相反,抗炎标志物如白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子β1(TGF-β1)在活性组中表现出相应的增加趋势。特别是IL-10与TNFα的比例,在第7天的每次评估中均高于1,这表明SBI-101促进了从促炎状态向抗炎状态的转变。(见图2B)
此外,TNFα水平在治疗后第3天的下降与治疗时间呈负相关,暗示早期进行干细胞干预可能带来更强的PD效应,进而改善治疗效果。所有这些观察结果都与间充质干细胞(MSCs)的作用机制相一致。
为了进一步理解SBI-101的作用机制,研究团队还进行了通路分析,比较了治疗组和对照组之间的差异。结果显示,
- SBI-101治疗导致多个免疫介导通路的广泛抑制,而对照组中的相同通路则处于激活状态。
- 特别是有一个原本属于对照组的受试者因感染性休克进入缓解期,其免疫概况意外地接近于SBI-101治疗组,这提示该疗法可能模拟了某些条件下自然发生的免疫恢复过程。
值得注意的是,当将第3天的分析物标准化为给药前的基线水平,并输入Ingenuity通路分析软件后,可以观察到SBI-101治疗组中免疫介导通路受到广谱抑制(蓝色),而对照组则显示大多数相同的通路处于激活状态(橙色)。这种明显的聚类性支持了SBI-101广泛调节免疫系统的观点,这是细胞疗法区别于传统单因子药物的关键特征之一。
02.干细胞治疗后外周免疫细胞动力学及趋化因子的变化
在接受SBI-101治疗后,研究人员不仅监测了分子生物标志物的变化,还采集了每位受试者的外周血单个核细胞(PBMC),以进行详细的免疫表型分析。结果显示,在不同人群和亚群中观察到了显著的变化,特别是单核细胞水平的改变尤为明显。
临床前研究已经表明,SBI-101可能减少单核细胞的数量,这一现象在动物模型中得到了验证,并且与当前临床试验的结果一致。具体来说:
- 经典单核细胞和中间单核细胞的数量在治疗后均有显著下降,而非经典单核细胞则未见明显变化(图3A)。
- 这种单核细胞群体的减少被认为是药效动力学反应的一部分,伴随着已知的单核细胞趋化因子MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)和MCP-3(CCL7)水平随时间推移而降低,其效果比对照组更为显著(图3B)。这些发现进一步支持了通路分析的结果,即低剂量SBI-101治疗能够抑制与单核细胞相关的疾病通路。
除了单核细胞的变化外,SBI-101治疗后还观察到了其他类型的免疫细胞亚群的变化。例如:
- 特定的B细胞亚群如未切换的记忆B细胞和边缘区B细胞数量有所增加。
- 此外,T细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞亚群也显示出一定的趋势。
03.SBI-101治疗反应的分层分析揭示了多焦点疗法的效果
基于综合终点对SBI-101治疗反应进行分层,从系统生物学的角度展示了分子和细胞PD(药效动力学)生物标志物具有显著效应量的变化。这表明:
- SBI-101不仅影响适应性免疫系统,也影响先天免疫系统,通过增加抗炎Th2标记物(如IL-10、TNFα、IL-13),同时减少促炎或Th1细胞因子(如IFNγ、与TNF相关的凋亡诱导配体[TRAIL]和TNFα)。
- 重要的是,某些肾损伤标记物(如肾损伤分子1[KIM-1]和骨活化素)也被发现显著下降,且效应量大于一。(见图4)
总体而言,无论是单独的分子和细胞生物标志物还是综合终点所测量的PD效应,均与间充质干细胞(MSC)生物学特性相符,并指示了一种从促炎状态转向抗炎状态的变化,从而加速器官愈合和修复。这些数据还支持了SBI-101通过调节适应性和先天性免疫细胞(表现为B细胞、T细胞、单核细胞和树突状细胞水平的变化)来发挥作用的假设。
讨论
急性肾损伤伴透析(AKI – D)死亡率高达50%-70%,现有的支持性治疗如肾脏替代疗法(RRT),无法直击潜在炎症过程,而炎症恰是 AKI 患者死亡及耐药的关键因素,且目前无单一靶向疗法。在此背景下,开展了AKI-D I/II期研究,测试间充质干细胞治疗产品SBI-101。
研究招募重症患者,因病情复杂危重,预计有严重不良事件,但未出现与SBI-101相关严重不良事件。
- 初步PK/PD分析表明:SBI-101有活性,治疗24小时内其分泌因子显著高于假治疗组,且分泌蛋白组在患者间有组成差异,基因表达谱对比可证实数据,但因设备生物危害性质无法回收产品做细胞分析。数据支持SBI-101治疗假设核心,即MSC与血细胞串扰实现感知与反应,且短寿命因子因细胞近距离接触保持活性。
- PD效应在受试者中较保守,呈现MSC生物学标志,如TNFα降、IL-10升,细胞因子转变显示从促炎到抗炎,肾损伤标志物减少,TNF家族复合终点效应量高,提示对肾脏潜在益处;PK与PD标志物变化不对应,凸显MSC疗法多途径特点。
- 免疫调节层面:分子水平见单核细胞及相关趋化因子减少,非经典单核细胞不变,促炎性单核细胞减少或因骨髓募集少或迁移至受伤组织,可能分化为促愈合的M2巨噬细胞;T细胞变化不显著,B细胞尤其是未切换记忆B细胞增加,与降低TNFα等有关,利于扩大B细胞反应。
结论
综上所述,体外间充质干细胞治疗不仅改变了患者的免疫状态,还显示出对肾脏保护的潜在益处,为开发新的AKI-D治疗策略提供了重要的科学依据。未来的研究将进一步探索更高剂量下的疗效,并扩大样本规模以验证当前发现。
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参考资料:
Madhav Swaminathan, Nelson Kopyt, Mohamed G. Atta, Jai Radhakrishnan, Kausik Umanath, Sunny Nguyen, Brian O’Rourke, Ashley Allen, Natalie Vaninov, Arno Tilles, Elizabeth LaPointe, Andrew Blair, Chris Gemmiti, Brian Miller, Biju Parekkadan, Rita N. Barcia, Pharmacological Effects of Ex Vivo Mesenchymal Stem Cell Immunotherapy in Patients with Acute Kidney Injury and Underlying Systemic Inflammation, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 12, December 2021, Pages 1588–1601, https://doi.org/10.1002/sctm.21-0043
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