自体CD34⁺细胞是是一种干细胞，更具体地说，它们是造血干细胞（HSCs）和造血祖细胞（HPCs）的一个标志。这些细胞表达一种称为CD34的糖蛋白，该蛋白位于细胞表面，并且在多种类型的非造血细胞上也可以找到。

近日，日本细胞治疗与再生医学中心联合湘南镰仓综合医院在国际期刊《世界干细胞杂志》上发表了一篇关于《自体CD34⁺细胞疗法改善慢性进行性肾病肾功能的初步证据》的临床研究成果。

研究结果表明，反复将外周血自体CD34⁺细胞移植到肾动脉是安全、可行的。在干细胞治疗后，4名患者中有3名的eGFR斜率有所改善，eGFR的月斜率从-1.36±1.1变为+0.22±0.71mL/分钟/1.73m² /月。此外，肾内阻力指数和剪切波速度在细胞治疗后也显著改善。

什么是慢性肾病？

慢性肾病 (CKD) 是全球范围内发病率和死亡率不断上升的主要临床问题。2016年，全球约7.5亿人患有CKD，造成了严重的公共卫生负担。在日本，超过13%的人口患有CKD（每八人中就有一人或以上），每年约有4万名终末期肾病(ESRD) 患者新接受肾脏替代治疗。

但是CKD可导致心血管并发症和/或对微生物的正常免疫反应紊乱，从而影响患者预后。人们已做出努力来改善CKD患者的临床治疗。然而，对这种疾病的有效疗法有限。此外，尚未制定出抑制慢性肾病进展为终末期肾病的策略。

近期多项动物实验表明，体细胞干细胞（如造血干细胞、间充质干细胞）对慢性肾脏病（CKD）有积极作用，系统评价和荟萃分析显示细胞疗法可延缓动物模型中CKD的发病及进展。

目前已发表9项关于细胞疗法治疗CKD的临床试验，其对安全性和有效性进行了评估。其中，七项研究聚焦骨髓或脂肪组织来源的间充质干细胞，一项用肾活检获取的肾脏自体祖细胞系产品，还有一项采用自体粒细胞集落刺激因子动员的外周血衍生的CD34⁺细胞。安全性评估结果显示可接受。

尽管近期临床试验尝试证明细胞疗法对人类CKD的疗效，但目前疗效尚存争议，尚未能就其在延缓或改善CKD患者肾功能方面得出确切结论。

CKD是一种可导致终末期肾病的进行性疾病。因此，单剂量细胞可能不足以治疗。给药途径和细胞类型也可能是评估 CKD细胞疗法疗效的重要决定因素。我们最近报道了重复给药人培养的CD34⁺细胞对小鼠腺嘌呤诱发的肾损伤的疗效。这次在这项探索性临床试验中，我们评估了G-SCF动员的自体多次给药外周血来源的CD34⁺细胞对进行性CKD患者的安全性和有效性。

自体多次细胞注射对慢性肾病患者肾脏健康状况的改善效果

本研究旨在前瞻性评估自体外周血G-CSF动员CD34⁺细胞在进展性CKD患者中的安全性、可行性和有效性。研究方案符合赫尔辛基宣言，经II类再生医学特别委员会批准，并经日本厚生劳动省认证（SKRM-2-020）。本研究在官方临床试验注册网站（jRCTb030210237）注册。

方法：研究开始时估计肾小球滤过率（eGFR）为15.0～28.0 mL/min/1.73m²，粒细胞集落刺激因子治疗5d后收获单核细胞，磁性收集CD34⁺细胞，于0、3个月时2次经双侧肾动脉直接注射CD34⁺细胞，并进行6个月的安全性和有效性评估。

结果

我们筛选了100余名在我院肾病专科接受治疗的慢性肾病G3b和G4期门诊患者，其中10名患者符合纳入标准。1名患者因晚期增生性糖尿病视网膜病变被排除，5名患者因缺乏病理诊断被排除。

最终，4名符合所有纳入和排除标准的进行性 慢性肾病患者于2022年3月至2023年4月期间纳入本研究，并于2023年9月底前完成研究。

疗效评估

• 肾小球滤过率（eGFR）的变化如图1所示。3例患者（病例2、3、4）在接受第1次细胞治疗后，eGFR斜率的每月下降呈增加趋势。病例1的eGFR斜率的每月下降在接受第1次细胞治疗后略有改善，但并未转为正趋势。
• 从数值上看，整体上eGFR的变化从治疗前的每月eGFR变化从-1.36±1.1（治疗前）改善至+0.22±0.71（第1次细胞治疗6个月后）mL/分钟/1.73m²/月（见图2）。
• 值得注意的是，在这4位患者中，有3位患者的delta eGFR由负转正，且在第二次细胞治疗后的3个月内，这种改善趋势得以维持。

肾内RI值是指肾内阻力指数。

SWV代表的是“剪切波速度”（Shear Wave Velocity），这是一种通过超声弹性成像技术来量化组织硬度的方法。

• 肾内RI值如图3A所示。肾脏的血管阻力指示微循环。RI从治疗前（中位数 0.69，IQR 0.62-0.79）到细胞治疗后6个月（中位数 0.63，IQR 0.60-0.68）显著改善。
• SWV从治疗前（中位数1.55，IQR 0.87-2.07）m/秒显著增加到细胞治疗后6个月（中位数 1.90，IQR 1.19-2.65）m/秒（图3B）。
• 从治疗前到细胞治疗后6个月，尿液NGAL/Cr比值和尿蛋白/Cr比值未出现任何显著变化。
• 研究期间无死亡病例。研究期间也未观察到不良肾脏事件，包括sCr水平加倍、诱导肾脏替代疗法以及第一次细胞治疗后24周eGFR下降≥30% 。

安全性评估

在临床试验期间，两名接受G-CSF治疗的患者经历了不同的不良反应。患者2在接受G-CSF给药时经历了左髋关节和股骨疼痛，需服用对乙酰氨基酚缓解，一周后症状几乎完全消失。患者3则在首次细胞治疗后出现短暂发热（≥38°C），持续数天但无其他病症，自行缓解；第二次治疗后再次出现类似情况，同样无需干预自行恢复。

所有记录的不良事件均为轻度至中度，且所有患者均已完全康复，未见后续并发症。在整个研究过程中及随后长达15个月的随访期内，均未观察到严重不良事件（CTCAE 3-5级）或新的不良事件发生。（见图4）

讨论

一、主要发现与疗效

1. 肾功能改善情况
   在这项探索性研究中，对患有进行性 CKD 的患者重复向肾动脉注射自体CD34⁺细胞，4名患者里有3名在首次细胞疗法后，eGFR斜率由负转正，且首次治疗改善的eGFR在第二次治疗后基本得以维持，表明该疗法不仅能延缓eGFR进行性下降，还可改善部分晚期CKD患者肾功能，可能是改善此类患者肾功能的有效策略。
2. 与其他研究对比
   回顾已有9项评估细胞疗法对CKD患者肾功能疗效的临床试验，本研究与之存在差异，如在细胞来源、给药剂量、治疗前 eGFR 水平及斜率等方面不同。其他研究有的采用单次注射不同来源细胞，有的虽证明一定有效性但无法证明对延缓肾功能衰退的影响等，而本研究通过两次给药（间隔三个月）取得了相应效果。

二、评估方法创新

此前报道肾小管周围毛细血管（PTC）完整性对维持或改善肾功能重要，本研究使用非侵入性方法（如通过超声估计RI和SWV）评估肾循环状态，据了解是首个用此方法评估肾脏再生疗法功效的研究。RI可用于评估移植肾急性排斥等情况，SWV与肾功能不全进展成反比，本研究中细胞治疗后肾脏SWV显著增加，同时eGFR和RI改善，意味着肾内灌注得到改善。

三、对其他指标及安全性影响

1. 其他指标变化
   细胞治疗后，尿蛋白/gCr、NGAL/gCr 及尿血检查结果无明显改善，不同患者因初始病情差异对细胞治疗反应不同，如病例1病情活动性高，治疗未能有效改善其相关指标，而病例 3 反应良好，提示细胞治疗时患者残留肾功能和疾病活动水平会影响疗效。
2. 安全性情况
   CD34⁺细胞肾动脉内注射安全性良好，4名患者8次治疗未出现严重不良事件，仅患者2出现短暂性G-CSF相关骨痛、病例3出现短暂性发热，这些症状均自行缓解，整体治疗过程较安全。

结论

综上所述，本临床试验的结果表明，G-CSF动员的外周血自体CD34⁺细胞移植是一种安全、可行且可能有效的治疗进展性慢性肾病患者的策略。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索最佳的治疗策略。

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参考资料：

Ohtake T, Sato T, Tsukiyama T, Muraoka S, Mitomo A, Maruyama H, Yamano M, Mochida Y, Ishioka K, Oka M, Moriya H, Hidaka S, Masuda H, Asahara T, Kobayashi S. Preliminary evidence of renal function improvement in chronic progressive kidney disease using autologous CD34⁺ cell therapy: A clinical trial. World J Stem Cells 2024; 16(12): 1012-1021 [PMID: 39734483 DOI: 10.4252/wjsc.v16.i12.1012]

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