近年来，慢性肾病 (CKD) 已成为公众日益关注的医疗问题，亟需有效的干预措施。间充质干细胞 (MSC) 在过去几十年中因其修复和再生受损组织的潜力而受到越来越多的关注。许多临床试验强调了这种新型细胞疗法治疗肾病的安全性和有效性。其中间充质干细胞治疗慢性肾病机制可能主要归因于细胞分泌体产生的免疫调节、抗炎、抗纤维化、促进血管生成、抗氧化、抗凋亡或组织愈合等功能。

间充质干细胞发挥免疫调节作用改善4大肾功能指标，慢性肾病患者迎来曙光

2025年，BMC肾脏病学期刊上的一篇关于间充质干细胞治疗慢性肾病的文献表明：间充质干细胞输注可以改善肾小球滤过率、尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮等肾功能指标，同时通过增加调节性T细胞来抑制免疫反应。

慢性肾病的现状

慢性肾脏病（CKD）是指持续超3个月的肾脏结构/功能异常，已成为重要公共卫生威胁。2017年全球发病率9.1%（约7亿患者），预计未来十年跃居第五大死因；终末期肾病（ESRD）患者超200万且持续增长，造成沉重医疗负担。

目前，CKD最受推荐的治疗策略是早期预防、延缓进展和支持治疗并发症的综合项目。然而，常规药物存在残余疾病进展风险，3-5期患者常面临疗效差、副作用显著及最终需肾脏替代治疗的问题。因此，临床实践中迫切需要更多积极有效的干预措施。

间充质干细胞的突破性潜力

间充质干细胞存在于围产期组织（胎盘/脐带）及成体组织（牙髓/脂肪），具备自我更新、多向分化及强旁分泌能力。其通过归巢、分化及分泌生物活性分子，促进肾脏修复，改善多项试验显示MSC输注安全有效，可改善CKD患者肾功能并调节免疫反应，为传统疗法提供补充方案，以改善CKD的长期预后。因此，了解MSCs在CKD治疗中的应用的最新进展是及时且必要的。

间充质干细胞来源：20世纪60年代末，MSC首次从骨髓中分离出来。输注给CKD患者的 MSC主要来自自体或同种异体间质组织，通常包括骨髓、脐带和脂肪。无论来源如何，这些从人体组织中采集的细胞产品都经过制造以对患者产生作用，包括标准的实验室流程和良好生产规范下的质量检查（图1）。

间充质干细胞在慢性肾病中的临床应用

尽管许多临床前研究表明MSCs在改善肾功能方面可能具有广泛的应用前景，但其在临床应用中的具体效果仍不确定。因此，为了找到答案并指导临床实践，我们回顾了自2010年以来18篇涉及间充质干细胞治疗慢性肾病中的已发表研究（表1）。

1. a. 审查中涉及的这些临床试验的注册详情已在补充材料中说明
2. b. 数据为中位数[四分位距]、中位数（范围）、平均值±标准差，*：数据为平均值（范围）
3. c. RCT随机对照试验，LN狼疮性肾炎，DN糖尿病性肾病，IN缺血性肾病，ADPKD常染色体显性多囊肾病，NS肾病综合征，DE不同病因，RVD动脉粥样硬化性肾血管病，CKDu原因不明的慢性肾病或中美洲肾病，M/F男性/女性，IV静脉输注，IA动脉输注，mo月，年，NA不适用，单次第一天单次输注，两次两次输注间隔7天

到目前为止，这些研究尝试了几种慢性肾功能不全的病理原因，包括11例狼疮性肾炎 (LN)，2例糖尿病肾病 (DN) 和其他不同原因。为了更好地在临床上实践干细胞注射治疗肾脏疾病，我们从细胞来源、特点和剂量等方面，根据治疗方案，总结了这些临床试验在肾功能方面的结果。

间充质干细胞输注对慢性肾病的影响

间充质干细胞可能阻止或逆转实验性CKD某些阶段的进展，这可以通过改善临床使用的肾功能标志物和血清学指标来证明。在这里，我们主要根据安全性、肾功能和其他实验室参数来评估MSCs对CKD患者的疗效（表2和3）。主要参数包括蛋白尿、GFR、血清肌酐 (SCr) 和血尿素氮 (BUN)，而其他参数则涉及由补体、白细胞介素和免疫细胞组成的免疫或炎症反应。

1. a. AE 和 SAE 用 n（至少发生一次事件的患者人数）表示。%（占总数的百分比）
2. b. LN：狼疮性肾炎、DN：糖尿病肾病、IN：缺血性肾病、CKDu：原因不明的慢性肾病或中美洲肾病、ADPKD：常染色体显性多囊肾病、NS：肾病综合征、AE：不良事件、SAE：严重不良事件、ACS：急性冠状动脉综合征、SLE：系统性红斑狼疮

1. LN狼疮性肾炎，DN糖尿病肾病，IN缺血性肾病，CKDu原因不明的慢性肾脏病或中美洲肾病，ADPKD常染色体显性多囊肾病，NS肾病综合征，PRO尿蛋白，GFR肾小球滤过率，SCr血清肌酐，BUN血尿素氮，ALB血清白蛋白，CYS-C胱抑素-C，TG 甘油三酯，C3补体 C3，C4补体 C4，Tregs调节性 T 细胞，DCs树突状细胞，Hb血红蛋白，PLT血小板，TGF-β转化生长因子-β，IFN-γ干扰素-γ，TNF-α肿瘤坏死因子-α，VEGF血管内皮生长因子，RBF肾血流，RRI肾阻力指数
2. a. 数值表示为平均值±标准差、平均值[平均值的标准误差]、中位数[范围，最小值到最大值]
3. b. 肾功能参数变化以平均值或中位数的百分比表示。免疫功能等以↑（增加）、↓（减少）、↑↓（无明显变化）表示

安全性总体评价

十年临床研究证实MSC在CKD患者中安全性良好，常见不良反应轻微且可控。但是年龄、细胞类型、疾病类型、给药方式等可能影响AE发生风险。

关于恶性转化争议

动物实验提示：小鼠MSC存在肿瘤趋向性，但人类数据缺乏证据支持。

临床实践表明，无需担忧长期随访未发现肿瘤发生，且与免疫抑制剂联用亦无风险增加。

小结：MSC治疗在CKD患者中展现出高度安全性和耐受性，不良事件以轻微和短期为主，严重并发症罕见且多与基础疾病相关。尽管存在理论上的恶性转化风险，但目前无临床证据支持其实际危害。未来需通过大规模、多中心研究进一步验证安全性，并优化输注策略以最小化潜在风险。

间充质干细胞治疗改善慢性肾病的临床疗效指标

肾功能

1、尿蛋白改善：几乎所有狼疮肾炎（LN）试验（9/10）均显示蛋白尿减少，最早改善出现在1至9个月的随访期内。其中5项试验（55.6%）在首次月度随访时即观察到蛋白尿下降，3项试验的改善持续了整整一年。

其他肾脏疾病：糖尿病肾病（DN）、特发性肾病综合征（INS）和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者的尿蛋白未发生显著变化。基于上述研究，MSC可能对LN患者的蛋白尿缓解有效，但对其他病因的CKD尚无充分证据支持其疗效。

2、肾小球滤过率（GFR）

DN患者：Perico等的研究表明，与安慰剂组相比，MSC组的平均GFR（通过不同公式计算）在长期随访中趋于稳定。此外，两项针对动脉粥样硬化性肾血管病和中美洲肾病的研究也显示细胞治疗可能有效。

疗效与基线GFR相关：基线GFR较高（≥30ml/min/m²）的患者获得了持续改善，而基线较低（<30ml/min/m²）的患者仅暂时改善。这提示MSC治疗可能对早期CKD患者更有益。

研究争议：部分LN研究报道了GFR变化的争议性结果，但样本量更大的研究倾向于显示改善或积极趋势。因此，MSC在肾脏疾病中可能对肾小球滤过功能产生积极影响。

其他肾功能指标

血清肌酐和血尿素氮（3、4）：多数试验中，GFR的改善常伴随血清肌酐或血尿素氮含量的下降。然而，一项ADPKD研究仅显示肌酐下降而氮未改变。血尿素氮（BUN）也可作为肾功能评估指标，其改善可能间接反映MSC的作用（表3）。

其他参数

血清白蛋白 (ALB) 与蛋白尿密切相关，而CKD患者从尿液中清除大量蛋白质会导致血清白蛋白水平降低。在所有情况下，ALB均随肾功能的恢复而升高。

对于IN，MSC治疗后肾脏血液灌注参数得到改善，包括肾血流量、组织氧合水平和肾动脉阻力。有趣的是，接受肾动脉内注射MSCs的肾脏的皮质灌注和肾血流 (RBF) 改善程度与对侧肾脏相当。这可能意味着MSCs可以归巢到受损的肾组织并通过旁分泌治疗远端组织。

CKD患者肾脏体积随慢性纤维化进展而减小，并伴有肾萎缩和肾单位丢失。另一项动脉AD-MSC干预研究超声提示肾脏体积增大。此外，王等研究发现，部分伴有贫血或血小板减少的LN患者接受MSC治疗后，外周血血红蛋白和血小板水平升高，且这种改善可持续24个月。

综上所述，前期临床研究表明，MSCs可有效减少肾脏疾病中的尿蛋白、稳定GFR、增加Tregs。
间充质干细胞在慢性肾病中的潜在作用机制

MSCs可通过分泌多种外泌体（直径40–160纳米的纳米膜泡）与靶细胞受体相互作用，调节肾脏细胞的生物学行为，从而在维持生理稳态和调控疾病进展中发挥关键作用。MSC治疗通常通过以下两大途径实现：

1. 直接归巢与增殖

部分MSCs可直接迁移至受损肾脏组织并增殖。归巢定义为MSCs在血管内滞留、跨内皮迁移的动态过程，分为五个阶段：

• 滚动：MSC表面的CD44与血管内皮细胞的选择素结合，使细胞沿血管壁滚动。
• 活化：MSCs分泌的基质细胞衍生因子（SDF-1）与其受体CXCR4结合，触发活化步骤。

• 黏附：整合素介导MSCs牢固黏附于内皮细胞。
• 跨膜迁移：MSCs分泌基质金属蛋白酶（MMP）降解内皮基底膜，完成跨血管迁移。
• 定向迁移：MSCs响应损伤信号（如PDGF-AB、IGF-1、SDF-1等）向靶组织迁移。

2. 旁分泌作用

MSCs及其分泌组（包括可溶性因子和外泌体）通过旁分泌释放超过1500种生物活性成分（如功能肽、蛋白质、mRNA、miRNA、脂质等），在肾脏疾病中发挥多重调控作用，包括免疫调节、抗炎、促血管生成、抗氧化、抗凋亡和抗纤维化。

现有研究表明，MSCs通过平衡促炎与抗炎信号影响疾病进展，其中免疫调节是治疗肾脏疾病的核心机制（图2）。

MSCs分泌体由可溶性成分（生长因子、细胞因子、趋化因子和激素）和细胞外囊泡（EVs）中的非可溶性成分组成。EVs介导的作用取决于“货物”，包括蛋白质、功能性mRNA、miRNA和脂质。 CAT：过氧化氢酶，CCL：趋化因子（C-C 基序）配体，CXCL：趋化因子（CXC 基序）配体，FGF：成纤维细胞生长因子，GPx：谷胱甘肽过氧化物酶，GSH：谷胱甘肽，GSTs：谷胱甘肽 S 转移酶，HGF：肝细胞生长因子，HIF：缺氧诱导因子，HO-1：血红素加氧酶-1，IDO：吲哚胺 2,3 双加氧酶，IGF-1：胰岛素样生长因子 1，INF-γ：干扰素 γ，IL：白细胞介素，MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1，M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子，miR：微小 RNA，NO：一氧化氮，Nrf2：核因子红细胞 2 相关因子 2，PDGF：血小板衍生的生长因子、PGE₂：前列腺素 E2、SDF-1：基质细胞衍生因子-1、SOD：超氧化物歧化酶、TGF-β：转化生长因子-β、TNF-α：肿瘤坏死因子-α、VEGF：血管内皮生长因子

在肾脏疾病中，MSCs的分泌组通过细胞-细胞接触的细胞因子或调节因子介导先天性和适应性免疫应答。上调miR-126-3p、miR-223-3p、miR-142-3p及IDO、IL-10、PGE2、HGF、TGF-β、HO-1、NO、CCL2等因子可发挥免疫调节和抗炎作用；下调IL-6、TNF-α和IFN-γ水平可抑制肾脏过度免疫激活。

总体而言，MSCs不具备抗原呈递能力，但可通过诱导因子调控细胞因子表达，抑制T细胞、B细胞和NK细胞活性，同时促进调节性T细胞（Tregs）、调节性B细胞（Bregs）、CD1c+树突状细胞（DCs）和M2巨噬细胞的抗炎功能（图3）。

MSCs可通过分泌具有超过1500个分泌体的外泌体来影响许多细胞因子和免疫细胞。MSCs可增加白细胞介素4 (IL-4) 和IL-10，同时减少IL-6、IL-12、IL-17、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和干扰素-γ (IFN-γ)。MSCs可刺激抗炎免疫细胞，包括调节性T细胞 (Tregs)、调节性B细胞 (Bregs)、M2型巨噬细胞和CD1c +树突状细胞 (DCs)。MSCs可抑制促炎免疫细胞，包括浆细胞、M1型巨噬细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和滤泡辅助T (Tfh) 细胞。此外，MSCs可通过促进Th2细胞同时抑制Th1和Th17细胞来改变辅助T (Th) 细胞的平衡

部分MSC外泌体miRNA（如miR-126、miR-210、miR-21、miR-23a、miR-130a）与血管生成和血管发育相关。MSCs通过调节VEGF、FGF-2、PDGF、SDF-1等信号分子减少纤维化并促进血管生成，从而改善血管结构和功能。此外，MSCs通过抗凋亡介质（如miR-29a-3p、miR-125b-5p、Nrf2、HO-1等）抑制三种主要凋亡通路（内源性、外源性和内质网应激通路），保护肾脏细胞免受凋亡损伤。HO-1介导的抗氧化应激保护也是MSCs缓解肾脏疾病的重要机制。

间充质干细胞在糖尿病肾病（DN）中的应用

糖尿病是CKD的主要病因，其发病机制复杂。尽管传统观点认为DN是由代谢和血流动力学因素引起的非炎症性肾小球疾病，但越来越多的证据表明免疫反应在DN相关的肾脏炎症中起重要作用，其中活化的先天免疫细胞和肾脏细胞共同参与了炎症过程。因此，抑制炎症信号通路、细胞因子和免疫细胞可能成为DN发病机制和进展的关键靶点。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的机制可能包括

• 抗炎与免疫调节：抑制补体C3途径和TLR4信号通路，减少炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放。通过PGE2调节先天免疫细胞活性，缓解肾脏炎症。
• 血糖调控：促进胰岛β细胞增殖（PI3K/Akt通路）和胰岛素分泌，降低高糖毒性。保护内皮细胞功能，改善糖尿病血管并发症。
• 组织修复：减少足细胞丢失和损伤，维持肾小球滤过屏障。通过抗氧化应激（如Nrf2、HO-1）和抗凋亡通路（如miR-29a、VEGF）保护肾功能。

间充质干细胞在狼疮肾炎（LN）中的应用

LN是系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症，也是患者死亡的主要原因。过度活跃的T和B细胞产生大量自身抗体和促炎细胞因子，而调节性T细胞（Tregs）和Bregs的功能缺陷加剧了免疫失衡。Th细胞分为不同亚群（如Th1/Th2），其比例失调与LN严重程度相关。IL-12和IFN-γ促进Th1分化，高水平的IFN-γ与肾功能损伤平行。

间充质干细胞治疗狼疮性肾炎中的作用机制

• 免疫平衡重建：调节Th1/Th2比例，降低IFN-γ和IL-12等促炎因子水平。促进Tregs和M2巨噬细胞分化，抑制自身免疫反应。
• 靶点细胞调控：抑制B细胞增殖和抗体产生，阻断免疫复合物沉积。减少NK细胞活性，缓解组织损伤。
• 微环境重塑：升高抗炎因子（IL-10、IL-4），降低HMGB-1等损伤相关分子表达。

临床研究表明，MSCs输注后患者IFN-γ和IL-4水平下降，表明其通过调节Th1/Th2平衡改善免疫功能。因此，MSCs可以通过抗炎和抗纤维化的免疫调节来介导狼疮性肾炎的治疗效果。

结论

目前，已证明MSC输注在CKD中的安全性和耐受性良好，先前的试验似乎支持这种细胞疗法对CKD患者的可行性。主要患有狼疮性肾炎的患者更有可能获得缓解并改善肾功能，包括尿蛋白、SCr和BUN，这与临床前结果一致。MSC治疗还显示出改善DN中GFR的能力。在患有肾脏疾病的患者中，可以通过MSC疗法促进Treg和抑制适应性免疫来抑制过度活跃的免疫反应。

目前，MSCs在治疗肾脏疾病的临床困境主要在于输送效率低下和肾脏组织调节的不确定性。要解决MSCs治疗肾脏疾病所面临的挑战，必须开发更有效、更安全的MSCs输送方式，以提高干细胞到达治疗靶区的效率和存活率。

简而言之， MSCs治疗肾脏疾病作为一种新兴治疗方法具有巨大的潜力和广泛的应用范围。对于CKD，临床医生必须根据不同类型的肾脏病理和患者的个体差异选择最合适的MSC类型和治疗方案。随着基础研究和临床转化的不断推进，MSCs有望为肾脏疾病患者带来新希望并彻底改变治疗方法。

参考资料：[1]:Li, J., Wu, M. & He, L. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cell therapy in chronic kidney disease: a literature review. BMC Nephrol 26, 107 (2025). https://doi.org/10.1186/s12882-025-04029-y

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