间充质干细胞（MSCs）因其多向分化潜能、免疫调节功能以及旁分泌活性，已经成为肾病治疗领域的一个研究热点。然而，来自不同组织如骨髓、脐带、脂肪等的MSCs在治疗效果上表现出显著差异，这种异质性直接影响了它们在临床应用中的选择和使用。

研究表明，即使在同一来源内，MSCs之间也可能存在较大的变异性，这不仅体现在不同组织来源之间，也存在于同一来源内部的不同批次或个体之中。这种广泛的变异性凸显了对MSCs进行全面表征及实施严格的质量控制措施的重要性。

基于多年的科学研究积累，本文将系统地探讨不同来源间充质干细胞的生物学特性和其在肾病治疗中的表现之间的关系。通过对现有临床数据的综合分析，我们可以更深入地理解不同来源MSCs的独特优势与局限性，从而为个性化医疗提供科学依据。

骨髓、脐带还是脂肪：哪种间充质干细胞最适合肾病治疗？

一、间充质干细胞的来源与特性差异

1. 骨髓来源间充质干细胞（BM-MSCs）
   • 优势：分化潜能强，分泌多种神经营养因子（如VEGF、HGF），在肾损伤修复中表现出良好效果。
   • 局限：获取需侵入性操作，细胞衰老快，增殖能力随供体年龄下降。
   • 应用：多项研究证实其可改善急性肾损伤（AKI）和糖尿病肾病（DN）的肾功能。
2. 脂肪来源间充质干细胞（AD-MSCs）
   • 优势：取材便捷、储量丰富，免疫原性低，旁分泌抗炎因子（如IL-10）能力突出。
   • 局限：分化能力弱于BM-MSCs，长期疗效稳定性待验证。
   • 应用：临床试验显示其可显著降低狼疮性肾炎（LN）患者尿蛋白，但单剂治疗效果随时间衰减。
3. 脐带/胎盘来源间充质干细胞（UC-MSCs/PL-MSCs）
   • 优势：原始性高、增殖迅速，免疫原性最低，适合异体移植。
   • 局限：规模化生产存在伦理争议，特定生长因子分泌量低于其他来源。
   • 应用：在IgA肾病中表现出稳定的肾脏保护作用，延缓肾小球硬化进程。

特性差异对治疗效果的影响机制

1. 归巢能力：UC-MSCs高表达CXCR4，更易迁移至肾损伤部位，加速修复。
2. 免疫调节：AD-MSCs通过PD-L1/PD-1通路抑制T细胞活化，对自身免疫性肾病（如LN）更具优势。
3. 旁分泌谱：BM-MSCs分泌的TGF-β1促进纤维化，而UC-MSCs的HGF则抑制纤维化，适用于慢性肾病。

二、间充质干细胞在不同肾病类型中的疗效分化

1.糖尿病肾病

脐带MSCs：福州总院曾进行过一项脐带间充质干细胞移植对糖尿病肾病的临床观察。经过为期三个月的治疗后，观察到了一系列显著的生理指标改善。具体而言：

• 患者的收缩压（SBP）平均降低了18.1毫米汞柱（mmHg），而舒张压（DBP）则下降了14.6mmHg。
• 此外，空腹血糖（FPG）水平平均减少了2.94毫摩尔/升（mmol/L），餐后两小时血糖（2hPBG）也相应地下降了5.92 mmol/L。
• 与此同时，空腹C肽（0hCP）浓度上升了0.24纳克/毫升（ng/ml），而餐后两小时C肽（2hCP）增加了0.29 ng/ml。

骨髓MSCs：欧洲进行了一项同种异体骨髓间充质干细胞移植对中重度糖尿病患者的1b/2a期多中心随机临床试验。以评估成人同种异体骨髓基质干细胞移植对中重度DKD患者的安全性、耐受性及治疗效果。研究发现：

• 干细胞组在维持保护肾功能（mGFR、eGFR）方面表现显著优于安慰剂组，尤其在12个月和18个月时。
• 此外免疫学分析提供了证据，表明与安慰剂相比，接受细胞疗法的患者循环调节性T细胞得到保留、自然杀伤 T细胞减少以及炎症单核细胞亚群稳定。
• 但在18个月随访中，干细胞组与安慰剂组在血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、C 反应蛋白等代谢参数上，与基线相比的变化无统计学显著差异。

脂肪/胎盘 MSCs：目前脂肪以及胎盘来源的间充质干细胞在治疗糖尿病肾病上的临床试验主要集中在动物上。最近的临床发现，胎盘间充质干细胞对糖尿病肾病大鼠及足细胞具有保护作用：

• 一方面，改善DKD大鼠肾小管损伤、肾小球系膜基质沉积和足细胞损伤，通过增强肾组织自噬水平，上调SIRT1与 FOXO1 表达实现，且自噬抑制剂会削弱其保护效果；
• 另一方面，对高糖诱导的MPC5足细胞损伤亦有改善作用，可增加足细胞自噬并上调SIRT1、FOXO1，下调SIRT1则会阻断PL-MSCs对足细胞自噬的增强及损伤修复。

2.慢性肾病

脐带MSCs：埃及开罗大学医学院进行过一项脐带间充质干细胞衍生的细胞外囊泡治疗40例CKD III期和IV期患者的临床试验。研究表明：

• A组受试者的eGFR、血清肌酐水平、血尿素和UACR均显著改善。治疗组A患者的血浆TGF-β1和IL-10水平也显著升高，血浆TNF-α水平显著降低。
• 对照组B的受试者在研究期间的任何时间点均未表现出上述任何参数的显著改善。

骨髓MSCs：国际期刊杂志《Cytotherapy》曾发表了一项骨髓间充质干细胞治疗慢性肾病的一项早期临床试验。研究表明同种异体骨髓来源的间充质干细胞输注对慢性肾病患者而言似乎是安全且可耐受的。中期6个月研究表明，患者的肾功能稳定或有所改善，重复分剂量MSC输注可降低全身炎症。

• 6个月时，肾功能与基线相似 (eGFR32.1vs30.9mL/min/1.73m² )，平均eGFR变化为1.2±4.7mL/min/1.73m² (所有受试者)。不同剂量组之间的6个月eGFR变化没有差异。
• 然而，促炎标志物TNF-α在剂量组1（与组2相比）中在3个月和6个月时呈持续下降趋势。

脂肪MSCs：中国台湾新北市台北医学大学双和医院曾进行过一项Ⅰ期临床试验，验证同种异体脂肪组织来源的间充质干细胞ELIXCYTE^®在慢性肾病中的应用。12名的CKD患者，分低、中、高剂量组接受单剂静脉输注，48周评估显示：

• 24周时58%（7/12）、48周时50%（6/12）患者肾小球滤过率（eGFR）增加，其中基线eGFR≥30 ml/min/1.73m²患者24周时eGFR均提升超20%，而<30 ml/min/1.73 m²组仅2例达此标准，所有受试者蛋白尿无显著减少。

3.狼疮性肾炎

脐带MSCs：南京鼓楼医院在期刊《实用临床医药杂志》上发表过一篇关于脐带间充质干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎的远期预后分析的临床研究案例。研究表明：

• UC-MSC治疗难治性LN具有良好的疗效及远期预后，其中基线eGFR水平低是影响疗效的危险因素。
• 92例难治性LN患者随访3年，共45例患者获得持续肾脏缓解，总缓解率为48.9%(45/92)，其中完全缓解率为6.5%(6/92)，部分缓解率为42.4%(39/92)。

骨髓MSCs：哈萨克斯坦阿斯塔纳国家科学医学中心过一项临床试验。评估了骨髓间充质干细胞（MSC）移植联合高剂量免疫抑制疗法（HIST）治疗狼疮性肾炎患者的疗效和安全性。研究结果表明：

• 疾病活动度：治疗组SELENA-SLEDAI评分12个月内从14.67±1.15显著降至7.33±1.15（下降2倍），对照组维持15.0±0.87；
• 蛋白尿：每日蛋白尿量从2.48±0.77g/l降至1.06±0.56g/l；
• 抗体与炎症：DNA抗体值从443.28±547.53U/ml降至187.8±146.60 U/ml，TNF-α显著降低，补体水平升高。

脂肪MSCs：21年，伊朗马什哈德医科大学医学院进行了一项Ⅰ期同种异体脂肪间充质干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎临床试验。研究显示，该疗法安全性良好，未发生重大不良事件。

• 治疗后1个月尿蛋白水平从基线中位数1800 mg/24h显著降至1020mg/24h，3个月内完全反应（33.3%）和部分反应（44.4%）率较高，但疗效随时间逐渐减弱；
• 系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）中位数从基线16分显著降至6个月时的6分，12个月随访略有回升。

4.急性肾损伤

脐带MSCs：巴拿马干细胞研究所2020年使用脐带间充质干细胞治疗了一位急性肾损伤后继发IgA肾病的50岁男性患者进行了治疗并进行了6个月的随访。研究表明：

• 应用hUC-MSCs后，患者数月内获显著持续改善，且6个月随访时改善效果仍延续。
• 1个月血压降至130/80mmHg；2个月血红蛋白15.3g/dL、红细胞压积（HCT）44.4%，肌酐降至1.03 mg/dL；
• 6个月血压稳定在120/80mmHg，肌酐维持1.0mg/dL，且因血压改善停用硝苯地平。

骨髓MSCs：中国人民解放军总医院第一医学中心在行业期刊《中华医学信息导报》上发表过了一篇干细胞治疗急性肾损伤的研究新进展的研究成果。文章介绍了：

• 研究人员在2008年开展了骨髓间充质干细胞用于急性肾损伤的Ⅰ期临床研究，评价MSC在心脏直视手术后急性肾损伤患者中应用的安全性和有效性。对16例急性肾损伤高危患者，使用干细胞移植。经过6个月的随访，肾功能显著改善，没有观察到严重不良反应。说明干细胞是一种安全的干预方法。
• 随后在2017年开展的干细胞用于急性肾损伤的Ⅱ期多中心随机对照临床研究，观察骨髓间充质干细胞加速急性肾损伤患者肾功能恢复的疗效。156例急性肾损伤患者接受干细胞调理，结果发现骨髓间充质干细胞安全、患者耐受性良好。

脂肪MSCs：目前脂肪以及胎盘来源的间充质干细胞在治疗急性肾损伤上的临床试验主要集中在动物上。佛山科学技术学院生命科学与工程学院的研究人员，曾对犬急性肾损伤进行了脂肪间充质干细胞静脉注射的治疗方法，探究其治疗效果。

• 与模型组相比，治疗组血清肌酐、尿素氮和促炎因子TNF-α水平显著降低，肾小管损伤标志物NGAL和KIM-1恢复至正常范围，尿常规指标改善；组织学分析显示，治疗组肾小管上皮细胞坏死程度明显减轻，肾组织结构得到修复，表明AD-MSC治疗通过抗炎和促进组织修复机制有效缓解肾损伤并恢复肾功能。

三、疗效差异的影响因素

给药途径与剂量：给药途径和剂量是决定不同间充质干细胞（MSCs）治疗效果的关键因素之一。

• 静脉输注虽然是最常用的方法，但研究表明，MSCs在进入血液循环后往往会在肺部被大量截留，这可能限制了它们到达目标器官如肾脏的能力。
• 相比之下，动脉内注射或局部靶向输注能够显著提高MSCs在特定部位的分布效率，从而增强治疗效果。
• 此外，关于剂量的选择，重复输注骨髓间充质干细胞相较于单次高剂量给药，通常能获得更好的治疗效果。因此，在设计治疗方案时，考虑采用分阶段、多次输注的方式可能是优化疗效的一个方向。

细胞活性与基因修饰：

• 基因编辑技术（如过表达 GDNF）可增强 MSCs 修复能力，提高存活率并促进生长因子分泌，加速组织修复。
• Miro1 蛋白介导的线粒体转移机制可将健康线粒体输送至受损肾细胞，恢复其功能。

疾病阶段与个体差异：

• 早期干预：糖尿病肾病早期（非终末期）治疗效果更佳，因组织损伤较轻，MSCs 再生修复潜力更大。
• 个性化策略：需综合考虑干细胞来源（自体 / 异体）、患者年龄（年轻患者自我修复能力强，老年患者侧重免疫调节）、免疫状态及遗传背景，通过基因检测优化治疗方案。

综上所述，为了最大化MSCs的治疗效果，必须全面考量给药途径、剂量、细胞活性、基因修饰、疾病阶段及个体差异等因素，并据此设计个性化的治疗方案。

结论

综上所述，骨髓来源的间充质干细胞（BMSCs）在抗纤维化和免疫调节方面表现尤为突出，这使得它们成为治疗慢性肾病的重要候选。与此同时，脐带来源的间充质干细胞以及脂肪来源的间充质干细胞由于其易于获取且具有较低的免疫原性，在临床应用中展现出更大的潜力。尤其是脐带间充质干细胞，因其非侵入性的采集方式和较高的细胞活力，被视为一种特别有前景的治疗选项。

展望未来，为了进一步提升MSCs疗法的有效性和安全性，有必要通过精准医学方法和基因工程技术来优化治疗方案。这意味着不仅要根据患者的特定病情选择最合适的细胞来源，还要考虑如何通过基因修饰增强MSCs的功能，如过表达某些有益的生长因子或提高线粒体转移能力等。

此外，随着对MSCs作用机制理解的深入，个性化医疗策略将能够更好地满足不同患者的需求，从而推动干细胞疗法逐步成为肾病治疗的新标准。

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