干细胞治疗8大常见的自身免疫性疾病中正处于方兴未艾阶段！

近年来，干细胞治疗已经在多个疾病领域中显示出积极的临床效果。同时研究发现，干细胞治疗自身免疫性疾病正处于一个方兴未艾阶段！我们将通过以下关键点来支持这一观点：

在本综述中，我们描述了自身免疫性疾病的发病机制、目前治疗自身免疫性疾病的方法有哪些、干细胞治疗自身免疫性疾病的机制、干细胞治疗八大类自身免疫性疾病的临床研究进展。

什么是自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是指机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官的一类疾病。在正常情况下，免疫系统会识别并攻击外来的病原体，如病毒、细菌等，以保护身体免受感染。但在自身免疫性疾病中，免疫系统失去了区分“自我”和“非我”的能力，开始攻击体内的正常细胞和组织。

自身免疫性疾病的一些常见类型包括：

1. 类风湿性关节炎：一种慢性炎症性疾病，主要影响关节，导致关节疼痛、肿胀和僵硬。
2. 系统性红斑狼疮（SLE）：一种可以影响多个器官和系统的疾病，包括皮肤、关节、肾脏、心脏和神经系统。
3. 多发性硬化症（MS）：一种影响中枢神经系统的疾病，导致神经损伤和功能障碍。
4. 1型糖尿病：免疫系统攻击并破坏产生胰岛素的胰岛β细胞，导致胰岛素缺乏。
5. 甲状腺自身免疫疾病：包括Graves病和Hashimoto甲状腺炎，影响甲状腺功能。
6. 炎症性肠病（IBD）：包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，影响消化道。
7. 银屑病：一种慢性皮肤病，导致皮肤发红和覆盖银白色鳞屑的斑块。
8. 强直性脊柱炎：强直性脊柱炎是一种慢性炎症性风湿病，属于自身免疫性疾病范畴。

自身免疫性疾病的发病机制

免疫耐受的丧失：在正常情况下，人体的免疫系统能够区分 “自我” 和 “非我”。免疫系统通过中枢和外周免疫耐受机制，对自身抗原产生耐受，不会对自身组织发起攻击。

• 然而，某些因素可能导致这种免疫耐受被打破。例如，自身抗原的性质发生改变，可能是由于物理（如辐射）、化学（如药物）或生物（如病毒感染）因素的影响。像在一些药物诱发的自身免疫性疾病中，药物与自身抗原结合后改变了抗原的结构，使得免疫系统将其识别为外来抗原而发动攻击。

免疫调节异常：自身免疫性疾病的特点是免疫紊乱导致自身活性免疫细胞异常激活，从而造成组织损伤。其中免疫系统中的调节性T细胞（Tregs）起着重要的免疫抑制作用。众所周知，T细胞在进入外周发挥免疫功能之前，会在胸腺中经历正向和负向选择。胸腺中自反应T细胞的负选择是中枢免疫耐受的主要机制（图1）。

当Tregs功能异常时，对自身反应性T细胞和B细胞的抑制作用减弱。例如，在一些自身免疫性疾病患者中，发现Tregs细胞的数量减少或者其抑制功能受损。这就好比一个城市的治安系统失去了部分监管力量，使得一些原本被控制的 “捣乱分子”（自身反应性免疫细胞）开始活跃起来，对自身组织造成破坏。

遗传因素：许多自身免疫性疾病具有遗传易感性。某些基因的突变或多态性与自身免疫性疾病的发生密切相关。

• 例如，人类白细胞抗原（HLA）基因与多种自身免疫性疾病有关。HLA-DR3和HLA-DR4基因与1型糖尿病的发病风险增加有关。这就像是家族中存在某种容易引发自身免疫问题的 “遗传密码”，使得携带这些基因的个体在一定的环境触发因素下，更容易患上自身免疫性疾病。

环境因素：包括感染、紫外线照射、吸烟等。

此外，一些西方国家的营养变化与自身免疫性疾病的增加相吻合。这可能是通过饮食、肠道菌群、代谢物和免疫细胞之间的相互作用来解释的。

自身免疫性疾病的治疗方法有哪些？

自身免疫性疾病可能需要多种治疗方法。正如它们引起的症状多种多样一样，您需要哪种治疗方法取决于您的病情。每个人的免疫系统、遗传和环境都不同。这意味着适合您的治疗方法将是独一无二的。

控制自身免疫性疾病症状的一些常见治疗方法包括：

• 止痛药。
• 抗炎药物，如非甾体抗炎药或皮质类固醇。
• 免疫抑制剂。
• 物理治疗。
• 职业治疗。
• 干细胞治疗

干细胞治疗自身免疫性疾病的机制

研究表明，间充质干细胞具有以下特点：

（1）抑制多种免疫细胞包括T、B淋巴细胞的增殖；

（2）影响免疫细胞分泌细胞因子，诱导其发挥抗炎作用；

（3）还可释放可溶性因子，参与兔疾病的调控。

此外，MSC不表达主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，而主要表达MHCⅠ类分子，这使得其具有较低的免疫原性。由于MSC具有多向分化潜能、免疫调节、造血支持、低免疫原性、无免疫排斥等特点，近年来MSC被用于治疗难治性及严重的自身免疫性疾病，为患者提供了安全有效的新治疗选择。

干细胞治疗自身免疫性疾病的机制主要包括以下几个方面：

1. 免疫调节功能：间充质干细胞（MSCs）能够对宿主体内的T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞进行免疫调节。它们可以通过平衡Th1/Th2细胞群、刺激调节性T细胞（Treg）的增殖、抑制B细胞活化、抑制树突状细胞成熟等方式，促进机体的免疫耐受。

2. 分泌细胞因子：干细胞通过内分泌或旁分泌多种调节细胞因子，如IL-4、IL-7、IL-10、IFN-γ、PGE2等，发挥免疫调节作用。

3. 抗炎作用：MSCs具有抗炎特性，可以降低炎症介质的表达，例如降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）的浓度。

4. 促进免疫微环境的调节和改善：MSCs能够形成局部免疫微环境，通过细胞间的接触或可溶性细胞因子的参与进行免疫微环境的调节和改善。

5. IGF-2分子机制：研究发现，低氧条件下MSCs分泌的胰岛素样生长因子-2（IGF-2）是治疗自身免疫性疾病的重要分子。IGF-2通过促进PD-L1high巨噬细胞的形成，提高Foxp3+Treg的分化，有效抑制自身免疫性疾病。

6. 代谢重编程：IGF-2通过表观遗传调控和代谢重编程使得巨噬细胞处于对氧化磷酸化的代谢偏向性，诱导抗炎巨噬细胞的形成。

7. 免疫抑制能力的持续性：IGF-2不影响成熟巨噬细胞向具有抗炎功能巨噬细胞的转变，而是作用于单核细胞向巨噬细胞分化成熟的过程，使得在IGF2调控下成熟的巨噬细胞具备持续的免疫抑制能力。

这些机制共同作用，使得干细胞治疗在自身免疫性疾病中显示出潜力和效果。

01干细胞与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性全身性炎症性疾病，属于自身免疫性疾病。其特征是炎症性关节炎，免疫系统会错误地攻击健康的关节组织。

症状：类风湿性关节炎的症状包括关节疼痛、僵硬、发炎、疲劳和虚弱，通常在早晨加重。随着病情的发展，关节发炎疼痛和关节内膜肿胀可能会导致骨质侵蚀和关节变形。

风险因素：类风湿性关节炎的发病受遗传、年龄、性别、吸烟、肥胖、身体或精神创伤等因素的影响。特定基因与类风湿性关节炎的发病有关，天生带有这些基因并暴露于吸烟等环境因素的人患类风湿性关节炎的风险最大。

近年来，干细胞治疗为类风湿关节炎（RA）患者提供了新的希望。通过利用间充质干细胞等类型的干细胞，这种疗法旨在调节免疫系统、减轻炎症反应并促进受损关节的修复。

2020年7月10日，解放军空军第986医院牵头在期刊《Medicine®》上发表了一篇关于‘鹿茸肽和黄瓜肽联合脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎’的临床研究成果。

本次临床研究将将119例患者分为对照组和治疗组，两组均给予甲氨蝶呤片、来氟米特、脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗，治疗组加用LG，并在体外观察LG对UC-MSC细胞分泌抗炎因子的影响。

• 治疗后1年，治疗组健康评估问卷、28关节疾病活动性评分、C反应蛋白、红细胞沉降率、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体均明显降低。

• 体外实验中，与对照组相比，治疗组肝细胞生长因子（HGF）数量、前列腺素E2（PGE2）和肿瘤坏死因子诱导基因6蛋白（TSG6）的分泌均明显增多。

结论：鹿瓜多肽（LG）联合脐带间充质干细胞可明显提高类风湿关节炎患者的疗效，同时LG可能具有降低炎性因子、调节免疫、改善微循环、有利于UC-MSCs的迁移和损伤组织的修复等作用。

02干细胞与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，主要表现为自身抗体的形成，涉及多器官、多系统。SLE多见于育龄女性，临床表现复杂多样。

发病机制：SLE的发病机制涉及分子遗传、表观遗传、先天性免疫、获得性免疫、种族、激素和环境因素等多个方面。患者细胞凋亡异常增加、晚期凋亡碎片清除缺陷，导致自身抗原暴露机会增多，产生多种自身抗体并形成自身免疫复合物沉积于组织中，导致全身各器官损伤。

目前，SLE的主要治疗方案是糖皮质激素和免疫抑制剂。该方案对部分难治性狼疮患者疗效不佳，不良反应多，对患者生活质量影响较大。

近年来，干细胞治疗为系统性红斑狼疮（SLE）患者提供了新的治疗途径。通过使用自体或异体的干细胞移植，该疗法旨在重建患者的免疫系统，减少自身免疫反应，从而控制病情。

2024年5月22日，法国圣路易斯医院牵头在国际期刊《细胞疗法》上发表了一篇关于“同种异体脐带间充质干细胞MSC(UC)治疗系统性红斑狼疮(SLE)”的一项I-II期概念验证临床研究。

这一项前瞻性、单中心、贝叶斯I/II期研究 (NCT03562065) 从2019年9月到2023年2月，共纳入8名（7名女性）患者。系统性红斑狼疮病程平均12[6-21]年。

8名患者中7名在M3时的临床状况改善持续超过1年，其中1名在M12时出现2次主要临床反应和2次部分临床反应。

结论：单次输注间充质干细胞对8名重度系统性红斑狼疮患者是安全的，研究显示患者临床症状有所改善。

03干细胞与多发性硬化症（MS）

多发性硬化症是一种主要影响中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病。其病理特征主要表现为髓鞘特异性自身反应性T细胞的细胞浸润以及随后的神经炎症反应、脱髓鞘反应和神经元细胞损伤。轴突完整性的破坏和不可逆性硬化的积累是造成不可逆神经损伤的主要原因。

虽然目前有许多种药物可用于治疗多发性硬化症，但大多数药物只能控制病情进展、改善患者临床症状，而不能完全治愈疾病。

在过去的20年里，干细胞移植被认为是一种治疗侵袭性多发性硬化症的潜在有效方法。

2023年1月9日，意大利米兰IRCCS圣拉斐尔科学研究所神经病学系在在期刊《nature medicine》上发表了一篇关于“Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study（神经干细胞移植治疗进行性多发性硬化症患者：一项开放标签、I期研究）”的临床研究成果。

尽管该研究尚处于初步阶段，但在2年随访中未出现与细胞产品相关的严重不良反应，并且研究还发现神经干细胞发挥了神经保护作用。患者的质量和CSF蛋白水平增加，这能够促进CNS微环境的神经保护性重塑，此外整个大脑和GM体积损失率显著降低，这与注射的神经干细胞数量相关。

04干细胞与1型糖尿病

1型糖尿病（T1DM）是一种由于胰岛β细胞破坏、胰岛素绝对不足引起的糖尿病，通常青少年期起病，发病时症状明显，包括多食、多饮、多尿和消瘦的“三多一少”症状，或者直接以酮症酸中毒的较重疾病状态发病。

目前，传统的治疗方法主要依赖外源性胰岛素注射来控制血糖，但存在诸多不足。在这一背景下，科研人员将目光投入向干细胞治疗1型糖尿病，通过干细胞的自我更新并分化成多种不同类型的细胞的潜能，成为这一瓶颈的希望所在。

2024年11月4日，福泰制药（Vertex）发布了一项重大声明。VX-880的1/2期试验正在转为3期关键试验，共招募50人。

VX-880是一种基于干细胞的疗法。这种疗法通过干细胞体外诱导完全分化生成胰岛细胞，这些细胞能够产生胰岛素，然后被移植到患者体内以恢复正常的血糖调节功能，用于治疗伴有严重低血糖事件和伴有低血糖意识障碍的1型糖尿病（T1D）患者。

这是1型糖尿病 (T1D) 的重大突破。这是全球首个首次针对部分1型糖尿病患者的干细胞疗法进入3期临床试验。如果3期临床试验结果继续显示出积极的效果，VX-880有望成为首个获批用于治疗1型糖尿病的干细胞疗法，为患者提供一种全新的治疗选择。

05干细胞与甲状腺自身免疫疾病

甲状腺是制造、储存并分泌多种甲状腺激素，用于调节人体新陈代谢，促进生长发育，维持人体几乎所有组织、器官的正常运转。甲状腺是全身新陈代谢的“发动机”，一旦发生异常会危害到机体各组织器官。

甲状腺功能异常：如果甲状腺作用低下，甲状腺激素分泌过少，会导致“甲状腺功能减退”——甲减。反之，如果甲状腺作用旺盛，甲状腺激素分泌过多，会引起甲状腺功能亢进——甲亢。

干细胞治疗甲状腺疾病，尤其是甲状腺功能减退症，是目前研究中的一个新兴领域。

• 干细胞分化甲状腺样细胞：干细胞治疗甲状腺疾病的关键是将干细胞分化为具有甲状腺功能的成熟甲状腺细胞。研究表明，干细胞具有分化为甲状腺细胞的潜能，能替代受损的甲状腺细胞，发挥分泌甲状腺激素的功能。
• 干细胞调节体内免疫紊乱：甲状腺炎是导致甲减的一个重要因素，干细胞可分泌抑制炎症的细胞因子，发挥免疫调节的作用来缓解自身免疫反应，调控甲状腺的微环境，减轻甲状腺疾病症状。

06干细胞与炎症性肠病

炎症性肠病是原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎。

免疫功能障碍被认为在溃疡性结肠炎的发生发展中起关键作用。

研究表明，间充质干细胞可能通过抑制不适当的免疫反应和提供各种细胞因子而不是直接修复受损细胞来帮助组织再生。此外，动物实验显示，间充质干细胞可以迁移至结肠并分化为血管内皮细胞，促进受损部位新生血管的形成，促进微循环重建，从而有利于结肠黏膜炎症的修复。

干细胞新药临床试验获批：2024年8月28日，国家药品监督管理局批准了一款人脐带间充质干细胞注射液的临床试验申请，这是第三款被批准用于治疗IBD的人脐带间充质干细胞注射液。

干细胞治疗IBD的历史与进展：间充质干细胞治疗克罗恩病的研究已有19年历史，我国已有2款干细胞新药IND获得临床默示许可。国际上，已有间充质干细胞药物在日本、欧盟等获批上市用于治疗非活动期或轻度活动期的克罗恩病相关的复杂肛周瘘管。

07干细胞与银屑病

银屑病，也称为牛皮癣，是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病。银屑病的典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。它可以合并其他系统异常，如伴内脏及关节损害。

近年来干细胞治疗为其带来新的治疗思路。干细胞可调节机体免疫，改善银屑病患者体内异常的免疫状态。它还可能修复受损皮肤组织。

2024年8月20日，中医药大学广州第二临床学院在期刊《Arch Dermatol Res》上发表了一篇关于”脂肪间充质干细胞治疗银屑病的独特适应性免疫受体特征“的文章。

研究表明，我们在一项单臂临床研究中利用脂肪来源的间充质干细胞 （AD-MSCs） 治疗中度/重度银屑病病例。这种AD-MSC治疗已被证明在临床上是安全有效的。有趣的是，AD-MSC治疗后适应组改善的趋势，包括多样性增加、uCDR3升高和大克隆减少，在短期 （2周）和长期 （12周）内。

综上所述，同种异体AD-MSC治疗在治疗银屑病方面显示出良好的安全性和有效性，可有效改善银屑病患者受损的适应性免疫系统。

08干细胞与强直性脊柱炎

强直性脊柱炎是一种慢性炎症性风湿病，属于自身免疫性疾病范畴。主要侵犯脊柱，并累及骶髂关节和周围关节的慢性进行性炎性疾病，严重者发生脊柱畸形和强直。青年男性多见，发病年龄高峰多为13～31岁。

强直性脊柱炎的症状包括：腰背痛、晨僵、夜间腰背痛、外周关节炎、肌腱端炎。

目前主要采用药物治疗（包括非甾体抗炎药、生物制剂等）、物理治疗以及必要时的手术干预来控制症状并延缓疾病进程。但药物只能缓解症状，难以阻止疾病继续转变，且长期服药的不良反应较多，耐药性也常发生。

近年来，干细胞治疗强直性脊柱炎等自身免疫性疾病提供了新的治疗思路。

2024年6月29日，中国医学科学院牵头在国际知名期刊《柳叶刀》上发表了一篇关于“培养扩增间充质干细胞治疗4种炎性关节炎的疗效和安全性：36项随机对照试验的系统评价和荟萃分析”的研究成果。

本次研究检索时间从建库至2023年7月，进行文献筛选和数据提取，采用RevMan 5.4软件进行统计学分析。

最终纳入了36项相关随机对照试验，涉及2,076名受试者。其中包括强直性脊柱炎 (AS) 患者。

研究表明，间充质干细胞有可能缓解强直性脊柱炎患者的关节疼痛并改善关节功能。此外，干细胞疗法似乎相对安全，可被视为炎症性关节炎的可行替代治疗选择。安全性评估表明干细胞治疗不会增加不良事件的发生率。

写在最后

本综述总结了间充质干细胞在治疗自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、强直性脊柱炎等）的安全性和有效性，为未来间充质干细胞在治疗自身免疫性疾病中（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、强直性脊柱炎等）的临床潜力提供了相关证据。

参考文献：省略，可以通过后台留言获取。

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