中国医学科学院牵头！间充质干细胞治疗自身免疫及风湿免疫病的研究成果发布

在医学领域，自身免疫及风湿免疫疾病一直是严重威胁人类健康的难题。从类风湿关节炎到系统性红斑狼疮，这些疾病不仅给患者带来关节疼痛、肿胀，更可累及全身多个器官，严重影响生活质量与寿命。传统治疗手段虽能在一定程度上缓解症状，但难以实现根本性治愈，且长期使用存在诸多副作用。

在这样的背景下，间充质基质细胞移植作为一种新兴的治疗策略，正逐渐走进人们的视野，其在治疗自身免疫及风湿免疫疾病方面展现出的潜力，为无数患者带来了新的希望。接下来，让我们一同深入探究其疗效与安全性。

中国医学科学院牵头！间充质干细胞治疗自身免疫及风湿免疫病的研究成果发布

近日，中国医学科学院、中国协和医科大学南京鼓楼医院风湿免疫科发表了一篇《间充质基质细胞移植治疗自身免疫性疾病和风湿免疫性疾病的有效性和安全性：随机对照试验的系统回顾和荟萃分析》的文献综述，该研究旨在通过随机对照试验（RCT）评估间充质干细胞（MSC）移植治疗自身免疫和风湿免疫疾病的有效性和安全性[1]。

其研究结果表明：间充质干细胞移植可能具有治疗自身免疫和风湿性免疫疾病的潜力。此外，MSC移植似乎相对安全，可被视为自身免疫和风湿性免疫疾病的可行替代治疗选择。

自身免疫及风湿免疫疾病及治疗方法概述

自身免疫性和风湿性免疫疾病是由免疫系统失调引起的，导致B细胞和T细胞异常攻击自身组织。这些疾病可影响任何器官系统，且女性发病率较高，目前是继心血管疾病和癌症之后的第三大健康威胁。其发病机制涉及遗传和环境因素，通常表现为退行性病变和炎症反应。流行病学数据显示，约有200种此类疾病，影响约10%的人口，带来重大经济负担。

目前治疗方法通常涉及免疫抑制，生物制剂和小分子药物成为主要药物，但长期使用会带来副作用的风险。当前，大量自身免疫性和风湿性免疫疾病患者依赖的治疗主要集中在缓解症状、维持功能和减缓组织损伤，但仍无治愈方法。患者负担沉重，加上未满足的临床需求，凸显了自身免疫性和风湿性免疫疾病治疗创新疗法的紧迫性。

细胞疗法，特别是CAR-T细胞和间充质干细胞（MSC），显示出潜力，但仍需进一步研究以开发安全有效的治疗方法。

间充质干细胞（MSC）因其免疫调节特性，可用于治疗年龄相关疾病和炎症性疾病。同种异体MSC由于低表达HLA分子，在临床试验中表现出较高的安全性。MSC能够逃避T细胞和NK细胞的识别，在异种宿主中存活，并具有双向免疫调节作用，这些特性使其区别于其他成体干细胞。

MSC在临床中显示出治疗组织损伤和免疫疾病的潜力，目前研究正在探索其作为传统疗法替代方案在自身免疫性疾病中的应用。然而，细胞培养控制、试验设计和评估方法的复杂性凸显了对MSC治疗进行全面系统评价和荟萃分析的必要性。为此，我们在PROSPERO上注册了一项协议，旨在为临床实践提供新的证据支持。

间充质干细胞移植治疗自身免疫及风湿免疫疾病的疗效和安全性：随机对照试验的系统评价与荟萃分析

方法：两位研究者对中英文数据库进行全面检索，检索时间从建库至2023年12月，进行文献筛选和资料提取，采用RevMan 5.4软件进行统计学分析。

搜索条件

• 参与者：参与者是符合各自自身免疫和风湿免疫疾病公认诊断标准的个人。例如，被诊断患有类风湿性关节炎 (RA) 的个人，如果他们的诊断符合美国风湿病学会 (ACR) 和欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 在2010 年制定的标准或ACR在1987年制定的标准，则被纳入其中。
• 干预方法：实验组接受涉及利用间充质干细胞 (MSC) 的干预措施，这些干预措施可以是单独使用，也可以与其他治疗方法相结合。另一方面，对照组接受非MSC疗法，这些疗法可以是常规疗法、安慰剂等。
• 评估指标：结果包括针对各种炎性关节炎病症的疗效测量，例如西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎 (WOMAC) 指数（针对骨关节炎 (OA)）和类风湿性关节炎 (RA) 的疾病活动指数，以及安全性指标。

间充质干细胞移植治疗自身免疫及风湿免疫疾病的疗效和安全性分析结果

搜索结果：本研究初步确定了7938篇相关文章。在根据标题和摘要审查排除7891篇文章后，对52篇文章进行了全文审查。根据纳入和排除标准进一步筛选后，共纳入42篇文章，未纳入10篇文章（图1）。 

纳入试验的描述：纳入的随机对照试验涵盖8种类型的风湿免疫和骨疾病，包括RA、OA、脊柱关节炎、系统性硬化症关节炎、SLE、炎症性肠病、多发性硬化症、原发性干燥综合征 (PSS)。一些RCT由多个组组成，为了进行荟萃分析，它们被分为a、b和c亚组。

间充质干细胞治疗脊柱关节炎的结果

仅有1项RCT研究了MSC在强直性脊柱炎治疗中的应用。

2020年Su等人进行的一项研究表明，经过六个月的MSC治疗后，与使用Fliximab的治疗相比，整体疗效可能有所改善。此外，MSC治疗显示红细胞沉降率、细胞间粘附分子和血清TNF-α水平降低。值得注意的是，它在缓解疼痛和改善活动能力方面表现出良好的效果。

间充质干细胞治疗类风湿关节炎的结果

间充质干细胞（MSC）治疗类风湿性关节炎（RA）的安全性和有效性在三项随机对照试验（RCT）中得到了评估。总体结果表明，MSC治疗对RA患者通常耐受性良好且安全。

Álvaro-Gracia等人（2017）发现，部分患者实现了ACR20、ACR50和ACR70的病情改善，但达到50%或70%改善的患者比例较低。

Yang等人（2018）则证明，MSC治疗能显著降低疾病活动度并改善临床症状，效果可持续12个月，临床有效率达54%。此外，治疗还减少了患者对醋酸泼尼松的依赖，并调节了免疫反应，如增加Tregs细胞比例、降低Th17细胞比例以及减少炎症因子IL-6和TNF-α水平。

Shadmanfar等人（2018）也发现，MSC治疗改善了患者的站立时间、WOMAC评分，并减少了对甲氨蝶呤和泼尼松龙的依赖，超过50%的膝关节受累患者疼痛显著减轻。这些研究支持MSC作为RA治疗的潜在有效方法。

间充质干细胞治疗系统性硬化症的结果

一项随机对照试验（RCT）评估了自体脂肪再生细胞（ADRC）疗法对系统性硬化症（SSc）患者手部功能的疗效。结果显示，与安慰剂组相比，ADRC治疗组患者的手部功能略有改善，但未达到统计学显著性。

在弥漫性皮肤SSc（dcSSc）患者中，48周时Cochin手部功能量表（CHFS）评分和健康评估问卷残疾指数（HAQ DI）分别改善了6.3分和0.17分。超过一半的dcSSc患者报告CHFS和HAQ DI有显著改善。ADRC治疗耐受性良好，手术涉及提取少量脂肪组织并进行细胞治疗。

尽管结果未达到统计学意义，但观察到的趋势表明ADRC治疗对dcSSc患者可能有效，强调了进一步临床试验的必要性。

间充质干细胞治疗骨关节炎的效果

Bastos等人 (2020) 和Wong等人 (2013) 关注的是不同的临床指标，但未报告我们研究中报告的具体结果。在Bastos等人 (2020) 的研究中，他们观察到，与皮质类固醇组相比，单独使用MSCs或MSCs与皮质类固醇联合治疗的组在大多数KOOS领域和总体评分中表现出显著更高的改善百分比 (P<0.05)。

VAS评分

Hernigou等人（2021）：对接受全膝关节置换术（TKA）的患者进行单膝治疗，同时对侧膝关节软骨下骨病变部位注射MSCs。结果显示，24个月内股骨内侧间室骨髓病变体积缩小，患者报告的VAS评分显著下降。

Lee等人（2019）：与生理盐水组相比，MSC治疗后VAS评分显著降低。

Meta分析（12项RCT）：MSCs治疗后骨关节炎患者的VAS评分显著降低（图2），尽管亚组间存在显著异质性，需使用随机效应模型。

WOMAC评分

WOMAC疼痛：Lee等人（2019）和Freitag等人（2019）发现与生理盐水组相比，MSC治疗后WOMAC疼痛评分显著下降（P<0.05）。

Meta分析（9项RCT）：MSC治疗显著降低WOMAC疼痛评分，尤其在脂肪亚组中；骨髓和脐带亚组未见显著改善（图3）。

WOMAC僵硬程度：通过Meta分析（6项RCT）分析发现，MSCs治疗后WOMAC僵硬程度无显著改善（图4）。

WOMAC身体功能：通过Meta分析（6项RCT）发现，MSCs治疗显著降低WOMAC疼痛评分，尤其在脂肪亚组中；骨髓和脐带亚组未见显著改善（图5）。

总WOMAC评分：通过Meta分析（6项RCT）发现，MSCs治疗降低脂肪亚组和脐带亚组的总WOMAC评分，但骨髓亚组未见显著改善（图6）。

不良事件：通过15项研究报告，汇总发现MSCs治疗后未报告重大不良事件。

Meta分析：与对照组相比，MSC治疗未增加不良事件发生率（图7），异质性较低，使用固定效应模型。

结论：MSCs治疗在改善骨关节炎患者的VAS评分和WOMAC疼痛评分方面显示出显著效果，尤其在脂肪来源的MSCs中表现更为明显。然而，WOMAC僵硬程度未见显著改善。MSCs治疗安全性良好，未增加不良事件发生率。

这些结果支持MSCs作为骨关节炎治疗的潜在有效方法，但仍需进一步研究以优化治疗方案。

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）

系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI)：两项RCT报告了SLEDAI。异质性检验表明异质性较低，因此需要使用固定效应模型。研究结果表明，与对照组相比，MSC治疗可能降低SLEDAI（图8）。

尿蛋白：两项RCT报告了尿蛋白。异质性检验表明异质性较低，因此需要使用固定效应模型。研究结果表明MSC治疗可能与对照组相比降低尿蛋白（图9）。

血清C3：两项RCT报告了血清C3。异质性检验表明异质性较低，需要使用固定效应模型。研究结果表明MSC治疗可能使C3水平与对照组相比有所升高（图10）。

不良事件：两项RCT报告了血清不良事件。异质性检验表明异质性较低，需要使用固定效应模型。研究结果表明MSC治疗与对照组相比不会增加不良事件的发生率（图11）。

间充质干细胞治疗炎症性肠病

2019年欧洲克罗恩病和结肠炎组织关于克罗恩病和结肠炎的指南总结了几项涉及干细胞治疗的临床试验结果，得出结论认为同种异体MSC疗法对于治疗克罗恩病相关的复杂性肛瘘是安全有效的。

后续临床研究注重长期随访数据，结果显示，超过50%的患者在接受MSC治疗后的52周随访中仍然看到治疗效果，并且临床获益可维持长达156周，且没有肿瘤形成或异位组织发育等潜在不良反应。

本次系统评价与荟萃分析共纳入4个RCT，荟萃分析结果显示患者临床疗效有所提高，两组间不良事件发生率无统计学差异。

临床疗效：共纳入4个RCT，异质性检验显示异质性较低，需采用固定效应模型，结果显示MSC治疗组临床疗效可能低于对照组（图12）。

不良事件：共纳入4个RCT，异质性检验显示异质性较低，需采用固定效应模型，结果显示MSC治疗组与对照组相比，不会增加不良事件发生率（图13）。

间充质干细胞治疗多发性硬化症

2009年首次报道了利用脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 成功治疗多发性硬化症，当时一名MS患者在接受hUC-MSC移植后感觉功能和肌肉力量显著改善。为期一年观察期的临床试验表明，hUC-MSC治疗组未出现显著不良反应。此外，接受hUC-MSC治疗的MS患者的复发率较低。炎性细胞因子检测显示，治疗组的免疫功能从Th1转向Th2，hUC-MSC治疗组的HGF表达增加。

本系统综述与荟萃分析共纳入5个RCT，本研究显示与对照组相比，MSC对病变数量、病变体积及EDSS均无明显改善，由于RCT数量过少，尚需更多RCT来证实或修正本研究结果。

病变数量和病变体积：2项RCT报告了病灶数量和体积，对于病灶数量，异质性检验表明异质性较低，需采用固定效应模型。结果显示，两组间病灶数量差异无统计学意义（图14）。

对于病灶体积，异质性检验显示异质性较低，需采用固定效应模型，结果显示两组间病灶体积差异无统计学意义（图15）。

扩展的残疾状况量表：3个RCT报告了可提取进行meta分析的EDSS数据。异质性检验表明异质性较高，需采用随机效应模型。结果显示两组间EDSS差异无统计学意义（图16）。

不良事件：两项RCT报告了不良事件。异质性检验表明异质性较高，需要使用随机效应模型。研究结果表明，与对照组相比，MSC治疗不会增加不良事件的发生率（图17）。

间充质干细胞治疗原发性干燥综合征

使用MSC治疗PSS的RCT仅有1个。

在2023年Li等人的研究中，共有64名受试者成功完成治疗和随访评估。治疗三个月后，唾液和泪腺分泌明显改善。值得注意的是，ADSCs治疗后，ESSDAI和ESSPRI评分也显著改善。此外，在某些随访时间点，两组之间的IgG、IgM、C3、C4和ESR水平显著降低。

间充质干细胞对自身免疫及风湿免疫疾病的治疗作用

背景：风湿性免疫疾病是由遗传和环境因素共同引发的自身耐受性破坏或免疫细胞异常调节引起的。传统治疗方法依赖免疫抑制剂，但长期使用可能导致感染风险增加和恶性肿瘤发生。

相比之下，间充质干细胞（MSCs）具有独特的免疫调节特性，能够通过协调抗炎因子释放、促进免疫耐受和维持体内平衡来发挥作用。

间充质干细胞的免疫调节特性

1. 低免疫原性：MSCs能够逃避同种异体T细胞和自然杀伤（NK）细胞的识别，延长在不同宿主中的存活时间。

2. 双向免疫调节：MSCs通过直接细胞间相互作用和分泌可溶性因子（如IDO、NO、PGE2和IL-10）调节免疫反应。

3. 调节先天性和适应性免疫：

• T细胞：抑制T细胞功能和增殖，促进调节性T细胞亚群。
• B细胞：抑制B细胞增殖、分化和免疫球蛋白产生。
• 树突状细胞：抑制其成熟。
• 巨噬细胞：引导其进入抗炎状态。
• NK细胞：抑制其活性。

间充质干细胞治疗自身免疫及风湿病性疾病的机制

• 抗炎作用：通过分泌细胞因子和微小RNA的细胞外囊泡，调节炎症反应。
• 组织修复：通过调节IGF-1、TGF-β和Wnt等信号通路，促进组织修复。
• 适应性免疫调节：
• T细胞：抑制T细胞增殖，诱导T细胞耐受。
• B细胞：通过PD-1/PD-L1相互作用抑制B细胞功能。

临床应用前景

• 替代传统疗法：MSCs有望替代传统免疫抑制剂，减少副作用。
• 标准化治疗：通过标准化细胞制剂和制造程序，推动细胞疗法的发展。
• 未来展望：MSCs在治疗类风湿性关节炎等风湿免疫疾病中显示出潜力，预示着增强治疗前景（图18）。

使用间充质干细胞治疗自身免疫性疾病和风湿性疾病的建议与挑战

背景：间充质基质细胞（MSCs）在治疗系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（PSS）和系统性硬化症（SSc）等自身免疫性疾病中显示出潜力，并在多个国家获得监管批准。然而，由于MSC来源、培养技术和治疗方案的多样性，其疗效在不同研究中存在不一致性，导致临床结果差异显著。

建议

• 联合治疗：MSC疗法应与其他治疗方法结合使用，以最大化疗效，而非单独依赖MSC。
• 最佳剂量：推荐MSC剂量为(1-2) ×10^6细胞/kg，最大剂量不超过2×10^6细胞/kg。
• 早期干预：MSC治疗在疾病早期阶段效果更佳，晚期疗效可能降低。
• 个体化方案：治疗方案应根据患者的具体情况定制，而非标准化。
• 多次给药：多次给药可能比单次应用更有效。
• 年龄无限制：MSC疗法适用于所有年龄段患者。
• 进一步研究：需要更多临床研究以优化针对不同自身免疫性疾病的MSC治疗方案。

挑战

• 疗效不一致：MSC来源、培养技术和治疗方案的多样性导致临床结果差异。
• 大规模临床试验需求：需要更多大规模随机对照试验（RCT）以全面评估MSC的疗效和安全性。

结论

综上所述，间充质基质细胞移植在治疗自身免疫及风湿免疫疾病方面展现出了令人瞩目的疗效，无论是在调节免疫紊乱、减轻炎症反应，还是促进组织修复与再生上，都有积极的表现。其相较于传统治疗手段以及其他新兴细胞疗法的优势，如低免疫原性、多向分化潜能和免疫调节特性，使其在安全性上也更具保障，极大降低了不良反应的发生风险。

然而，我们也必须清醒地认识到，目前该疗法仍处于不断探索和完善的阶段。尽管现有的研究成果令人振奋，但未来还需要更多大规模、多中心、长期随访的临床试验，进一步明确其最佳治疗方案，包括细胞来源、剂量、移植途径和疗程等。同时，深入探究间充质基质细胞发挥作用的具体分子机制和信号通路，也将为优化治疗策略提供坚实的理论基础。相信在科研人员和临床医生的共同努力下，间充质基质细胞移植有望成为治疗自身免疫及风湿免疫疾病的常规且有效的手段，为广大患者带来更为持久、稳定的健康福祉，彻底改写这类疾病的治疗格局。

参考资料：[1]:Zeng, L., Liu, C., Wu, Y. et al. Efficacy and safety of mesenchymal stromal cell transplantation in the treatment of autoimmune and rheumatic immune diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cell Res Ther 16, 65 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04184-x

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