中风是由于脑血管破裂或阻塞导致脑血流中断而发生的。它是成年人身体残疾的主要原因。尽管外科手术和药物治疗取得了进展，但中风后的功能恢复仍然有限，影响生活质量。干细胞疗法可以治疗与脑外伤（包括中风）相关的神经系统疾病，是中风研究和治疗的一个重要焦点。干细胞疗法主要使用一种称为间充质干细胞 (MSC) 的成体干细胞，因为它们具有普遍性，并且能够分化成多个谱系以再生脑细胞和修复脑组织。大量临床研究证明了MSC治疗中风的潜力。

综述：谈谈间充质干细胞治疗中风的机制、案例及未来发展方向

近日，国际期刊《Biomolecules》发表了一篇“Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Stroke Treatment”的文献综述。

该综述探讨了间充质干细胞 (MSC) 在中风治疗中的作用机制，包括免疫调节和抗炎作用、神经保护和神经再生、旁分泌信号传导、诱导血管生成、促进神经发生以及归巢和迁移至受损组织区域。其次，本文还详细讨论了MSC在中风疾病中的临床研究和治疗应用。最后，本综述还重点介绍了MSC在中风和其他神经系统疾病治疗中的挑战和未来发展方向。

中风病理机制：流行病学特征与分型临床影响解析

中风是全世界范围内导致残疾和死亡的一个重要原因，其特征是脑部血液循环突然减少或阻塞。这种中断的发生通常是由脑内血管破裂（出血性中风）或血栓形成（缺血性中风）引起的。这种情况会导致神经元突然死亡，从而对大脑的物理和认知能力造成持续损害。

虽然中风患病率反映了地域差异，但它对所有年龄段的人都造成了沉重的健康负担，不仅影响老年人，而且越来越多的年轻人也受到影响。

缺血性中风（87%）：由脑动脉阻塞导致供血不足，包括：心源性栓塞（如心房颤动导致血栓脱落）、动脉粥样硬化血栓形成（斑块破裂阻塞血管）、小血管疾病（深部小动脉玻璃样变或闭塞）。

出血性中风（10%-15%）：因血管破裂（如高血压、动脉瘤）引发脑实质内出血或蛛网膜下腔出血，死亡率及致残率显著高于缺血性中风。

风险因素与病理生理影响

• 基础风险因素：血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动（心源性栓塞风险）等，通过损伤血管内皮、促进血栓形成或血流异常，增加中风易感性。
• 脑生理机制：细胞外兴奋性氨基酸（EAA）释放、信号通路（如 Notch1、HIF-1α）的异常激活，决定神经元在缺血后的存活或死亡命运（中度缺血诱导细胞存活基因，严重缺血激活死亡基因）。

当前中风治疗方案的局限性及创新需求

目前的卒中治疗方法，例如使用组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)，虽然有效，但价格昂贵，且其有效性取决于卒中后的输注时间。急性缺血性卒中发作后及时给予tPA仍然是一种基本且必要的治疗方法。

目前的指南建议在症状出现后4.5小时内给予tPA，尽管6小时内给予tPA对某些患者被认为有效。其他治疗选择包括抗高血压治疗、抗血小板治疗、神经修复和康复。出血性卒中的治疗侧重于手术或血管内手术或止血疗法以止血。

同样，手术切除不仅费用昂贵而且有风险。因此，如果没有适当的治疗，康复不足以逆转疾病。因此，需要其他选择来成功康复并完全恢复失去的脑功能。

鉴于这些挑战，干细胞疗法为克服当前中风治疗的时间限制和再生局限性提供了一个有希望的机会。

治疗策略的转变

早期神经保护疗法的局限：针对神经元凋亡、氧化应激的药物（如自由基清除剂）疗效不佳，因无法逆转已形成的损伤，且可能加重炎症、水肿和瘢痕形成。

神经修复治疗的新方向：神经保护疗法已被证明无效，会导致炎症、瘢痕形成和水肿。因此，人们的重点已转向神经修复治疗，而不仅仅是防止进一步损伤。该疗法旨在通过针对几种类型的细胞（例如神经母细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元）来刺激脑组织中新神经细胞、血管、神经纤维和连接的自然生长神经修复疗法涵盖多种疗法，干细胞疗法就是其中之一。

此外，目前药理学以及其他疗法的研究也在进行中，包括重复训练、电磁刺激、约束诱导疗法和基于设备的方法。康复治疗有可能将中风后的功能重组和适应性结合起来。

鉴于这些挑战，干细胞疗法为克服当前中风治疗的时间限制和再生局限性提供了一个有希望的机会。

干细胞疗法的再生潜能：突破中风后神经修复壁垒的生物学基础

干细胞具有卓越的分化和增殖能力，能够分化成多种类型的细胞，从而促进组织和器官的愈合和再生。这些特性使其成为治疗中风患者的理想选择。一种利用干细胞进行骨组织再生、用于中风康复的前景光明的方法已获得成功。

间充质干细胞（MSCs）的临床转化优势：免疫豁免、安全性及多向分化协同机制

MSCs是一种成体干细胞，由于其多能性、卓越的免疫调节能力以及分化成多种细胞类型（例如神经元、软骨细胞和成骨细胞）的潜力，已被广泛应用于再生治疗。此外，从成体组织中提取的MSCs不存在在iPSC等全能干细胞中观察到的罹患肿瘤的风险。

MSCs的主要组织相容性复合体 (MHC)-I和MHC-II抗原表达较低，因此在从不同（同种异体）供体接受这些细胞后，通常无需进行免疫抑制。由于其广泛的用途，MSCs被认为是最适合治疗中风的干细胞类型之一。

间充质干细胞治疗中风的主要细胞来源：间充质干细胞 (MSC) 是一种具有高再生潜力的成体干细胞。MSC可从体内多种来源获取，包括成人（如骨髓、脂肪组织、牙髓等）和新生儿来源（如脐带、华通氏胶、胎盘等）。

来源	隔离方法	潜在优势	限制
骨髓	手动的	-自体使用空间 -具有高分化能力，可分化为多种谱系	-采集过程痛苦且具有侵入性 -存在感染的可能性 -干细胞数量较少 -再生潜力受捐赠者年龄影响
脂肪组织	酶消化	-自体干细胞的首选来源 -与骨髓相比，MSC产量更高 -易于获取且丰富	-很难从瘦弱和儿科捐赠者身上获得足够的数量 -存在感染的可能性 -再生潜力受捐赠者年龄的影响
牙髓	酶消化、外植体培养法	-MSCs来源丰富 -集落形成细胞数量高 -可从乳牙或智齿获取 伦理问题风险低	-侵入性，因为需要拔牙 -由于可用性有限，不太容易获得
出生衍生 组织	脐带：酶消化法、外植体培养法脐带血：密度梯度法 脐带胶：酶消化法	-随时可用 -非侵入性收集 -免疫排斥风险低	-储存设备昂贵 -分化潜力不稳定 -长期疗效不确定

表1比较了成人和新生儿MSC来源在分化潜力、分离难易程度、潜在优势和局限性方面的差异。来源的选择最好以分离难易程度和再生特性为依据。选择细胞来源时，必须评估供体面临的潜在风险以及获取样本的难度。例如，从骨髓中分离 MSC 是一种侵入性操作，可能导致出血、不适或感染。因此，与获取外周血、出生组织或脂肪组织相比，骨髓抽吸更具挑战性。

间充质干细胞的特点：间充质干细胞具备诸多特性，使其成为一种很有前景的干细胞类型，可用于治疗多种疾病，包括中风等神经退行性疾病。MSC 具有自我更新和分化成多种细胞谱系的能力。MSC会释放各种生物活性物质，例如生长因子、细胞因子和趋化因子。这些生长因子在MSC的旁分泌活动中发挥着重要作用。特性、维持端粒长度的能力、向损伤部位的迁移能力以及粘附于其他细胞的能力也会随着体外和体内衰老而显著下降。

最近的研究表明，缺氧预处理等生理条件可以提高老年人MSC的再生潜能。此外，这种预处理策略可以提高缺血性中风后神经元的存活率。这些发现在推动基于干细胞的有效老年治疗方法的发展方面发挥了至关重要的作用。

间充质干细胞治疗中风的七大机制

基于MSC的中风治疗的基本过程仍未完全阐明。研究已报道了MSC预防中风的机制（图1）。

MSC可以从脐带、脂肪组织、骨髓、皮肤、肌肉和牙髓中分离。MSC可用于治疗中风。MSC的治疗作用源于多种机制，包括直接分化为神经元细胞和组织、旁分泌作用、线粒体转移、炎症缓解、血管生成、神经发生以及受损脑细胞的清除。

值得注意的是，中风后立即进行的治疗主要侧重于最大限度地减少损伤，而几天或几周后开始的治疗往往有助于促进愈合过程。

在本小节中，我们将讨论MSC的作用机制以及MSC释放的与中风治疗相关的主要蛋白质。这些机制包括MSC分化、MSC的旁分泌作用（包括释放外泌体）、线粒体转移、通过免疫调节减轻炎症、诱导血管生成、促进神经发生以及替换受损细胞。

一、MSCs的直接分化

MSCs通过其多能性直接分化为目标细胞类型（如神经元、胶质细胞），在损伤部位的微环境中替代死亡细胞。例如，人脐带MSCs可转化为神经元样细胞，同时保留抗氧化与免疫调节功能，直接修复受损脑组织。这一机制通过细胞替换重建神经结构，但受限于分化效率及微环境特异性。

二、MSCs的旁分泌作用

MSCs分泌生长因子（VEGF、BDNF、HGF）、细胞因子及外泌体，形成局部信号网络，调控免疫反应、促进血管新生与神经可塑性。旁分泌因子通过抑制炎症（如调节巨噬细胞极化）、增强血管生成（提高毛细血管密度）及刺激内源性神经干细胞增殖，间接修复损伤。优化培养基可增强因子效力，实现无细胞治疗（如条件培养基应用），突破直接移植限制。

三、MSCs的线粒体转移

MSCs通过隧道纳米管或胞外囊泡将健康线粒体转移至缺血受损细胞，恢复其能量代谢（ATP生成）与钙稳态，逆转氧化应激损伤。例如，MSCs线粒体移植可挽救缺血神经元，改善脑微血管功能。该机制直接针对中风后能量危机，提供代谢支持，为治疗神经元线粒体功能障碍提供新策略。

四、MSCs 通过免疫调节减轻神经炎症

MSCs 通过抑制多种免疫细胞（如 B 细胞、T 细胞、中性粒细胞、NK 细胞）的活化与增殖，调节抗体分泌和细胞因子平衡，从而减轻中风后的神经炎症。其核心机制包括：减少促炎因子（TNF、IFN-γ、IL-1、MCP-1、HMGB1）的释放，增加抗炎因子（IL-10、IL-4）的产生；通过分泌前列腺素 E2（PGE2）抑制 T 细胞增殖，降低树突状细胞和 NK 细胞的促炎活性；阻断 HMGB1/RAGE 正反馈通路，遏制晚期炎症反应；抑制 CD8+ T 细胞过度活化及其介导的神经毒性，为神经修复创造免疫抑制微环境。

五、MSCs诱导血管生成促进缺血区血供重建

MSCs 通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素 1（Ang1）及其受体（Tie2、Flk1）等促血管生成因子，刺激内皮细胞迁移、增殖和分化，直接促进新血管形成。例如，过表达 CCL2 的 MSCs 可定向迁移至脑缺血区，通过趋化因子与受体结合增强局部血管密度；其分泌的生长因子通过激活下游信号通路，加速缺血半暗带的血管新生，改善脑血流灌注，为神经修复提供必需的营养和氧气支持。

六、MSCs促进神经发生与神经重塑

MSCs 通过双重机制促进神经再生：

一是增强细胞增殖与突触可塑性，如增加缺血边界区BrdU+增殖细胞数量，上调轴突形成相关蛋白（如微管相关蛋白 2），下调轴突生长抑制因子，促进受损脑区轴突和突触的修复；

二是保护新生神经元免受损伤，通过抑制神经炎症、分泌神经营养因子（如神经生长因子）及激活 PI3K-Akt 等信号通路，改善神经干细胞（NSC）微环境，支持NSC向神经元分化，减少梗塞体积并恢复运动协调功能。

此外，MSCs 外泌体可直接参与突触重塑，增强神经可塑性。

七、MSCs替代受损神经细胞实现组织修复

在特定诱导条件下（如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子），MSCs 可分化为神经元和神经胶质细胞，表达神经元特异性标记物（MAP2、Tuj-1、NeuN）及神经胶质标记物，直接替代中风后死亡的神经细胞。其分化依赖巢蛋白阳性神经球的形成及与宿主神经元的直接连接，从而整合入宿主神经环路，修复结构性损伤。尽管分化效率受微环境和诱导条件影响，这一机制为不可逆神经损伤的修复提供了潜在靶点，推动以细胞替代为核心的再生医学研究。

间充质干细胞治疗中风的临床试验

多项使用间充质干细胞的临床前研究和人体临床试验已在www.clinicaltrials.org上注册（访问日期：2025年4月）。这些试验要么已经完成，要么处于不同的完成阶段。这些试验利用了人们在理解输注干细胞的效果和作用机制方面的最新进展。

2025年4月，我们从www.clinicaltrials.gov网站收集了已注册临床试验的摘要。搜索条件为：“间充质干细胞疗法用于中风治疗”或“间充质干细胞治疗”或“MSCs治疗中风”。

共有27项注册临床试验，其状态各异，包括尚未招募（n=2）、招募中（n=8）、进行中、未招募（n=1）、已完成（n=7）、终止（n=0）、暂停（n=2）、撤回（n=1）和未知（n=6）研究。表2显示了一些使用MSCs治疗中风患者的主要临床试验。

其中一项最新注册的临床试验 (NCT06518902) 计划于2025年完成，旨在确定脐带组织来源的MSCs在治疗成人急性缺血性中风中的作用。大多数临床试验采用了成人MSCs。

此外，从2018年开始，在为期2年的研究中，Gary K Steinberg和他的团队将名为SB623的基因工程BM-MSCs植入患有慢性缺血的脑组织中。研究人员观察到，将SB623细胞植入慢性中风患者体内既安全，又能获得更好的临床结果 (NCT01287936) 。

截止2024年7月15日，东京——SanBio株式会社及其子公司SanBio,Inc.宣布其关键开发产品SB623获得了美国专利商标局（PTA）颁发的针对慢性脑梗塞的新专利允许通知书。这一专利的获得标志着SB623细胞疗法在治疗慢性缺血性中风方面的重大进展，为全球中风患者带来了新的希望。

另外，2024年的一项“间充质干细胞治疗缺血性卒中试验：系统综述”的证据表明，使用不同的基因靶点或预处理转化的同种异体MSCs治疗各个阶段的中风有着积极的前景。

最近的几项临床试验探索了一种更有针对性的输送方法，即将MSCs直接注射或移植到大脑的患处，主要用于治疗慢性中风患者。目前已完成的静脉给药试验大多为早期II期研究。

一项研究对9名严重心肌梗死 (MCA) 患者进行了研究，他们的NIHSS评分在10至35之间，在初次梗死后2个月内，按每公斤体重200万个从骨髓中提取的自体MSCs。与安慰剂组相比，两组在神经系统愈合或功能结果方面没有明显差异。神经影像学显示MSCs对皮质脊髓束退化有一定保护作用，这可能有助于运动功能恢复。

尽管如此，在STARTING-2试验中，治疗组和对照组在3个月终点时的恢复情况并无差异，该试验也包括39名接受自体MSCs（从骨髓中提取）治疗的重度MCA患者。PISCES-2研究在初次病变后2至13个月之间，向23名卒中患者脑内（梗死同侧的壳核中）注射了2000万个人类神经干细胞。

这项研究的局限性在于它没有包括安慰剂或未治疗的对照组。然而，研究发现，在研究开始时具有残留功能的个体上肢功能有所改善，以行动研究组测试 (ARAT) 衡量，这种改善一直持续到12个月的评估终点。

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在PASSIoN开放标签干预研究中，研究人员首次研究了人类围产期动脉缺血性卒中 (PAIS)。在本研究中，共10名确诊为PAIS的新生儿接受了约5000万个骨髓来源的MSC经鼻腔注射。

60%的患者在3个月的MRI随访中病情有所改善，未出现不良事件(AE)，且炎症标志物升高。临床前数据不足可能预示临床试验的一些失败，因为它无法为治疗益处提供坚实的支持。在进行疗效研究之前，可能有必要提高现有干细胞疗法的疗效。

此外，国家药监部也批准了多项干细胞用于治疗卒中的临床研究，相关临床试验在首都医科大学附属北京天坛医院、深圳市第二人民医院、咸阳医院等地注册开展。

间充质干细胞治疗中风的挑战与方向

挑战与未来方向一：治疗时机与细胞来源的优化

挑战：MSC治疗的时间窗矛盾显著——急性期移植（48小时内）虽能抑制炎症，但自体MSC制备耗时（尤其对老年/重症患者），而异体MSC存在免疫兼容性与存活率问题（如冷冻保存后活力下降）。老年患者自体MSC因衰老相关表型（如增殖能力下降、旁分泌减弱）疗效受限，而基因改造可能引发安全性风险（如致瘤性）。

未来方向：开发通用型异体MSC库（通过HLA匹配或基因编辑降低免疫原性），结合生物标志物动态监测确定个体化移植时机；探索外泌体/条件培养基的无细胞疗法，规避细胞存活与伦理限制；利用iPSC衍生MSC突破衰老限制，实现“年轻化”细胞供应。

挑战与未来方向二：递送策略与治疗标准化

挑战：MSC的递送途径存在效率与安全性冲突——静脉注射易被肺截留，颅内注射创伤大；血脑屏障（BBB）完整性影响药物渗透，而中风后BBB破坏加剧炎症却可能利于外泌体递送。此外，研究设计碎片化（如细胞剂量、评估标准不统一）导致临床转化困难，合并症（如糖尿病）及药物干扰（如抗血小板药）进一步削弱疗效。

未来方向：开发靶向递送系统（如磁性纳米颗粒引导、生物材料支架定位），结合影像导航技术提升脑内定位精度；建立标准化评估体系（统一神经功能量表、细胞活性检测标准），纳入合并症模型（如糖尿病卒中动物）提高临床前预测性；推动联合疗法（MSC外泌体+抗炎药）以协同增效。

挑战与未来方向三：机制深化与精准再生

挑战：MSC的多机制协同（分化、旁分泌、线粒体转移）尚未完全解析，导致疗效不稳定；胶质瘢痕与缺血微环境抑制细胞整合，功能重建效率低；个体差异（如遗传背景、损伤部位）影响治疗响应，缺乏精准分层策略。

未来方向：通过单细胞测序与类器官模型揭示MSC与宿主细胞的动态互作，筛选关键修复因子（如BDNF、SDF-1α）；设计微环境调控策略（如软骨素酶降解胶质瘢痕、缺氧预处理增强MSC适应性）；结合人工智能分析患者多组学数据，制定个性化治疗方案（如基于病灶体积选择细胞剂量）。

总结：突破MSC治疗瓶颈需跨越“时间-空间-机制”三重维度，通过技术创新（如基因编辑、智能递送）与临床转化范式革新（标准化、精准化），最终实现中风神经修复从“替代治疗”到“功能重塑”的跨越。

结论

中风是全球最常见的脑血管疾病，会导致严重的神经功能丧失。它也是发病率和死亡率的主要原因。尽管药物和外科手术干预取得了进展，但中风后功能恢复的治疗选择有限，严重影响了患者的生活质量。

间充质干细胞 (MSC) 在中风治疗中拥有广泛的潜在用途。MSCs移植为缺血性中风的治疗提供了独特的机遇。MSCs参与多种病理过程，并通过多种机制发挥治疗作用，包括分化、旁分泌作用、促进细胞存活和血管生成。

然而，尽管在临床前和临床研究中进行了广泛的研究，MSCs疗法仍未达到预期效果。细胞来源、剂量、给药间隔、分离、培养和扩增技术等方面的差异性构成了尚未解决的挑战。临床前研究结果的不一致需要通过临床试验进行验证。

鉴于其他动物与人类在神经元功能结构、免疫学和代谢方面的相似程度，深入研究中风发展的潜在机制并建立能够准确复制人类疾病的合适动物模型至关重要。随着对MSCs生物学理解的不断深入以及技术创新的不断进步，在不久的将来，通过MSCs移植和基于MSCs的脱细胞疗法治疗中风将有望取得重大进展。

参考资料：Choudhery, M.S.; Arif, T.; Mahmood, R.; Harris, D.T. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Stroke Treatment. Biomolecules 2025, 15, 558. https://doi.org/10.3390/biom15040558

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