慢性肝病，包括肝硬化和肝衰竭，由于其复杂的进展和有限的治疗选择，仍然是一项艰巨的挑战。间充质干细胞 (MSC) 疗法已成为一种颠覆性疗法，利用其强大的免疫调节、抗纤维化和再生能力，以及向肝细胞转分化的能力。

间充质干细胞疗法成为改变治疗肝脏疾病的方式：当前临床试验综述

近日，国际期刊杂志《Stem Cell Research & Therapy》发表了一篇“Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials.”的文献综述[1]。

该综述结果表明源自骨髓和脐带的间充质干细胞在逆转肝损伤、改善肝功能以及为对常规疗法无效的患者带来希望方面展现出显著的潜力。并且通过肝静脉、门静脉或外周静脉注射MSC可显著改善肝脏组织学，减少纤维化，并恢复功能。此外，MSC衍生的物质，例如细胞外囊泡和外泌体，正在成为治疗肝衰竭和减轻移植后并发症的尖端工具。

本综述还深入探讨了基于MSC的慢性和终末期肝病治疗的最新进展，并重点介绍了当前的临床试验。

肝病治疗困境与间充质干细胞新曙光：从不可逆损伤到再生修复的突破

肝病每年导致200万人死亡，占全球死亡人数的4%（每25例死亡中就有1例）。肝病（包括特定疾病、肝硬化、肝衰竭和移植并发症）由于其复杂的发病机制以及在症状出现之前发生的不可逆损害，带来了巨大的挑战。

自身免疫性肝炎、威尔逊氏病和胆道闭锁等特定疾病涉及持续性炎症和纤维化，导致进行性肝功能障碍。肝硬化的特点是大面积纤维化和正常肝脏结构的破坏，通常在发生严重损害之前都不会被注意到。肝衰竭（无论是急性还是慢性）代表严重肝病的终末阶段，并且危及生命。

目前，胆道闭锁通过手术（Kasai手术）或移植治疗。威尔逊氏病通过螯合剂和饮食调整治疗；自身免疫性肝炎使用免疫抑制剂治疗。肝硬化的管理包括改变生活方式，重症病例甚至需要移植。肝功能衰竭需要紧急治疗，可能还需要移植。肝移植存在排斥、感染和疾病复发等风险，需要长期免疫抑制治疗。

间充质干细胞 (MSC) 疗法已成为治疗此类肝病的一种有前景的方法，具有免疫调节、抗纤维化和再生特性。临床试验已经探索了MSCs对各种肝病的治疗潜力，为目前难以治疗的疾病提供了新的治疗途径。

治疗四大肝病的现阶段有哪些挑战

1. 慢性肝病的多样性及机制复杂性

肝脏疾病涵盖多种病因，包括自身免疫性肝炎、遗传性疾病（如威尔逊氏病）和发育障碍（如胆道闭锁）。自身免疫性肝炎由免疫系统错误攻击肝细胞引发，可致肝硬化；威尔逊氏病因基因突变导致铜代谢异常，引发器官铜蓄积和氧化损伤；胆道闭锁则因胆管畸形导致胆汁淤积和婴儿肝硬化。这些疾病机制各异，但均凸显肝脏代谢、解毒和免疫调节功能的脆弱性，早期诊断困难常使病情隐匿进展。

2. 终末期肝硬化：纤维化与多系统崩溃

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，以广泛纤维化和再生结节形成为特征。肝星状细胞持续激活产生过量细胞外基质，破坏正常结构，最终引发门静脉高压、腹水、肝性脑病等致命并发症。病程进展缓慢且症状隐匿，常因长期炎症（如酒精滥用或肝炎）加剧纤维化，导致肝功能不可逆丧失，治疗窗口有限。

3. 肝衰竭：急性打击与慢性失代偿的双重危机

肝衰竭表现为肝功能急剧或渐进性丧失，可由药物中毒、病毒感染等急性因素触发，或源于慢性肝病恶化。广泛肝细胞坏死导致凝血障碍、多器官衰竭，常需紧急肝移植。其管理难点在于病情迅速恶化与供体稀缺间的矛盾，且慢性失代偿患者常伴基础疾病，进一步限制治疗选择。

4. 肝移植：生存希望与长期挑战并存

肝移植虽为终末期患者提供生机，但术后排斥反应、感染风险及原发病（如病毒性肝炎、自身免疫病）复发构成重大挑战。免疫抑制剂的使用虽可缓解排斥，却增加感染和肿瘤风险。此外，移植后需终身监测，复杂的管理策略凸显肝脏疾病在修复与免疫调控间的平衡难题。

核心挑战与未来方向

肝脏的再生能力虽可代偿早期损伤，却掩盖病情进展，导致晚期不可逆病变。免疫细胞（如库普弗细胞、T淋巴细胞）驱动的炎症与纤维化循环是核心机制，靶向治疗需兼顾组织修复与免疫调节。突破诊断滞后性、开发抗纤维化疗法及优化移植管理，是应对肝病多层次挑战的关键。

间充质干细胞在治疗肝病方面的潜力及机制

MSCs因其独特的生物学特性，包括能够分化成多种细胞类型、调节免疫反应和促进组织修复，已成为治疗肝病的一种有前景的治疗选择。MSCs在肝病治疗中的潜力在于其能够治疗多种病理过程，包括炎症、纤维化和肝细胞丢失，而这些病理过程是许多肝脏疾病进展的关键。

免疫调节：重塑肝脏炎症微环境

MSCs在肝病中发挥治疗作用的关键机制之一是通过免疫调节（图1)。慢性肝病通常以过度和持续的炎症为特征，而MSCs具有强大的免疫调节特性。这些作用主要由生物活性分子的分泌介导，包括抗炎细胞因子和生长因子。

MSCs通过分泌多种抗炎因子（如IL-10、PGE2、HLA-G等）及细胞间接触，系统调控免疫细胞功能。例如，抑制Th1/Th17促炎反应、诱导Treg扩增，调节巨噬细胞向抗炎表型极化，并抑制B细胞、NK细胞及中性粒细胞的过度活化。这种多靶点免疫抑制网络可有效减轻慢性肝病的持续炎症损伤，为组织修复创造有利条件。

抗纤维化：逆转肝星状细胞活化

针对肝纤维化的核心驱动因素——活化的肝星状细胞（HSCs），MSCs通过直接抑制其活化、促进基质金属蛋白酶分泌降解胶原，并诱导HSCs凋亡，三重机制协同减少细胞外基质沉积。临床前研究表明，MSCs不仅能延缓纤维化进程，还可能促进已形成的纤维组织消退，为肝硬化防治提供新思路。

促再生：替代与旁分泌双重作用

MSCs在特定微环境中可分化为肝细胞样细胞，直接补充功能性肝细胞。更重要的是，其分泌的HGF、VEGF等生长因子可激活内源性肝脏祖细胞，通过旁分泌作用促进肝实质再生。这种“细胞替代+微环境重塑”的双重再生机制，在急性肝衰竭或终末期肝病中展现出独特的治疗价值。

低免疫原性与临床转化优势

MSCs低表达MHC-II类分子，天然免疫豁免特性使其可安全用于同种异体移植，极大拓展临床应用范围。研究表明，异体MSCs输注后未引发显著排斥反应，且可通过静脉或门静脉途径靶向受损肝脏，为规模化治疗提供技术可行性。

简而言之，MSC在调节免疫反应、减少纤维化和促进肝脏再生方面的多方面作用使其成为多种肝病的有力候选治疗药物。随着研究的进展，基于MSC的疗法有可能为目前难以治疗的患者带来新的希望。

间充质干细胞治疗肝病的当前临床试验：概述

许多评论已经总结了ClinicalTrials.gov上关于MSC治疗肝病的数据。然而，该领域正在迅速发展。本研究提供了更新的概述，整合了2022年报告的62项试验的数据。我们的分析考虑了影响治疗结果的关键因素，包括MSC来源和给药途径。这种综合方法可以更细致地了解当前的MSC疗法，并确定这一前景广阔的肝病治疗领域未来研究和开发的领域。

截至2024年8月，共有73项涉及MSC治疗肝病的临床研究已在美国国立卫生研究院临床试验数据库 (https://ClinicalTrials.gov/) 上注册。这些试验主要关注终末期肝病或肝硬化（31项试验）和肝功能衰竭或失代偿（34项试验），针对其他肝病的试验较少，包括移植并发症（5项试验），以及针对自身免疫性肝炎、威尔逊氏病和胆道闭锁的单项试验（图2）。

间充质干细胞来源的多样性与临床试验概况

现有研究中，间充质干细胞（MSCs）来源广泛（图3），以脐带（UCMSC，35项）和骨髓（BMMSC，24项）为主，其中脐带来源均为同种异体，骨髓来源则以自体（16项）占优；脂肪（AdMSC，2项）、皮肤（1项）及月经血（1项）等组织来源亦有探索。值得注意的是，7项试验未明确MSCs来源，且部分研究转向衍生物应用，如外泌体、肝细胞祖细胞及细胞外囊泡（EV），凸显技术多元化趋势。同种异体MSCs更受青睐（如脐带、骨髓），而自体MSCs多集中于骨髓提取，兼顾安全性与可及性。

图中显示了使用不同来源人类MSC的试验数量，分类为自体MSC（AUTO-MSC）、同种异体MSC（ALLO-MSC）、来源不明的MSC（UNSP-MSC）和/或细胞外囊泡（EVs）/外泌体（MSC衍生产品）。

临床试验阶段分布与研究规模

目前MSCs治疗肝病的临床试验多处于早期阶段，1期（16项）、1/2期合并（28项）及2期（15项）占主导，仅少数进入3期（2项）或4期（1项）。尽管早期研究居多，但总参与人数已达6,013人，其中1/2期合并试验规模最大（2,121人），3期试验亦覆盖730人，显示研究向纵深推进的潜力。如表1、表2所有示。

这些试验集中验证MSCs的免疫调节与再生功能，尤其是同种异体来源的应用前景，为未来规模化治疗提供循证基础，但需进一步优化长期疗效评估与标准化方案。

间充质干细胞治疗肝病的临床试验现状

间充质干细胞治疗特定慢性肝病的临床试验

目前，MSC疗法正在临床试验中探索其治疗各种慢性肝病的潜力，包括威尔逊氏病、自身免疫性肝炎和胆道闭锁，并针对每种情况制定具体的给药策略（表格3)。

对于患有威尔逊氏病相关肝损伤或肝硬化的患者，将源自健康供体骨髓的间充质干细胞 (MSC) 以每公斤体重100万个细胞的剂量输注到患者体内，其中5000万个细胞通过肝动脉输送，其余细胞通过外周静脉输送。这种方法旨在促进肝脏再生，从而减少纤维化，减少对螯合剂的需求，并可能延缓或避免肝移植。

自身免疫性肝炎是一种免疫介导的肝病，传统上用皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗，一项临床试验正在对UCMSC进行测试。参与者被随机分配接受常规治疗联合UCMSC输注（每公斤体重100万个细胞，每四周静脉注射一次，共12周），或常规治疗联合安慰剂。该研究监测肝酶水平、组织学和复发率，以评估安全性和有效性。

胆道闭锁是儿童肝移植的主要原因，而另一项试验正在针对该问题展开。该试验中，接受Kasai手术的患者通过肝动脉接受两次UCMSC移植，每次移植剂量为每公斤体重100万个MSC。安全性通过监测注射后的不良事件来评估，而疗效则通过儿童终末期肝病(PELD)评分、肝功能检查和肝活检结果来衡量。

这些试验展示了MSC疗法的应用范围，通过特定的剂量和给药策略，可以应对慢性肝病的复杂挑战，并提供新的再生治疗选择。

间充质干细胞治疗终末期肝病（肝硬化）的临床试验

肝硬化是一种严重的疾病，由酒精或其他毒素、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代谢性疾病以及某些药物等造成的长期肝损伤所致。肝硬化是肝纤维化的晚期阶段，通常会发展为肝功能衰竭。

目前，肝移植是治疗肝硬化的少数有效方法之一，但它面临着诸多挑战，包括供体短缺、手术并发症、移植排斥和高昂的费用。为了应对这些挑战，MSC疗法应运而生，成为一种可选的治疗方法。目前有31项临床试验正在研究MSC治疗肝硬化（表4）。

评估MSC治疗终末期肝病（肝硬化）的临床试验结果

对于终末期肝病或肝硬化，已有两项临床试验发表了结果。

在一项注册号为NCT01741090的试验中，12名经活检证实患有酒精性肝硬化且已戒酒至少六个月的患者（11名男性，1名女性）入组，以评估自体BMMSC的疗效。从每位患者的骨髓中分离BMMSC，培养一个月，然后在第4周和第8周通过肝动脉两次注射5000万个细胞。一名患者因饮酒退出试验，剩下11名患者在第二次注射后12周完成了随访活检和实验室检查。

主要结果是，根据Laennec纤维化评分系统，6名患者（54.5%）在接受BMMSC治疗后肝脏组织学得到改善。

关于次要结果，11名患者中，有10名（90.9%）在接受BMMSC治疗后，肝功能有所改善，这通过Child-Pugh评分可以看出。此外，BMMSC治疗后，转化生长因子β1、1型胶原和α-平滑肌肌动蛋白的水平显著降低。该研究还报告没有出现严重的并发症或副作用。

在另一项注册号为NCT01729221的试验中，40名HCV相关肝硬化患者被随机分为接受标准肝脏支持治疗的对照组和MSC治疗组，每组20人。

在MSC治疗组中，患者接受5天的粒细胞集落刺激因子治疗，然后通过外周静脉输注自体BMMSC。在接受MSC输注的患者中，54%的肝酶接近正常化，肝脏合成功能得到改善。

据报道，白蛋白、胆红素、凝血酶原浓度和丙氨酸转氨酶（ALT）水平均有显著变化。因此，自体BMMSC治疗酒精性肝硬化或终末期肝病患者，在肝脏合成功能和肝纤维化方面均表现出组织学和定量的改善。

间充质干细胞治疗肝功能衰竭（肝功能失代偿）的临床试验

肝硬化患者的主要死因是急性慢性肝衰竭 (ACLF)，这是一种死亡率极高的综合征。目前，肝移植是治疗ACLF或失代偿性肝病的唯一有效方法，但捐赠器官的供应极其有限。其他治疗方法，包括人工肝支持系统，并未显示出提高生存率的效果。ACLF的特点是全身炎症状态加重，加之肝脏再生受损，最终导致多器官衰竭。

MSC疗法因其免疫调节和再生特性，是治疗ACLF以及慢性或急性肝衰竭的一种有前景的策略。迄今为止，已有34项临床试验正在研究基于 MSC的疗法，其中两项试验利用无细胞产品，用于治疗肝衰竭或肝失代偿（表5)。

评估间充质干细胞治疗肝衰竭（肝功能失代偿）的临床试验结果

在针对肝衰竭或肝功能失代偿的临床试验中，已有五项结果发表。

目前已发表的五项临床试验显示，MSCs在肝衰竭或肝功能失代偿中展现出一定潜力但疗效存在差异。

2017年，在一项注册号为NCT01322906的试验中，对110例HBV介导的ACLF患者评估了同种异体BMMSC的疗效。患者被随机分为两组：56例患者每周接受0.1-1百万个细胞/kg的输注，共4周；54例患者接受标准药物治疗 (SMT)。BMMSC治疗组24周生存率达73.2%，显著优于标准药物治疗组的55.6%。

2011年，在另一项注册号为NCT00476060的试验中，对53例患者评估了自体BMMSC的安全性。对照组有105名患者，年龄、性别和生化指标（包括ALT、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间和MELD）均匹配。在192周的随访中，两组之间的肝细胞癌发病率和死亡率没有显著差异。这表明，对于因慢性乙型肝炎导致的肝功能衰竭患者，自体BMMSC移植是安全的。

2023年，中国人民解放军医学院使用UCMSCs（注册号为NCT05227846）的试验，按照“3+3”规则，以预定剂量（范围从5×107到2×108）单次注射UCMSCs 。

• 主要测量指标是不良事件发生率和从基线到第28天的MELD评分变化。
• 次要指标包括MELD评分随时间的变化、失代偿性肝硬化相关并发症的发生率、非肝移植生存率以及肝衰竭的发生率。

总体而言，MSCs治疗已被证实很少导致不良事件。即使发生不良事件，通常也很容易缓解，且没有已知的持久后果。在仔细审查现有证据后，作者确信MSCs输注作为一种实验性治疗方法可能是安全的。

在2019年，中山大学附属第三医院感染科进行了一项”血浆置换联合脐带间充质干细胞移植治疗乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭的临床试验。

研究结果表明UC-MSC联合PE治疗安全性良好，但与单纯治疗相比，未能显著改善HBV-ACLF患者的短期预后，其远期疗效有待进一步评估。本研究有助于更好地评估UC-MSC联合PE治疗HBV-ACLF的疗效。

总体而言，MSCs治疗已被证实很少导致不良事件。即使发生不良事件，通常也很容易缓解，且没有已知的持久后果。

值得注意的是，自体干细胞（如肝动脉输注的HSC联合MSC）在失代偿性肝硬化中的安全性已获验证，更大规模研究正在进行。

间充质干细胞在肝移植并发症中的探索与初步成果

肝移植用于恢复终末期肝病或肝功能衰竭患者的肝功能；然而，其并发症常常导致死亡。迄今为止，已开展了五项基于同种异体MSC的试验，其中两项使用BMMSC，两项使用UCMSC，一项使用EVs，用于治疗或预防肝移植相关并发症（表6)。

例如，门静脉联合外周静脉输注BMMSC（单次百万级细胞）在儿童活体肝移植中显示安全性，但未能显著促进免疫耐受；UCMSC联合标准免疫抑制剂（12周疗程）或预防缺血性胆道病变（9次输注）的试验正在进行，初步证实安全性。

值得注意的是，第三方BMMSC（150-300万细胞/kg）及UCMSC在ABO血型不合移植中预防抗体排斥的效果与利妥昔单抗相当，提示其替代潜力。然而，NCT01429038试验表明单次MSC输注虽无毒性，却不足以替代免疫抑制剂，需联合Tregs或重复输注以增强疗效。

总体而言，五项基于同种异体MSC的试验（包括两项BMMSC、两项UCMSC和一项EV试验）针对肝移植并发症。此外，在另一个平台chictr.org.tw上注册为ChiCTR2000037732的临床试验的结果表明，同种异体UCMSC在预防ABO血型不合肝移植中抗体介导的排斥反应方面与利妥昔单抗治疗相当。

目前间充质干细胞治疗肝病的局限性和挑战

虽然基于MSC的肝病治疗在临床实践中已显示出良好的前景，但仍存在一些局限性和挑战。一个显著的问题是静脉输注后MSC在肝脏中的植入率和保留率较低，这会降低其治疗效果。

其次，MSC来源、分离方法和培养条件的多样性可能导致细胞质量和功能不一致，使研究之间的标准化变得复杂。免疫原性是另一个值得关注的问题，因为MSC可能在接受者体内引发不同的免疫反应，从而可能导致不良后果。

最后，我们对MSC发挥作用的具体机制的理解仍然有限，这阻碍了治疗方案和患者选择标准的优化。应对这些挑战对于推进MSC疗法在肝病临床管理中的应用至关重要。

间充质干细胞治疗肝病的临床转化：免疫调节与再生潜能的现状、挑战与前景

在本研究中，我们回顾了目前利用间充质干细胞 (MSC) 疗法治疗各种肝病的临床试验。慢性肝病常进展为肝硬化和肝功能衰竭，而这些疾病的治疗选择有限。

MSC具有免疫调节和再生特性，并具有向肝细胞转分化的能力，有望成为一种有前景的替代疗法。根据目前的临床试验，UCMSC是最常用的来源，可提供现成的解决方案。

自体MSC衍生的肝细胞专门针对肝硬化，而同种异体来源的肝细胞则用于治疗肝移植并发症。目前的临床结果表明，MSC疗法安全有效。然而，仍需进一步开展大规模研究以证实其更广泛的应用。

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主要参考资料：

[1]Huang, WC., Li, YC., Chen, PX. et al.Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials. Stem Cell Res Ther16, 3 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-024-04127-y