帕金森病是由于多巴胺神经元的丢失引起的，从而引起运动症状。最初使用胎儿组织的细胞疗法显示出良好的前景，但存在并发症和伦理问题多能干细胞 (PS) 成为开发安全有效治疗方法的有前途的替代方案。

日本：iPS细胞衍生的多巴胺能细胞治疗帕金森病的I/II期临床试验

近日，国际期刊杂志《Nature》刊发了一篇“Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease”（iPS细胞衍生的多巴胺能细胞治疗帕金森病的I/II期临床试验）的文章。该项临床研究论文是日本京都大学发表的。

研究结果表明研究人员通过使用了诱导多能干细胞（iPS）衍生的多巴胺神经元前体细胞进行移植，同样取得了令人鼓舞的成果。7名患者在接受移植后的24个月内，同样未出现严重不良事件，且细胞在大脑内稳定存活并产生多巴胺。
PET扫描明确显示，移植区域的多巴胺合成能力显著提高，运动功能评分平均改善9.5分（20.4%），进一步确认了干细胞治疗的有效性和安全性。

多能干细胞衍生多巴胺神经元治疗帕金森病的临床转化：从胎儿细胞到 iPS细胞的Ⅰ期试验结果

帕金森病 (PD) 的特征是黑质中多巴胺 (DA) 神经元的丢失，导致以运动迟缓、肌强直和静止性震颤为特征的运动综合征。药物治疗在早期阶段可有效缓解PD症状，但长期使用会导致运动波动和药物引起的运动障碍等并发症。因此，人们已开始研究利用细胞疗法替代丢失的DA神经元作为一种替代疗法。

初步开放标签研究表明，植入宿主纹状体的人胎儿腹侧中脑 (hfVM) 可合成DA并改善运动症状。然而，双盲安慰剂对照试验未能证明其显著疗效，并揭示了移植物诱发的运动障碍 (GID) 等副作用。此外，伦理问题和维持稳定供应的困难阻碍了 hfVM的临床应用。欧洲的研究人员目前正在进行一项临床试验以重新评估 hfVM (NCT01898390) ，同时正在探索 PS 细胞衍生的 DA 神经元作为替代供体来源。最近，一例自体移植的同情使用案例表明了iPS细胞的潜力。此外，使用人类胚胎干细胞的临床试验也在进行中（NCT04802733⁹和 NCT05635409 ¹⁰）。

我们之前开发了一种从人类诱导多能干细胞中诱导DA神经元并分选DA祖细胞的方法。这些细胞在非人类灵长类帕金森病模型的大脑中产生了DA，并改善了它们的运动症状。在临床前研究证实了其在致瘤性、毒性和生物分布方面的安全性后，我们获得了日本政府和京都大学机构审查委员会的批准。在此，我们报告了2018年启动的临床试验的结果。

试验设计：单中心开放标签I/II期试验，7名患者（年龄在50-69岁之间）接受双侧壳核移植（低剂量：2.1–2.6×10⁶细胞/侧；高剂量：5.3–5.5×10⁶细胞/侧），随访24个月。

a、2018年8月至2019年1月期间，患者在京都大学医院招募并接受评估。前三名患者被归类为低剂量亚组，其余四名患者被归类为高剂量亚组。一名注册患者因感染COVID-19在术前被排除。第一位患者接受单侧手术，两次手术之间间隔八个月，仅纳入安全性评估。对其余六位患者进行了疗效分析。

b 、在知情同意后，患者被纳入本临床试验，并接受了超过6个月的神经系统评估。如果在此期间未观察到明显的症状化，则患者重新入组手术，并接受进一步的神经系统评估（包括MDS-UPDRS）和¹⁸F-DOPA PET研究。细胞移植后，分别于3、6、12、18和24个月进行脑成像（MRI和PET）和神经系统评估（包括MDS-UPDRS）。PET检查包括¹⁸ F-DOPA（评估DA合成）、¹⁸F-GE180（检测炎症）和¹⁸F-FLT（评估细胞增殖）。免疫抑制治疗方面，给予他克莫司（0.06 mg/kg，每日两次），并调整剂量以维持目标谷浓度5-10 ng/ml。12个月时剂量减半，15个月时停药。

主要终点：不良事件概况

没有报告需要住院或导致死亡的严重不良事件。

次要终点：安全性

随访期间进行的系列磁共振成像 (MRI) 扫描发现，所有患者的T2加权图像上，移植的脑壳中均出现高强度信号区域。对移植脑大小的定量分析显示，体积在24个月内逐渐增加，没有出现肿瘤样异常增大的证据。所有患者均未出现移植纹状体中氟-18-氟胸苷 ( 18F -FLT) 蓄积增加的情况。此外，所有患者均未出现T2加权和液体衰减反转恢复 (FLAIR) 高强度信号区域，也没有出现转运蛋白配体氟-18-氟曲西酰胺 (18F-GE180：小胶质细胞活化的标志物) 的明显摄取，这表明壳核及其周围区域存在明显的炎症。

a、b、从登记（0个月）到安全性评估观察期结束（24个月）期间，每个患者的 UDysRS 评分随时间的变化。

除PD06外，所有患者的统一运动障碍评定量表 (UDysRS) 总分在 24 个月时均有所增加，平均比基线增加了 12.3 分（116.4%）（扩展数据表2）。不包括PD01，该患者分两个阶段接受手术，间隔 8 个月，观察期为 32 个月，平均增加 12.2 分（81.7%；图2a、b）。在自我报告的运动日记中，患者记录了在开启时间内的运动障碍。在关闭时间内未观察到麻烦的运动障碍明显增加。

诱导多能干细胞治疗帕金森病的疗效性

一、运动功能评分的阶段性改善

通过MDS-UPDRS量表评估显示，6名疗效组患者中4例在停药期（停药超12小时）运动功能显著改善，24个月时相对于基线平均变化为-9.5 分（-20.4%），且与细胞剂量无明显关联（图2c、d）。；5 例患者在用药期评分改善，平均变化 -4.3分（-35.7%）。综合MDS-UPDRS 三部分总分，24个月时平均轻微改善-3.1分（-7.2%），体现移植后运动功能在停药及用药状态下均有不同程度提升。

二、疾病分期与日常功能的渐进式优化

关期（off-time）Hoehn-Yahr分期评估显示，4例患者病情改善：PD02改善2个阶段，PD03、PD06、PD08 各改善1个阶段；仅1例患者（PD03）在准期（on-time）改善1个阶段。这表明移植后患者在无药物干预的关期运动功能障碍程度减轻，疾病分期呈现正向变化趋势，提示细胞移植对基础运动功能的潜在长期调节作用。

三、非运动指标与药物剂量的稳定性

次要指标分析显示，尽管部分患者在服药 / 停药时间、PDQ-39生活质量问卷中表现出改善迹象，但24个月时整体平均数据未观察到显著差异。研究期间严格维持抗帕金森病药物剂量稳定（平均左旋多巴等效日剂量仅增加6.15mg / 天，0.65%），避免了药物调整对疗效评估的干扰，确保运动功能改善信号更可能源自细胞移植而非用药变化。

四、影像学证实多巴胺合成能力提升

24个月时，壳核区域 18F-DOPA Kᵢ值总平均增加44.7%（从0.0032升至0.0043），其中高剂量组增幅达63.5%，低剂量组增加7.0%；8个高剂量移植壳核中7个出现 Kᵢ值升高，显著高于低剂量组（4个中2个）。尾状核 Kᵢ值则呈下降趋势（图
3c），壳核与尾状核 Kᵢ值比在所有病例中均升高，直接证实移植后壳核区域多巴胺（DA）合成能力增强（图3d），与临床运动功能改善形成生物学关联。

临床评分总结：在继续参加临床试验进行有效性评估的6位患者中，有4位患者未服用标准药物的情况下观察到帕金森病相关运动症状减少，5位患者观察到相关运动症状减少。

iPS细胞疗法的安全性与初步疗效验证

本研究作为iPS细胞衍生多巴胺（DA）祖细胞治疗帕金森病（PD）的首次临床试验，证实了该疗法的安全性：7名接受安全性评估的患者均未出现严重不良事件或移植物诱导异动症（GID），移植物未形成肿瘤，MRI及PET成像显示移植物存活且无致瘤性过度生长。

疗效方面，6名患者中4例在移植后24个月停药期运动功能改善（MDS-UPDRS III OFF 评分平均下降20.4%），壳核区18F-DOPA摄取量显著增加（总平均+44.7%），表明移植细胞可功能性替代丢失的 DA 神经元，恢复局部多巴胺合成能力。

技术优化与传统疗法的关键差异

与早期胎儿腹侧中脑（hfVM）移植相比，iPS细胞衍生DA祖细胞通过纯化CORIN+内侧板细胞（去除血清素能神经元污染），避免了GID的发生；免疫抑制方案仅使用他克莫司单药，且15个月后停药未引发炎症反应，突破了传统胎儿移植需长期复杂免疫抑制的局限。试验中观察到的运动障碍轻度恶化（UDysRS 评分升高）更符合药物诱导特征，而非 hfVM移植常见的GID，提示移植细胞的DA释放模式与左旋多巴类似，但其局部刺激是否加剧运动障碍仍需进一步验证。

疗效影响因素与个体化治疗潜力

疗效存在个体差异：年轻（如 PD08）、基线病情较轻（MDS-UPDRS III OFF 评分 < 50 分）的患者改善更显著，而老年患者（如 69 岁的 PD05）疗效较弱，提示优化患者筛选标准（如年龄、病情分期）可能提升治疗效果。高剂量组壳核 18F-DOPA 摄取量增幅（63.5%）显著高于低剂量组（7.0%），显示剂量依赖性趋势，但个体水平上影像学与运动评分改善无明确相关性，可能与细胞整合的复杂性、非多巴胺能神经回路影响有关。

研究局限与未来方向

这项试验 (jRCT2090220384) 证明同种异体 iPS 细胞衍生的多巴胺能祖细胞能够存活、产生多巴胺并且不会形成肿瘤，因此表明对帕金森病来说是安全的并且具有潜在的临床益处。

未来需开展双盲对照、多中心试验，探索细胞移植与基因治疗 / 康复结合的联合疗法，并优化细胞剂量和植入区域以扩大 DA 神经支配范围。试验结果为 iPS 细胞衍生 DA 祖细胞作为安全有效的 PD 再生疗法提供了初步证据，推动该领域向规模化临床验证阶段迈进。

参考资料：Sawamoto, N., Doi, D., Nakanishi, E. et al. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08700-0

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