膝骨关节炎 (OA) 是一种退行性关节疾病，非手术治疗选择有限。脂肪间充质干细胞 (AD-MSC) 疗法已成为一种颇具前景的再生疗法；然而，自体和同种异体AD-MSC的疗效和安全性尚不明确。
为此，近日，知名医学期刊杂志“Cureus”发表了一篇“自体与同种异体脂肪间充质干细胞治疗膝骨关节炎：随机对照试验的系统评价、成对和网络荟萃分析”的临床研究综述。
该系统综述和网状荟萃分析 (NMA) 评估了关节内 AD-MSC 治疗 Kellgren-Lawrence II-IV 级膝骨关节炎成人患者的有效性和安全性。
结果表明：高剂量自体AD-MSCs在12个月内持续缓解疼痛，而高剂量同种异体AD-MSCs表现出卓越的长期功能改善。这些发现支持双阶段治疗模式，其中自体AD-MSCs提供早期和长期症状缓解，同种异体AD-MSCs有助于长期关节恢复。总体而言，AD-MSC疗法耐受性良好，可能代表一种可行、个性化、非手术的膝关节OA管理策略。
膝骨关节炎的简介与背景
膝骨关节炎 (OA) 是全球范围内导致疼痛和致残的主要原因，其特征是进行性软骨退化、慢性滑膜炎症和结构性关节退化。目前的非手术治疗，包括非甾体类抗炎药 (NSAID)、关节内皮质类固醇和透明质酸注射，可以缓解症状，但无法阻止病情进展。由于除手术干预外，其他治疗选择有限，间充质干细胞 (MSC) 疗法已成为一种颇具前景的再生疗法。MSC 通过分泌IL-10和TGF-β发挥抗炎作用，调节炎症，促进组织修复，并改善关节功能。
在众多MSC来源中，脂肪间充质干细胞（AD-MSC）因其产量高、易于提取和强大的增殖潜力而备受关注。与骨髓间充质干细胞（BM-MSC）相比，AD-MSC可通过微创吸脂术获取，并具有强大的旁分泌活性，有助于软骨修复和免疫调节。然而，尽管临床研究不断增加，但仍存在一些关键的不确定性，包括自体与同种异体AD-MSC的疗效比较、最佳给药策略以及长期安全性考虑。
自体与同种异体AD-MSC治疗：机制和临床潜力
AD-MSC主要通过旁分泌信号传导、分泌细胞因子、生长因子和细胞外囊泡来发挥治疗作用，从而调节免疫反应、减轻炎症并促进细胞外基质重塑。这些特性对骨关节炎 (OA) 尤为有益，因为慢性炎症会加速软骨退化。
AD-MSC 可以是自体的（来自患者自身组织），也可以是同种异体的（来自供体）。自体 AD-MSC 因其免疫相容性、较低的排斥风险以及在关节环境中可能持续更长时间而被认为具有优势。相反，同种异体 AD-MSC 是一种现成的治疗选择，可能具有更强的免疫调节作用，但可能存在免疫识别和清除的风险。
一些研究表明，自体 AD-MSC 可以更快地缓解疼痛，而同种异体 AD-MSC 则有助于持续的再生作用。新兴证据还表明，治疗效果可能与剂量有关，细胞剂量越高，效果可能越强、持续时间越长。然而，最佳给药阈值仍不清楚，而且很少在不同研究中进行比较。
需要进行全面的比较分析
尽管评估AD-MSC疗法的随机对照试验 (RCT) 越来越多，但研究设计、治疗方案、随访时间和结果测量的多样性导致了相互矛盾的结论。虽然之前的荟萃分析已经评估了MSC治疗OA的效果，但没有一项分析能够完全解决不同剂量自体和同种异体AD-MSC的比较效果。
我们的研究使用贝叶斯网络荟萃分析 (NMA) 解决了这一空白，它通过整合直接和间接证据提供了强大的解决方案，可以在统一的分析框架内比较多种AD-MSC治疗方案，从而对治疗策略进行排名。通过评估多个时间点的结果，我们旨在明确最有效和最安全的膝关节OA管理AD-MSC方案，并为临床决策和试验设计提供参考。
盘点干细胞治疗骨关节炎：自体效果好还是异体好？高剂量安全还是低剂量？
研究目标：本系统综述采用成对和网状荟萃分析，旨在全面评估低剂量同种异体、高剂量同种异体和高剂量自体AD-MSC疗法治疗膝关节OA的疗效和安全性。主要疗效指标包括疼痛缓解（以视觉模拟量表 (VAS) 测量）和功能改善（以西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 评估）(3、6 和12个月)。此外，本研究还考察了不同AD-MSC方案的不良反应 (AE) 情况，以根据累积排序下表面概率 (SUCRA) 确定最有效的干预措施。为确保研究结果的可靠性，我们进行了一致性检验，以评估NMA框架内直接和间接比较的有效性。
假设与研究意义：本研究假设，高剂量自体AD-MSC因其更强的早期抗炎作用，将能够快速缓解疼痛。相比之下，高剂量同种异体AD-MSC因其持久的免疫调节和再生活性，将表现出更优异的长期功能改善。
本研究旨在整合多项 RCT 的直接和间接证据，以数据驱动的方式，为膝关节骨关节炎 (OA) 的最佳 AD-MSC 治疗策略提供洞察。本研究旨在支持再生医学标准化方案的制定。本荟萃分析的结果也可能为未来的临床试验提供参考，并有助于完善患者选择标准，最终提升脂肪间充质干细胞疗法在膝关节骨关节炎管理中的治疗潜力。图1
展示了AD-MSC治疗过程和临床终点的概览。
研究方法：在 PubMed/MEDLINE、Cochrane CENTRAL、Embase、 ClinicalTrials.gov 、Web of Science 和世界卫生组织国际临床试验注册平台 (ICTRP)上进行系统性检索，共发现 994 条记录。删除 477 条重复记录后，剩余 517 条记录用于标题和摘要筛选，其中 461 条因不相关而被排除。剩余 56 份全文报告用于资格评估；然而，其中 23 份报告无法检索，因此需要进行全面审查的研究总数减少到 33 份。
经过全文评估，25项研究被排除，主要原因是使用了非脂肪来源的干细胞、缺乏对照组或与其他干预措施联合使用。最终，8项RCT符合纳入标准，并被纳入传统的成对和网络荟萃分析（图2）。
研究特征：本研究纳入了8项RCT，评估了不同剂量的同种异体和自体AD-MSCs与透明质酸、生理盐水或标准治疗的疗效。表1总结了主要疗效指标，包括WOMAC、VAS、膝关节损伤和骨关节炎疗效评分 (KOOS) 以及随访1至24个月期间评估的不良事件。
| 作者（年份） | 研究设计 | MSC 剂量（细胞数） | 平均年龄（标准差） | 体重指数（平均值±标准差） | 性别分布 | KL等级（范围） | 干细胞来源 | 比较器 | 结果测量 | 随访（月） | ||
| 治疗 | 控制 | 治疗：男/女 | 控制：M/F | |||||||||
| Chen 等人（2021） | 随机对照试验 | 一次注射-16M | 67.7（6.84） | 70.5（8.37） | 27.65（3.026） | 17（3/14） | 8（3/5） | 二至三期 | 同种异体 | 透明质酸 | WOMAC、VAS、KSCRS、AE、SAE | 1、3、6、9、12、18、24 |
| 一次注射-32M | 68.6（6.45） | 26.72（4.192） | 17（2/15） | |||||||||
| 一次注射-64M | 64.9（4.91） | 25.66（3.782） | 15（3/12） | |||||||||
| 安慰剂（透明质酸） | 70.5（8.37） | 25.47（3.494） | 8（3/5） | |||||||||
| Freitag等人（2019） | 随机对照试验 | 一次注射-100M | 54.6（6.3） | 51.5（6.1） | 31.6（5.9） | 10（4/6） | 10（5/5） | 二至三期 | 自体 | 标准护理 | NPRS、WOMAC、KOOS、AE、MOAKs | 1、3、6、12 |
| 二次注塑-100M | 54.7（10.2） | 30.4（5.6） | 10（7/3） | |||||||||
| 安慰剂（保守） | 51.5（6.1） | 25.2（3.4） | 10（5/5） | |||||||||
| Freitag等人（2024） | 随机对照试验 | 一次注射-10M | 57.0（6.7） | 39.1（10.8） | 26.30（3.81） | 8（5/3） | 8（7/1） | 二至三期 | 同种异体 | 等离子莱特 | NRPS、KOOS、AE | 1、3、6、9、12 |
| 一次注射-20M | 45.5（12.0） | 26.76（4.66） | 8（6/2） | |||||||||
| 一次注射-50M | 49.0（9.6） | 26.47（3.12） | 8（5/3） | |||||||||
| 一次注射-100M | 47.6（5.9） | 27.59（4.28） | 8（5/3） | |||||||||
| 安慰剂（Plasma-lyte） | 39.1（10.8） | 27.81（3.86） | 8（7/1） | |||||||||
| Kim 等人（2023 年） | 随机对照试验 | 一次注射-100M | 63.7（7.1） | 63.8（7.1） | 26.3（3.2） | 125（39/86） | 127（26/101） | 三 | 自体 | 盐水 | WOMAC、VAS、KOOS、SF-36 | 1、3、6 |
| 安慰剂（盐水） | 63.8（7.1） | 25.9（3.1） | 127（26/101） | |||||||||
| Kuah等人（2018） | 随机对照试验 | 一次注射-3.9M | 50.8（7.3） | 55.0（10.42） | 27.7（2.05） | 8（6/2） | 4（1/3） | 一至三 | 同种异体 | 冷冻保存剂 | WOMAC、VAS、AE | 1、3、6、9、12 |
| 一次注射-6.7M | 55.0（5.15） | 26.8（2.98） | 8（5/3） | |||||||||
| 安慰剂 | 55.0（10.42） | 25.5（2.84） | 4（1/3） | |||||||||
| Lee等人（2019） | 随机对照试验 | 一次注射-100M | 62.2（6.5） | 63.2（4.2） | 25.3（4.9） | 12（3/9） | 12（3/9） | 二至四 | 自体 | 盐水 | WOMAC、VAS、KOOS、SF-36、AE | 1、3、6 |
| 安慰剂（盐水） | 63.2（4.2） | 25.4（3.0） | 12（3/9） | |||||||||
| Lu 等人（2019） | 随机对照试验 | 二次注塑-50M | 55.03（9.19） | 59.64（5.97） | 24.27（3.04） | 26（3/23） | 26（3/23） | 一至三 | 自体 | 透明质酸 | WOMAC、VAS、SF36 | 1、6、12 |
| 安慰剂（透明质酸） | 59.64（5.97） | 24.26（2.59） | 26（3/23） | |||||||||
| Sadri等人（2023） | 随机对照试验 | 一次注射-100M | 52.85（7.25） | 56.1（7.21） | 28.37（3.26） | 20（2/18） | 20（2/18） | 二至三期 | 同种异体 | 盐水 | WOMAC、VAS、KOOS、SF-36 | 1、3、6、12 |
| 安慰剂（盐水） | 56.1（7.21） | 29.12（4.0） | 20（2/18） | |||||||||
表2详细列出了研究方法，包括随机化、盲法、伦理审批、组织采集地点、治疗流程和资金来源。大多数试验采用双盲法，并由企业资助，AD-MSC主要从腹部组织采集。
| 作者（年份） | 随机化方法 | 致盲 | 伦理批准/试验注册 | 组织采集地点 | 治疗过程 | 资金来源 |
| Chen 等人（2021） | 置换块随机化 | 单盲 | 已批准，NCT02784964 | 未说明 | 3毫升 | 工业界和政府资助（UnicoCell BioMed Co. Ltd.、中华民国经济部 A+ 工业创新研发计划）。 |
| Freitag等人（2019） | 随机数生成器 | 双盲 | 已批准，ACTRN12614000814673 | 腹部 | 3毫升 | 由行业和机构资助（麦哲伦干细胞、墨尔本干细胞中心）。 |
| Freitag等人（2024） | 计算机生成的块 | 双盲 | 已批准，ACTRN12617001095358 | 未说明 | 5毫升 | 行业资助（Magellan Biologicals Pty Ltd.）。 |
| Kim 等人（2023年） | 置换块随机化 | 双盲 | 已批准，NCT03990805 | 腹部 | 3毫升 | 行业资助（R-Bio 有限公司）。 |
| Kuah等人（2018） | 随机化区组安排表 | 双盲 | 已批准，ACTRN12615000439549 | 未说明 | 2毫升 | 行业资助（Regeneus Ltd.）。 |
| Lee等人（2019） | 随机化区组安排表 | 双盲 | 已批准，NCT02658344 | 腹部 | 3毫升 | 行业资助（R-Bio 有限公司）。 |
| Lu 等人（2019） | 计算机生成的随机化 | 双盲 | 已批准，NCT02162693 | 腹部 | 2.5毫升 | 由行业和政府资助（细胞生物医药组、中国国家重点研发计划）。 |
| Sadri等人（2023） | 置换块随机化 | 三盲 | 已批准，IRCT20080728001031N23 | 未说明 | 5毫升 | 政府和学术机构资助（伊朗卫生和医学教育部、鲁瓦扬干细胞生物学和技术研究所）。 |
网络结构：网络荟萃分析纳入了8项随机对照试验，共11对比较，涵盖四个治疗组：高剂量自体AD-MSCs、高剂量异体AD-MSCs、低剂量异体AD-MSCs和对照组。部分试验包含多个治疗组，构成一个连接良好的网络。该网络结构构成一个紧密结合的子网络，确保在无法进行直接头对头试验的情况下进行间接比较。例如，由于高剂量自体和高剂量异体均与对照组进行了比较，而未相互比较，因此仍可通过以标准对照组为参考的间接比较来估计它们的相对疗效。通过整合这些比较，该分析对AD-MSCs疗法治疗膝骨关节炎的疗效和安全性进行了全面评估。
盘点干细胞治疗骨关节炎：自体效果好还是异体好？高剂量安全还是低剂量？结果介绍
本节介绍传统的成对荟萃分析和网状荟萃分析的结果，评估不同干预措施在缓解疼痛和改善功能方面的有效性，这些有效性以VAS和WOMAC评分为衡量标准。分析在三个时间点（3个月、6个月和12个月）进行，以评估短期和长期治疗效果。此外，还检查了所有时间点的不良反应，以评估每种干预措施的安全性。
治疗排名总结：为了确定最佳治疗方案，我们计算了所有时间点的VAS和WOMAC评分的SUCRA值。SUCRA条形图概述了哪些治疗方案在3个月、6个月和12个月内最有效。这些排名可以直接比较干预措施，从而促进基于证据的决策，确定最佳疼痛管理策略。
VAS评分变化（三个月）
一、传统荟萃分析：高剂量自体 AD-MSCs 早期镇痛效果领先，异质性特征显著
纳入8项研究共270名参与者的固定效应荟萃分析显示，3个月时高剂量自体AD-MSCs的VAS评分改善最显著，其次为高剂量异基因 AD-MSCs，低剂量异基因 AD-MSCs 效果较弱但仍显著。异质性分析表明，低剂量异基因组异质性较低（I²=12%），而高剂量异基因（I²=68%）和自体组（I²=72%）存在较高异质性，提示不同研究间治疗效果存在差异。漏斗图显示整体对称，仅高剂量异基因组存在轻微不对称，可能与小规模研究效应相关，但无明确出版偏倚。
二、频率学派网络荟萃分析：高剂量组疗效明确，低剂量组效果波动
低剂量异基因 AD-MSCs 在 Chen 等（2021 年）研究中表现出显著镇痛效果，但 Freitag 等（2024年）和 Kuah 等（2018 年）研究因置信区间宽泛，效果不确定性突出。高剂量异基因 AD-MSCs 在 Chen 等（2021年）研究中效果最强，但部分研究反应差异较大。高剂量自体 AD-MSCs 在 Freitag 等（2019 年）研究中 VAS 评分降幅最大，Kim等（2023 年）和 Lee等（2019年）研究也观察到类似趋势，整体表现出稳定且强效的早期镇痛效果。高剂量与低剂量异基因组的直接比较未显示显著差异。
三、SUCRA 排名：高剂量自体 AD-MSCs 短期镇痛优势显著，异基因组紧随其后
通过SUCRA分析，高剂量自体AD-MSCs以75.99%的概率位列3个月VAS评分降低的首位，高剂量异基因 AD-MSCs 以 71.39% 紧随其后，两者显著优于低剂量异基因AD-MSCs（50.53%）和对照组（2.08%）。径向秩图和 Litmus Rank-O-Gram 均证实，高剂量自体组成为最优治疗的概率最高，早期镇痛效果兼具高效性与稳定性；高剂量异基因组虽稍逊，但仍显著优于低剂量和对照。低剂量异基因方案因效果波动且优势有限，临床应用中更倾向选择高剂量 AD-MSCs 以实现早期疼痛缓解的最大化效益。
WOMAC分数变化（三个月）
一、传统荟萃分析：高剂量异基因 AD-MSCs 早期功能改善领先，低剂量组效果不显著
纳入270名参与者的固定效应配对荟萃分析显示，3 个月时高剂量异基因 AD-MSCs 的 WOMAC 评分改善最显著，其次为高剂量自体AD-MSCs；低剂量异基因AD-MSCs效果最弱，与对照组相比无显著差异（p=0.12）。异质性分析表明，低剂量异基因组无异质性（I²=0%），而高剂量异基因（I²=74%）和自体组（I²=69%）存在中至高度异质性，提示不同研究间干预措施的差异影响结果。漏斗图显示高剂量异基因组可能存在小规模研究效应，但无显著出版偏倚。
二、频率学派网络荟萃分析：高剂量组疗效明确，低剂量组效果波动且有限
低剂量异基因AD-MSCs在Chen等（2021年）和Freitag 等（2024年）研究中仅表现出小幅改善（MD 分别为 – 6.46 和 – 3.24），Kuah 等（2018 年）因置信区间宽泛，疗效不确定性突出。高剂量异基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023 年）研究中实现强效改善，Freitag 等（2024 年）也观察到显著但较温和的效果（MD=-5.81），但 Chen 等（2021 年）因置信区间较宽，效果存疑。高剂量自体 AD-MSCs 在 Freitag（2019 年，MD=-17.00）和 Lee（2019 年，MD=-17.13）等研究中均显示显著改善，即使 Kim 等（2023 年）的中等效果（MD=-5.60）仍优于低剂量组。高剂量与低剂量异基因组的直接比较因置信区间重叠，未显示明确剂量优势。
三、SUCRA 排名：高剂量自体 AD-MSCs 早期功能改善居首，异基因组紧随其后
通过SUCRA分析，高剂量自体AD-MSCs以79.75%的概率位列3个月WOMAC评分改善第一，显著优于高剂量异基因 AD-MSCs（67.72%），低剂量异基因组排名最低（48.06%），对照组疗效最差（4.46%）。径向秩图和 Litmus Rank-O-Gram 均证实，高剂量自体组凭借更稳定的早期疗效占据优势，而高剂量异基因组虽稍逊，但仍显著优于低剂量和对照。这一结果表明，早期关节功能改善中，高剂量AD-MSCs（尤其是自体来源）可作为优先选择，低剂量异基因方案因效果微弱且不稳定，临床价值有限。
VAS评分变化（六个月）
一、传统荟萃分析：高剂量自体 AD-MSCs 显著缓解疼痛，低剂量异基因无明显获益
纳入300名受试者的固定效应配对荟萃分析显示，6个月时高剂量自体AD-MSCs的VAS评分改善最显著，其次为高剂量异基因AD-MSCs；低剂量异基因AD-MSCs效果最差，结果与零效应线重叠，提示与对照组相比无显著疼痛缓解。异质性分析表明，高剂量异基因（I²=90%）和自体组（I²=68%）存在较高异质性，低剂量异基因组中等异质性（I²=49%）。漏斗图显示高剂量异基因组可能存在小样本研究效应，但整体分布平衡，出版偏倚风险较低。
二、频率学派网络荟萃分析：高剂量组疗效领先，低剂量组效果差异显著
低剂量异基因 AD-MSCs 在不同研究中效果不一致：Chen 等（2021年）报告中度疼痛缓解，Freitag 等（2024年）却显示轻微正值，Kuah 等（2018年）因置信区间宽泛，疗效不确定性突出。高剂量异基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023 年）研究中表现优异，但其他研究效应较弱且置信区间重叠，一致性不足。高剂量自体 AD-MSCs 在 Freitag（2019 年，MD=-24.00）和 Lee（2019年，MD=-31.63）等研究中均显示强效镇痛，尽管部分研究（如 Kim 等 2023 年）效果较温和，但整体仍为疼痛缓解的最优方案。
三、核心趋势与关键差异
6 个月时，高剂量自体 AD-MSCs 在疼痛缓解（VAS 评分）中保持领先地位，疗效稳定且显著优于低剂量异基因 AD-MSCs；高剂量异基因 AD-MSCs 虽在部分研究中表现突出，但受异质性影响，整体疗效略逊于自体组。低剂量异基因 AD-MSCs 因效果微弱、置信区间宽泛，临床获益不明确。两类高剂量方案的异质性提示不同研究间的干预差异（如细胞制备、注射技术）可能影响结果，而低剂量方案的无效性进一步支持临床实践中优先选择高剂量 AD-MSCs 以实现疼痛管理的最大化效益。
WOMAC分数变化（六个月）
传统荟萃分析：高剂量异基因AD-MSCs显著改善WOMAC评分，低剂量组效果不明确
纳入 300 名参与者的固定效应配对荟萃分析显示，6个月时高剂量异基因AD-MSCs的WOMAC评分改善最显著，其次为高剂量自体AD-MSCs；低剂量异基因AD-MSCs与对照组相比无显著差异。异质性分析表明，高剂量异基因组存在高度异质性（I²=88%），自体组中等异质性（I²=74%），低剂量异基因组无异质性（I²=0%）。漏斗图提示高剂量异基因组可能存在小规模研究效应，但无显著出版偏倚。
频率学派网络荟萃分析：高剂量组疗效领先，低剂量组效果多变且不确定
低剂量异基因AD-MSCs在不同研究中效果不一，部分研究置信区间宽泛，显示治疗反应差异；高剂量异基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023年）研究中表现突出，但其他研究效应较小且置信区间重叠。高剂量自体 AD-MSCs 在 Lee 等（2019 年）和 Freitag 等（2019年）研究中显示显著改善，但Lu等（2019年）研究因置信区间跨过零，提示疗效变异性。高剂量与低剂量异基因组的直接比较未显示明确优势（置信区间重叠）。
三、SUCRA 排名：高剂量异基因AD-MSCs中期功能改善领先，自体组稍居次位
通过 SUCRA 分析，高剂量异基因 AD-MSCs 以74.59%的概率位列6个月WOMAC评分改善第一，超越高剂量自体 AD-MSCs（67.62%），低剂量异基因组排名中等（52.11%），对照组疗效最差（5.67%）。径向秩图和 Litmus Rank-O-Gram 均显示，高剂量异基因组随时间推移有效性提升，成为中期关节功能改善的最优方案，而自体组因部分研究效果差异稍居次位，低剂量组因效果不稳定仍缺乏明确临床优势。
VAS评分变化（12个月）
传统荟萃分析：高剂量自体AD-MSCs镇痛效果最优，异质性特征差异显著
研究纳入163名受试者，通过固定效应配对荟萃分析比较不同剂量及来源的脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）对 12 个月时 VAS 评分的影响。结果显示，高剂量自体AD-MSCs疗效最显著，其次为高剂量异基因AD-MSCs，低剂量异基因 AD-MSCs 效果较弱但仍显著。异质性分析显示，低剂量异基因组无异质性（I²=0%），而高剂量自体组（I²=63%）和高剂量异基因组（I²=82%）存在中至高度异质性，提示不同研究间存在差异；漏斗图显示高剂量异基因组可能存在小规模研究效应。
频率学派网络荟萃分析：高剂量自体AD-MSCs镇痛优势稳定，低剂量异基因疗效差异较大
通过直接与间接比较评估三种治疗方案，高剂量自体 AD-MSCs 在多项研究中均表现出 VAS 评分最大降幅，疗效明确且显著。高剂量异基因 AD-MSCs 在部分研究中效果突出，但部分研究置信区间较宽，提示疗效异质性。低剂量异基因 AD-MSCs 效果不一，部分研究显示显著镇痛，另一些研究因置信区间宽泛而存在不确定性。高剂量与低剂量异基因组的直接比较未显示明显优势（置信区间重叠）。
SUCRA排名：高剂量自体AD-MSCs持续领先，疗效排序明确
通过 SUCRA 分析对有效性排名，高剂量自体 AD-MSCs 以 81.65% 的概率位列第一，为12 个月时降低 VAS 评分的最优方案；高剂量异基因 AD-MSCs 排名第二（SUCRA=69.32%），低剂量异基因AD-MSCs排名第三（SUCRA=46.48%），对照组疗效最差（SUCRA=2.55%）。径向秩图和Litmus Rank-O-Gram均证实，高剂量自体AD-MSCs在镇痛效果上具有持续且显著的优势，而低剂量异基因组因研究间结果差异，有效性概率较低。
WOMAC分数变化（12个月）
传统荟萃分析：高剂量异基因AD-MSCs显著改善WOMAC评分，异质性特征差异显著
研究纳入 163 名受试者，通过固定效应配对荟萃分析比较不同剂量及来源的脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）对 12 个月时 WOMAC 评分的影响。结果显示，高剂量异基因 AD-MSCs 治疗后评分改善最显著，其次为高剂量自体 AD-MSCs，低剂量异基因 AD-MSCs 表现出中等程度改善。
异质性分析表明，高剂量异基因组（I²=89%）和高剂量自体组（I²=94%）存在高度异质性，低剂量异基因组异质性中等（I²=49%）。漏斗图显示高剂量异基因组存在不对称性，提示可能存在小样本研究效应，但尚未明确为发表偏倚。
频率学派网络荟萃分析：高剂量异基因与自体 AD-MSCs 疗效领先，低剂量异基因效果多变
通过直接与间接比较评估三种治疗方案，高剂量异基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023 年）研究中表现出最强改善，Freitag 等（2024 年）研究也证实其显著效果，但 Chen 等（2021 年）研究因置信区间较宽（MD=-6.12, 95% CI: -20.12~7.88）存在效果不确定性。高剂量自体 AD-MSCs 在 Freitag 等（2019 年）研究中 WOMAC 评分降幅显著，但 Lu 等（2019 年）研究显示效果较弱且不确定。低剂量异基因 AD-MSCs 效果差异较大，Freitag 等（2024 年）研究显示中等改善，而 Kuah 等（2018 年）研究未观察到显著效果。高剂量与低剂量异基因组的直接比较因置信区间重叠，未显示明确优势。
SUCRA 排名：高剂量异基因AD-MSCs略优，自体组紧随其后
通过SUCRA分析对改善WOMAC评分的有效性排序，高剂量异基因AD-MSCs以71.71%的概率位列第一，稍高于高剂量自体AD-MSCs（64.63%），表明两者在长期症状改善中持续领先；低剂量异基因AD-MSCs排名第三（SUCRA=54.66%），对照组疗效最差（SUCRA=8.99%）。径向秩图和 Litmus Rank-O-Gram 均显示，高剂量干预方案（异基因与自体）显著优于低剂量及对照，其中高剂量异基因组凭借更稳定的综合效应在排名中略占优势，而高剂量自体组因部分研究效果差异稍居次位。
SUCRA总体排名
图22总结了所有时间点的疼痛缓解和功能改善的总体SUCRA排名。
不良反应（总体，所有时间点）
图23总结了不良影响结果。它同时呈现了传统荟萃分析森林图、频率学派 NMA 森林图和 SUCRA 排名。
讨论：干细胞治疗骨关节炎的疗效概述和治疗模式
主要发现总结：本研究利用传统的成对荟萃分析和网状荟萃分析，对3个月、6个月和12个月时间点的AD-MSC疗法治疗膝关节OA的疗效和安全性进行了全面评估。研究结果突出了疼痛减轻（VAS评分）、功能改善（WOMAC评分）和不良反应的不同模式，从而可以对治疗方案进行比较评估。
MSC 疗法的长期有效性：三个月后，高剂量自体 AD-MSC 疗法在缓解疼痛方面排名最高（VAS SUCRA：75.99%），其次是高剂量异体 AD-MSC 疗法（SUCRA：71.39%），而低剂量异体 AD-MSC 疗法的排名明显较低（SUCRA：50.53%）。在功能改善方面也观察到了类似的趋势，高剂量自体 AD-MSC 疗法（WOMAC SUCRA：79.75%）和高剂量异体 AD-MSC 疗法（SUCRA：67.72%）均优于低剂量 AD-MSC 疗法（SUCRA：48.06%）。
六个月后，高剂量自体AD-MSCs仍是缓解疼痛最有效的方法（VAS SUCRA：82.27%），但自体和异体高剂量AD-MSCs之间的差距缩小。值得注意的是，功能改善排名发生了变化，高剂量异体MSCs在WOMAC改善方面超过了自体AD-MSCs（SUCRA：74.59% vs. 67.62%）。
12个月时，高剂量自体AD-MSCs继续提供最高的疼痛缓解（VAS SUCRA：81.65%），而高剂量异基因AD-MSCs在功能改善方面排名最高（WOMAC SUCRA：71.71%）。在所有时间点，对照组的排名始终最低，这证实了其在控制OA症状方面的疗效与基于AD-MSCs的疗法相比有限。
VAS 与 WOMAC 趋势（一致与分歧）：疼痛缓解（VAS）和功能改善（WOMAC）的治疗排名随时间推移既一致又分歧。三个月时，高剂量自体 AD-MSC 在两种结果中均排名最高，表明其在症状缓解和关节功能方面均具有显著的早期疗效。然而，随着时间的推移，排名开始出现分歧。六个月时，高剂量自体 AD-MSC 仍然是缓解疼痛最有效的治疗方案（VAS SUCRA：82.27%），而高剂量异基因 AD-MSC 则成为功能改善方面排名最高的治疗方案（WOMAC SUCRA：74.59%）。这种分歧在 12 个月时仍然存在，高剂量自体 AD-MSC 在缓解疼痛方面保持领先地位（VAS SUCRA：81.65%），而高剂量同种异体 AD-MSC 在功能恢复方面继续排名最高（WOMAC SUCRA：71.71%）。
这些趋势表明，短期疼痛缓解与长期关节功能改善可能存在不同的生物学机制。自体AD-MSC可能通过快速免疫调节、高细胞因子分泌和快速抑制炎症发挥其早期镇痛作用。相比之下，同种异体AD-MSC可能通过促进持续的组织重塑和关节结构与功能的逐渐改善，提供延迟但持久的益处。
疗效分歧机制与剂量依赖性效应
疼痛缓解与功能改善的排名分歧反映了不同作用机制：自体AD-MSCs可能通过快速免疫调节和抗炎反应实现早期及持续镇痛，而异体 AD-MSCs 则通过促进长期组织重塑和软骨修复，在中晚期展现更优的关节功能改善。剂量依赖性显著，高剂量组在所有时间点均优于低剂量组，提示细胞浓度对疗效的关键影响。研究支持 “双阶段模型”：自体疗法以强效抗炎主导短期至长期的疼痛控制，异体疗法通过延迟但持久的组织修复实现功能优化，为骨关节炎（OA）的精准治疗提供了基于细胞来源和剂量的差异化策略。
自体和异体间充质干细胞治疗骨关节炎的效果为什么会产生差异？
自体和异体AD-MSC随时间推移产生的不同疗效模式可能归因于细胞存活率、免疫原性和作用机制的差异。高剂量自体AD-MSC在3个月、6个月和12个月时持续提供最佳的疼痛缓解效果，这可能是由于快速的细胞整合、强大的早期旁分泌信号以及强效的抗炎细胞因子释放，尤其是IL-10和TGF-β。自体干细胞来源于患者，因此不太可能被免疫系统清除，从而能够产生更强劲的早期旁分泌信号并快速缓解症状。
相比之下，同种异体AD-MSC虽然并非自体来源，但它们具有免疫特权特性，能够调节宿主的免疫力。这些效应，包括抑制T细胞增殖和促进M2巨噬细胞极化，可能营造持续的抗炎和促再生关节环境。这种免疫重塑可以减轻排斥反应，并促进更长期的持续存在和整合，从而支持软骨修复并随着时间的推移改善功能。
总体而言，观察到的临床趋势可能通过AD-MSC疗法的三种主要机制相互作用来解释：(1) 旁分泌信号传导，通过抗炎细胞因子介导早期症状缓解；(2) 免疫调节，改变慢性炎症途径并促进免疫耐受；以及 (3) 组织再生，实现关节组织的长期结构修复。这些效应随时间动态演变，并受AD-MSC来源、剂量和生物学行为的影响。这或许有助于解释为何自体细胞能够快速缓解疼痛，而同种异体细胞则更有利于长期功能恢复。
自体与异体间充质干细胞在治疗骨关节炎上，有什么区别？
AD-MSC疗法在缓解疼痛（VAS）和改善功能（WOMAC）方面的排名在不同时间点呈现出显著变化，反映了作用机制、剂量依赖性反应和治疗持久性的差异。高剂量自体 AD-MSC 可随时间持续提供镇痛效果，在 3 个月、6 个月和 12 个月时疼痛缓解排名最高。值得注意的是，高剂量同种异体 AD-MSC 在 6 个月和 12 个月时功能改善排名最高，表明其对关节功能的再生作用更为渐进和持久。
间充质干细胞治疗骨关节炎的安全性怎么样？
不良反应和安全性：安全性分析强调了疗效与不良反应之间的重要权衡。在AD-MSC治疗中，低剂量同种异体AD-MSC的不良反应风险最高（SUCRA：22.24%），其次是高剂量同种异体AD-MSC（SUCRA：26.52%）。高剂量自体AD-MSC虽然安全性低于对照组，但在AD-MSC治疗中仍然是最安全的（SUCRA：54.08%）。对照组被认为是最安全的选择（SUCRA：97.16%）。
严重不良事件（AD-MSCs 疗法有风险吗？）：在纳入的研究中，严重不良事件 (SAE) 罕见，对照组的发生率与 AD-MSC 治疗组相似或更高。没有 SAE 直接归因于 AD-MSC 疗法。
临床相关性（不良事件是否值得获益？）：虽然高剂量 AD-MSC 偶尔会导致注射部位短暂性关节疼痛或肿胀，但这些影响较轻且无需干预即可缓解。
疗效-安全性平衡与个体化治疗策略如何选择？
高剂量AD-MSC（尤其是自体来源）在疼痛缓解和功能改善中优势显著，且未伴随剂量依赖性风险增加，打破 “低剂量更安全” 的传统认知。临床决策应结合患者病情（如骨关节炎严重程度）和耐受性，对中重度患者而言，高剂量自体AD-MSC 可实现安全性与疗效的最佳平衡；而异基因制剂的选择需警惕低剂量方案的风险 – 获益比。研究强调，细胞来源（自体 vs. 异基因）和剂量是影响AD-MSC疗法安全性与有效性的核心因素。
脂肪间充质干细胞在膝关节骨关节炎 (OA) 中的治疗作用是什么？
本网状荟萃分析的结果为 AD-MSCs 疗法在膝关节骨关节炎的临床应用提供了宝贵的见解。高剂量 AD-MSCs，尤其是自体 AD-MSCs，在缓解疼痛方面表现出更佳的效果（VAS），而高剂量同种异体AD-MSCs在长期关节功能方面则表现出更显著的改善（WOMAC）。这些结果表明，AD-MSC 疗法可能是一种比皮质类固醇或透明质酸等传统关节内注射疗法更有效的替代方案，尤其适用于对传统药物或注射疗法无效的患者。
临床医生应该选择自体还是异体间充质干细胞 (MSC)？
自体和异体间充质干细胞 (AD-MSC) 之间的选择应以治疗目标和临床情况为指导。高剂量自体AD-MSC在所有时间点均表现出更强效、更持续的疼痛缓解效果，使其成为寻求快速控制症状的患者的理想选择。相比之下，高剂量异体AD-MSC在6个月和12个月时的功能改善排名更高，表明其具有更佳的长期再生效果。实际因素也会影响临床决策。自体 AD-MSC需要从患者体内采集和处理，这可能会增加手术负担、成本和治疗延迟。同时，异体AD-MSC具有现成的便利性，更容易获取，并可能具有更广泛的可扩展性。
结论
这项网络荟萃分析表明，与传统的膝关节骨关节炎关节内注射治疗相比，高剂量AD-MSC疗法在缓解疼痛和改善功能方面效果更佳。研究观察到明显的剂量依赖性反应，高剂量在症状缓解和功能恢复方面始终优于低剂量。高剂量自体AD-MSC在快速和持续缓解疼痛方面效果最佳，而高剂量异基因AD-MSC在6个月和12个月的长期功能恢复方面效果最佳，表明两种疗法的疗效特征各异。虽然高剂量组患者出现短暂性关节疼痛和肿胀等轻度至中度不良反应的几率更高，但严重不良事件罕见，且发生率与对照组相似，这支持了AD-MSC疗法的总体安全性。
临床上，对于寻求立即缓解症状的患者，高剂量自体AD-MSC可能更佳，而高剂量异体AD-MSC可能更有利于长期关节功能。鉴于其良好的安全性和相对有效性，AD-MSC疗法对于对皮质类固醇或透明质酸等常规治疗无效的患者而言，是一种颇具前景的替代方案。
未来的研究应优先考虑超过12个月的长期随访、自体和异体AD-MSC的直接头对头比较、基于生物标志物的患者选择以及给药方案的优化。本研究提供了一个框架，用于指导在膝骨关节炎治疗中根据剂量和来源选择AD-MSC疗法。
参考资料：Kasagga A, Verma A, Saraya E, et al. (April 21, 2025) Autologous Versus Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review, Pairwise and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus 17(4): e82713. doi:10.7759/cureus.82713
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