干细胞疗法能否彻底改变眼部疾病治疗？临床前及临床进展综述（2025）

描述：2025年《Stem Cell Reviews and Reports》综述：干细胞治疗年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、角膜缘干细胞缺乏症、青光眼、糖尿病视网膜病变等眼部疾病取得关键进展。hESC-RPE移植显示27%患者视力提升，角膜缘干细胞移植成功率超75%，iPSC联合CRISPR开启个性化治疗时代。本文系统解析干细胞类型、作用机制、临床数据及未来方向，附FAQ。

干细胞疗法能否彻底改变眼部疾病治疗？临床前及临床进展综述（2025）

全球约有25亿人受眼部疾病困扰，其中年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜色素变性（RP）、角膜损伤及视神经病变等致盲性疾病，因涉及神经细胞或感光细胞不可逆损伤，长期以来缺乏根治手段。传统疗法如药物干预、手术修复或人工视觉辅助设备，仅能延缓病情或部分改善症状，难以实现功能性组织再生。

近年来，干细胞技术的突破为这些“不治之症”带来曙光——从胚胎干细胞（ESC）定向分化为视网膜色素上皮细胞（RPE），到诱导多能干细胞（iPSC）构建个性化角膜组织，再到间充质干细胞（MSC）分泌因子修复视神经微环境，一系列临床前研究与早期临床试验正逐步揭开干细胞疗法在眼科领域的应用图景。

近日，著名期刊《Stem Cell Reviews and Reports》发表了一篇题为“干细胞疗法能否彻底改变眼部疾病治疗？临床前及临床进展综述”的文章，系统回顾了干细胞治疗角膜疾病、视网膜疾病、糖尿病视网膜病变及青光眼的最新临床证据与转化前景。

该研究表明临床前和临床研究强调，干细胞疗法可以治疗角膜疾病，例如角膜缘干细胞缺乏症、视网膜疾病，例如干性黄斑变性和视网膜色素变性，以及糖尿病性视网膜病变。多项研究表明，干细胞通过支持视网膜神经节细胞存活和视神经再生，在青光眼治疗中具有广阔的应用前景。

一、眼部疾病的严峻现状与传统治疗瓶颈​

全球22亿视力障碍人群中，年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变等致盲性疾病因视网膜细胞不可逆损伤，长期面临治疗困境。传统手术、药物等疗法仅能缓解症状，无法实现功能性组织再生，如 AMD 患者光感受器丧失后视力恢复近乎无解，且眼部疾病每年造成的直接医疗支出与生产力损失已形成沉重社会经济负担，亟需突破现有治疗范式。​

二、干细胞治疗眼科疾病的干细胞类型及作用机制

眼科常用干细胞类型

胚胎干细胞（ESC） ：源自早期胚胎囊胚内细胞团，具备分化为体内任何细胞的多能性，可生成RPE细胞、感光细胞等。但因其胚胎来源引发伦理争议，且存在畸胎瘤形成风险，限制了临床广泛应用。

诱导多能干细胞（iPSC） ：由体细胞重编程而来，规避了伦理问题，自体属性降低免疫排斥风险。已成功分化为RPE细胞、光感受器细胞等，用于治疗AMD、RP等疾病。结合CRISPR-Cas9基因编辑技术，可纠正遗传性眼病基因突变。

间充质干细胞（MSC） ：广泛存在于骨髓、脂肪等组织，核心优势在于旁分泌功能，通过分泌VEGF、BDNF等营养因子，发挥神经保护、促血管生成和免疫调节作用。在葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变等疾病中可有效减轻炎症与纤维化。

视网膜祖细胞（RPC） ：谱系限制性细胞，专司分化为感光细胞和视网膜神经元，分化异常和肿瘤风险较低。

干细胞类型	来源	分化潜力	在眼科中的应用	优势	限制	参考
胚胎干细胞（ESC）	囊胚内细胞团	多能性（可以成为任何细胞类型）	视网膜色素上皮（RPE）替换、视网膜再生	高分化能力，疾病建模	伦理问题、畸胎瘤形成风险	[8]
诱导性多能干细胞 (iPSC)	重编程的成体体细胞	多能性	患者特异性RPE细胞治疗、光感受器移植	不存在伦理问题，自体使用可减少免疫排斥	潜在的遗传不稳定性、重编程风险	[8]
间充质干细胞（MSCs）	骨髓、脂肪组织、脐带	多能性（中胚层谱系）	神经保护、AMD、青光眼、糖尿病视网膜病变的免疫调节	抗炎特性，随时可用	眼部组织的分化能力有限	[9]
视网膜祖细胞（RPC）	视网膜发育，iPSC	谱系限制性视网膜细胞	视网膜黄斑变性中的光感受器替换、视神经修复	直接分化为视网膜神经元，降低致瘤风险	可用性有限，集成挑战	[10]

干细胞治疗眼科疾病的作用机制

机制	描述	示例
细胞替换	直接分化为丢失或受损的眼部细胞	AMD中的RPE细胞替换
神经保护	分泌神经营养因子防止细胞凋亡	MSC保护青光眼视网膜神经节细胞
免疫调节	减少炎症、调节免疫系统	MSC减少角膜纤维化
旁分泌作用	释放细胞外囊泡和生长因子	糖尿病视网膜病变中的血管修复

细胞替换：细胞丢失是许多眼部疾病的标志，尤其是在视网膜和角膜中。干细胞能够分化成所需的细胞类型并整合到宿主组织中，从而替代丢失或受损的细胞。例如，ESC 和 iPSC 可以生成 RPE 细胞和​​光感受器，以替代在 AMD 或 RP 中丢失的细胞。同样，在角膜缘干细胞缺乏的情况下，角膜缘干细胞可用于修复角膜上皮。细胞替换的成功取决于移植细胞的存活能力、功能整合能力以及避免免疫排斥的能力。

神经保护：在青光眼和视神经病变等疾病中，神经退行性病变是主要关注点。干细胞，尤其是间充质干细胞 (MSC)，已显示出分泌神经营养因子的能力，这些因子可保护视网膜神经节细胞和其他神经元免于凋亡。脑源性神经营养因子 (BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 和睫状神经营养因子 (CNTF) 等因子有助于维持神经元的结构和功能，从而减缓疾病进展。神经保护作用延长了干预措施的治疗窗口，也可能增强其他治疗方法（例如药物或基因治疗）的疗效。

抗炎作用：炎症是许多眼部疾病的发病机制之一，包括葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变和角膜瘢痕形成。MSCs 和其他类型的干细胞通过调节免疫反应表现出强大的抗炎特性。它们能够减少巨噬细胞和T细胞等促炎细胞的浸润，并促进免疫细胞向抗炎表型极化。这些作用为组织修复和再生创造了有利的微环境。

三、干细胞治疗眼部疾病的交付技术

眼科干细胞治疗的成功不仅取决于干细胞类型的选择，还取决于输送方法，输送方法必须确保移植细胞的精准靶向性和最佳存活率。输送技术概览如图4所示。

玻璃体内注射：玻璃体内注射是指将干细胞直接送入玻璃体腔，从而进入视网膜和视神经。这种方法创伤性小，能够广泛分布治疗因子。然而，其挑战包括细胞整合到视网膜层中的程度有限，以及潜在的并发症，例如玻璃体混浊或眼压升高。玻璃体内注射通常用于间充质干细胞 (MSC)，其作用机制为旁分泌信号传导，而非直接整合。

视网膜下注射：视网膜下注射将干细胞输送到视网膜和RPE层之间的间隙，使其与靶组织紧密结合。该技术对于需要更换RPE细胞或光感受器的AMD和RP等疾病尤其有效。视网膜下注射通过提供支持性微环境，促进细胞整合和存活。然而，该操作比玻璃体内注射更具侵入性，并存在视网膜脱离和出血等风险。

基于支架的递送系统：基于支架的递送系统涉及使用生物相容性材料（例如水凝胶或聚合物支架）在移植过程中支撑干细胞。这些系统通过模拟天然细胞外基质来提高细胞存活率、促进分化并促进整合。例如，已开发出用于治疗AMD视网膜下植入的载有RPE细胞的支架。此外，3D生物打印技术正在使创建能够复制眼部组织结构的定制支架成为可能。基于支架的方法代表了克服细胞存活和定位相关挑战的一种有希望的途径。

四、干细胞治疗在特定眼部疾病中的应用

角膜疾病

角膜缘干细胞缺陷症 (LSCD) 是一种以角膜缘干细胞受损或缺失为特征的疾病，而角膜缘干细胞在角膜上皮再生中起着至关重要的作用。LSCD可由多种因素引起，包括化学或热损伤、自身免疫性疾病、不当使用隐形眼镜以及遗传性疾病。LSCD 的治疗包括自体和异基因角膜缘干细胞移植技术。

自体角膜缘干细胞移植需要从患者未受影响的眼睛中提取干细胞并将其移植到受损的角膜上，如图5所示。虽然这种方法可以最大限度地降低免疫排斥风险，但它不适用于双侧LSCD病例。在这种情况下，采用同种异体LSCT，利用来自尸体或活体亲属供体的组织，需要进行免疫抑制治疗以防止排斥。培养角膜缘上皮移植 (CLET) 涉及移植前体外扩增干细胞，从而提高手术的疗效。

单纯角膜缘上皮移植 (SLET) 是一种较新的技术，它直接将小块角膜缘组织碎片移植到羊膜支架上。研究表明，CLET在恢复角膜缘干细胞缺乏症 (LSCD) 患者视力方面的成功率约为70%。SLET也因其微创性和成本效益而备受青睐，使其成为资源受限环境下的可行选择。同样，首个商业化人体自体离体培养口腔黏膜上皮细胞移植用于治疗角膜缘干细胞缺乏症的初步临床试验也取得了令人鼓舞的结果。

干细胞疗法已显示出治疗各种角膜疾病的潜力，包括圆锥角膜和角膜瘢痕。圆锥角膜的特征是进行性角膜变薄，会导致视力受损。虽然传统治疗方法包括角膜交联和移植，但基于干细胞的方法已成为有希望的替代方法。值得注意的是，MSC疗法已证明可再生角膜基质并最大程度地减少瘢痕。此外，研究人员正在研究使用角膜上皮干细胞恢复角膜的正常结构。这些创新疗法为治疗角膜疾病和改善视力结果提供了新的途径。

视网膜疾病

年龄相关性黄斑变性（AMD）：老年人视力丧失的主要原因是与年龄相关的AMD，这涉及RPE和感光细胞的退化。

人类胚胎干细胞 (hESC) 因其多能性、易获得性和无限自我更新的能力，是细胞替代疗法的可行来源。然而，它们也存在发生肿瘤转化、不受控制的增殖以及分化成48种不合适细胞类型的潜力。在研究基于hESC的细胞疗法时，肉眼观察非常有用，因为肉眼有限且易于获取，并且可以直接在体内观察移植的细胞。但是，如果有51种肿瘤改变的证据，则可能会移除或杀死这些细胞。此外，可能需要局部给予长期免疫抑制治疗。

目前的研究正在探索ESC和iPSC产生RPE细胞的潜力。ESC具有发育成RPE细胞的能力，目前正在进行视网膜下植入的临床试验。由成体体细胞产生的iPSC具有产生患者特异性RPE细胞的优势，从而最大限度地降低免疫排斥的风险。最近的临床研究表明，移植的源自ESC和iPSC的RPE细胞可以成功与宿主视网膜整合，并增强早期AMD患者的视力。然而，免疫排斥和细胞生长失调等障碍仍然存在。

视网膜色素变性（RP）：视网膜色素变性（RP）涵盖一系列遗传性疾病，其特征是感光细胞持续退化，导致视力逐渐丧失，在极端情况下甚至会导致完全失明，如图6所示。

该病最初影响视杆细胞，损害夜视能力，然后发展为视锥细胞退化，最终影响中央视力。虽然视网膜色素变性仍未找到根治方法，但干细胞疗法提供了一种有希望的治疗途径，有可能修复丢失的光感受器并维持视网膜功能。

正常的视网膜结构包括感光细胞、双极细胞和神经节细胞，而视网膜色素变性中的视网膜变性会导致血管改变、出血和新生血管形成。

利用干细胞治疗视网膜黄斑变性（RP）包括移植从胚胎干细胞（ESC）、诱导多能干细胞（iPSC）和视网膜类器官中获得的光感受器前体细胞。动物研究表明，这些细胞能够融入正在退化的视网膜，并与现有的视网膜神经元建立功能性突触连接。视网膜类器官能够复制视网膜的自然生长，在生成功能性光感受器方面取得了令人鼓舞的成果，有望恢复视力。此外，间充质干细胞（MSC）也因其在RP中的神经保护作用而被研究。这些细胞会释放神经营养因子，有助于延缓光感受器退化、减少炎症并促进视网膜细胞存活。临床试验显示，将MSCs注射到玻璃体中，RP患者的视觉功能和视网膜厚度得到改善，但还需要更多研究来证实长期有效性。

科学家正在研究一种被称为基因校正自体iPSC疗法的替代方法。该技术包括从患者体内提取 iPSC，通过基因改造纠正 RP 突变，将其转化为视网膜细胞，然后将其重新植入同一患者体内。这种方法在解决根本遗传问题的同时，最大限度地降低了免疫排斥的可能性。

糖尿病视网膜病变

糖尿病患者视力受损的一个重要原因是糖尿病视网膜病变 (DR)，其原因是持续的高血糖水平损害了视网膜中的血管。该病的发展经历两个主要阶段：非增生性和增生性。增生性阶段的特点是异常血管的生长以及视网膜脱离和出血风险的增加。目前的治疗方案包括激光手术、抗VEGF注射和皮质类固醇治疗，但主要侧重于控制症状，而不是解决疾病的根本原因。这些干预措施并未针对DR的根本机制。

基于干细胞的DR治疗旨在恢复视网膜血管的完整性，阻止神经元进一步退化。人们对MSCs在DR中的再生能力进行了大量研究。这些细胞具有免疫调节和抗炎特性，有助于减少与DR相关的慢性视网膜炎症。此外，MSCs可以通过转化为内皮细胞并释放有助于稳定血管的血管生成因子来帮助血管修复。内皮祖细胞在逆转DR方面也显示出前景。内皮祖细胞通过靶向受损的视网膜血管并增强内皮再生来促进血管修复。动物研究表明，移植EPC可以增强视网膜血流并减少血管渗漏，从而阻止病情进展（如图7所示 ）。

利用源自ESC或iPSC的RPC代表了另一个有希望的方向。这些细胞能够替代受损的视网膜神经元和光感受器，有可能恢复晚期DR患者的视力。研究表明，将RPC移植到视网膜下腔可以改善视觉功能并减缓视网膜退化。此外，科学家正在研究基于基因编辑iPSC的方法，为个体患者开发定制的视网膜细胞移植。通过解决与DR相关的遗传易感性，患者特异性 iPSC可以分化为对高血糖引起的损伤具有更强抵抗力的视网膜细胞。

尽管取得了这些令人鼓舞的进展，但仍存在一些挑战，包括优化细胞输送方法、确保移植细胞的长期存活和整合，以及应对免疫排斥和致瘤性等潜在风险。未来的研究应侧重于改进干细胞疗法，以提高糖尿病视网膜病变患者的安全性、有效性和可及性。

青光眼

青光眼是一种进行性视神经病变，其特征是视网膜神经节细胞 (RGC) 功能衰退和视神经损伤，导致永久性视力丧失。青光眼的主要危险因素是眼压升高 (IOP)，这是由于房水引流不足造成的。现有的治疗方法，如眼药水、激光手术和外科手术，都侧重于降低眼压，但无法再生丢失的视网膜神经节细胞。

干细胞疗法为青光眼治疗带来了有前景的神经保护和再生方法。临床前研究已证明间充质干细胞的潜力，它可以产生神经营养因子，从而增强视网膜神经节细胞存活率并减少炎症。研究表明，将MSCs注射到玻璃体腔中可减缓视网膜神经节细胞退化并维持青光眼模型中的视神经功能。另一种治疗青光眼的途径涉及诱导多能干细胞。科学家正在努力将iPSC 分化为视网膜神经节细胞，旨在替换丢失的神经元并恢复视力。然而，仍然存在重大障碍，包括确保这些细胞正确整合到视网膜网络中并建立功能性突触连接。

神经祖细胞 (NPC) 也因其再生受损视神经的潜力而被研究。NPC移植已在动物模型中显示出神经保护作用，促进轴突再生并维持视功能。未来的研究旨在优化细胞输送方法，并提高移植细胞的存活率和整合率，从而为青光眼患者带来长期益处。

五、干细胞治疗眼科疾病的主要临床试验和结果

研究眼部疾病干细胞疗法的临床试验已取得重大进展，目前有多项研究正在评估其安全性和有效性。ESC衍生的RPE移植治疗AMD一直是研究的重点。

2024年，一项“干细胞衍生的生物工程视网膜色素上皮植入物治疗地图状萎缩的1/2a期临床试验的长期随访”试验报告显示，基于支架的hESC衍生的RPE植入物是安全的，并且在中位三年的随访中显示出良好的视力改善效果。

此外，2021年，一项”同种异体RPE细胞生物工程植入物治疗晚期干性老年性黄斑变性的1/2a期临床试验的一年随访”研究表明，接受治疗的AMD患者中，27%在一年后最佳矫正视力(BCVA)提高了5个以上字母，而对照组仅为7%。

角膜缘干细胞移植已在治疗角膜疾病方面显示出显著的临床效果，尤其是对于LSCD患者。与同种异体移植相比，自体培养的角膜缘上皮细胞移植已证明能提高视力和眼表稳定性。临床试验的重点是各种基于干细胞的角膜疾病疗法的安全性、有效性和长期视力结果。体外扩增的LSC疗法已证明LSCD患者能够成功再生上皮并提高视力。

一项为期10年的随访研究报告显示，超过75%的患者角膜持续清晰，功能改善。

目前正在使用iPSC衍生的角膜上皮细胞进行I期临床试验，评估其安全性和整合性，2019年进行的首次人体移植未显示不良免疫反应，上皮细胞功能稳定。基于MSC的角膜再生，包括局部应用MSC衍生的外泌体，已在严重眼表疾病患者中显示出良好的抗炎和再生作用。此外，目前有研究正在探讨MSC在LASIK术后角膜混浊治疗中的应用。

六、新兴技术：基因编辑、类器官与AI

基因编辑（CRISPR） ：通过对患者来源iPSC进行体外基因校正，培育健康细胞用于移植。针对RP、LCA等单基因致盲疾病展现潜力。

类器官与3D生物打印：iPSC来源视网膜类器官可自组织形成多层神经视网膜结构，为疾病建模和移植提供平台。3D生物打印可定制化制造角膜基质等结构。

纳米技术：纳米载体靶向输送干细胞和生长因子，纳米纤维支架模拟细胞外基质。纳米造影剂实现移植细胞实时追踪。

人工智能：AI辅助监测干细胞形态与分化状态，预测基因编辑靶点，辅助判断移植时机和预测并发症。

七、挑战与未来方向

当前核心挑战：

挑战类别	具体表现
安全性	免疫排斥、畸胎瘤风险、致瘤性
疗效一致性	个体差异显著，部分患者无明显获益
标准化缺失	细胞来源、分化方法、移植技术缺乏统一标准
临床证据不足	多数处于I/II期，缺乏大规模III期研究
高成本与可及性	疗法成本高昂，资源匮乏地区受限

未来研究方向：

1. 优化细胞存活与整合：仿生支架、免疫调节、CRISPR增强、预处理方案
2. 个性化医疗：患者特异性iPSC系开发，简化重编程流程
3. 规模化生产：三维生物反应器、自动化扩增技术
4. 联合治疗：干细胞+基因编辑+药物协同

八、结论

干细胞疗法已成为治疗各种眼部疾病的新兴前沿，为此前被认为无法治愈的疾病提供了潜在的解决方案。本综述重点介绍了多个领域的重大进展，包括角膜再生、视网膜修复和青光眼的神经保护。基因编辑、类器官开发和人工智能等尖端技术的融合，进一步提高了这些疗法的精准度和疗效。尽管取得了显著进展，但仍存在一些挑战。这些挑战包括改善细胞的长期存活和整合、应对潜在的免疫排斥以及应对复杂的监管环境。

此外，开发和实施这些先进疗法的高昂成本也对其广泛普及构成了重大障碍。随着研究的不断发展，重点应放在改进技术以增强治疗效果、开发可扩展的生产工艺以及解决伦理和经济问题上。

科学家、临床医生和政策制定者之间的合作对于将这些有前景的疗法从实验室应用到临床至关重要，最终将改善全球数百万视力疾病患者的生活质量。 

九、常见问题解答（FAQ）

参考资料：Chen, KY., Chan, HC. & Chan, CM. Can Stem Cell Therapy Revolutionize Ocular Disease Treatment? A Critical Review of Preclinical and Clinical Advances. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10884-x

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