描述：南京鼓楼医院全球首个脐带间充质干细胞（MSC）滴眼液治疗难治性干眼症人体临床试验结果公布：16例患者每日两次滴眼两周后，泪液分泌显著增加、睑板腺阻塞明显缓解，NSDE患者疗效持续12个月，SSDE患者泪液分泌改善亦具统计学意义。本文系统解读MSC滴眼液的作用机制、临床数据与亚型疗效差异，附常见问题解答。
难治性干眼症（DED）患者常常面临视力下降的威胁，且对现有疗法的反应有限。间充质干细胞（MSC） 眼部注射近年来已成为一种颇具前景的DED治疗新策略。局部滴眼液是DED临床给药的理想选择。迄今为止，尚未有MSC滴眼液的临床应用报道。
南京鼓楼医院全球首发脐带间充质干细胞滴眼液，为难治性干眼症患者治疗迎来新曙光
近日，南京大学医学院附属南京鼓楼医院眼科和风湿免疫科进行了一项“脐带间充质干细胞滴眼液治疗难治性非干燥综合征和干燥综合征干眼症患者的首次人体前瞻性试点试验”的临床研究，该临床研究结果发表在期刊杂志“Stem Cell Research & Therapy”上[1]。
在这项前瞻性探索性临床研究中，发现11名NSDE和5名SSDE患者接受MSC眼药水治疗后，大多数症状和体征均得到显著改善，我们首次证明了MSC滴眼液在治疗难治性干眼症方面可能具有临床疗效和可控的安全性，这有望为此类患者的治疗带来新的视角。
一、干眼症的概述与分类
干眼症 (DED) 是一种复杂的慢性眼部疾病，其特征是泪液高渗和泪膜不稳定，可能导致眼部炎症和损伤。DED患病率的不断上升对全球健康构成了重大挑战。DED的主要原因包括泪液分泌减少（水样缺乏性干眼症，ADDE）、泪膜蒸发增加（蒸发过强性干眼症，EDE）以及两者兼而有之的机制。
干燥综合征 (SS) 是一种自身免疫性疾病，是ADDE的主要原因，也称为干燥综合征干眼症 (SSDE) 。在SS中，淋巴细胞浸润到泪腺中会损害分泌功能，导致严重的眼部不适。SSDE是全身性疾病相关DED的一个亚型，与非干燥干眼症 (NSDE) 相比，其眼部症状通常更为严重。 DED的临床表现包括眼部刺激、干涩、异物感、疲劳和视力模糊，给患者带来沉重的情感和经济负担。
现有治疗局限与需求：目前DED治疗依赖人工泪液、抗炎药物及物理疗法，但疗效个体差异大，部分患者出现严重副作用或疗效不足，形成难治性病例。尽管近年治疗转向恢复眼表稳态，仍无法满足临床需求，患者常面临持续性症状和视觉功能障碍，亟需创新疗法突破困境。
二、研究设计与患者特征
方法：这是一项开放标签、首次人体试验、前瞻性、单组临床试验，在南京大学医学院附属南京鼓楼医院眼科和风湿免疫科进行。
参与者包括健康个体以及NSDE和SSDE患者。NSDE受试者的纳入标准如下：
- (1) 18至70岁的成年人；
- (2) 干眼症状和特征符合泪膜和眼表协会干眼研讨会II (TFOS DEWS II) 诊断标准，包括眼表疾病指数 (OSDI) 评分≥13或5项干眼问卷 (DEQ-5) ≥6，并且基于非侵入性泪膜破裂时间 (NIBUT)、泪液渗透压和/或眼表染色至少有一项稳态失衡的阳性指标；
- (3) 对一种或多种当前治疗策略超过3个月无反应（治疗史详见表S1）。SSDE受试者必须符合所有NSDE纳入标准，并根据ACR/EULAR标准诊断为干燥综合征。
排除标准包括近期眼部手术、感染、过去三个月内过敏、未来两年内计划怀孕，以及研究者认为应排除的任何其他情况。
最终研究纳入15名健康受试者和16名患者（11名NSDE患者和5名SSDE患者），所有患者均签署了书面知情同意书。所有患者均接受为期一周的洗脱期，在此期间未接受任何相关治疗。实施该方案旨在减轻先前用药对研究结果的潜在残留影响。
结果测量：研究设置了7个评估时间点，例如治疗前（基线）、治疗后1周（T-week1）和治疗后2周（T-week2）的评估。后续随访分别安排在治疗后4周（F-week1/2/3/4）和12个月（F-month12）进行（图1B）。
A整个试验流程图，B患者就诊概览。缩写：NSDE=非干燥综合征干眼症，SSDE =干燥综合征干眼症，OSDI=眼表疾病指数，TMH=泪液新月高度，NIBUT=非侵入性泪膜破裂时间，SIT=SchirmerI试验，CFS=角膜荧光素染色
疗效评估
- 主要疗效指标：OSDI、SIT、CFS评分、TMH、NIBUT。
- 次要疗效指标：脂质层分析、睑板腺开口及缺失、球结膜红肿（详细量表标准见表S2）。
结果：初步筛选了来自鼓楼医院眼科和风湿病科的20名患者。根据纳入和排除标准，16名患者（11名NSDE 和5名SSDE）签署了书面知情同意书并参与了研究（图1A）。基线数据表明，与健康对照者相比，所有患者均表现出明显的DED特征，但NSDE患者的CFS评分未达到统计学意义（p=0.052）。
所有16名患者均接受MSC眼药水双侧滴眼，每日两次，剂量为每只眼每50μl5×10^5个细胞，整个治疗期为两周，随后进行四周短期随访和12个月长期随访（图1A）。访问时间表和检查项目如图1B所示。基线访问安排在治疗开始前一周内，以尽量减少由于延长招募期而导致的受试者特征的潜在改变。
三、主要疗效结果：症状显著改善
研究以OSDI（眼部不适评分）和CFS（眼表损伤评分）为主要疗效指标，并辅以SIT（泪液分泌试验）、TMH（泪河高度）及NIBUT（泪膜破裂时间）评估泪液质与量。
治疗期间，NSDE与SSDE患者的OSDI评分均显著下降（T-2周：NSDE组p=0.0019，SSDE组p=0.0162），但随访期间仅NSDE组持续改善，SSDE组无统计学意义（图2A）。CFS评分因纳入困难，虽T-2周呈下降趋势，但统计学差异有限（NSDE组p=0.0356，SSDE组p=0.1308）。
对完成治疗和随访的9例NSDE患者和5例SSDE患者测量了临床结果（除OSDI外，其余项目均为双眼评估）。将MSC滴眼液治疗T-周1/2和F-周1/2/3/4后的数据与基线数据（基线）进行比较。
泪液分泌与量的显著提升
SIT结果显示，两组泪液分泌均显著增强：NSDE组在T-1周和T-2周持续改善，SSDE组在T-1周和T-2周亦显著提升，效果维持至第4周（p均<0.05，图2B）。TMH（泪河高度）在两组中同步增加，NSDE组T-2周增幅达0.123mm，SSDE组为0.072mm，且持续至F-4周（图2D-E），数值变化与临床指标高度一致。
泪膜稳定性差异与亚型反应对比
NIBUT（泪膜破裂时间）改善在NSDE组更显著：首次NIBUT于T-2周增加3.855秒，平均NIBUT增加4.42秒，而SSDE组仅平均NIBUT在T-2周轻微改善。亚型对比显示，NSDE组在泪液量（SIT，p=0.0077）及总泪液量（TMH，p=0.0325）的改善显著优于SSDE组（图2J），提示治疗反应与疾病亚型密切相关。
12个月长期随访结果
- NSDE组：OSDI、TMH及NIBUT等指标较基线仍显著改善（p均<0.05）
- SSDE组：多数指标较T-2周出现恶化，尤以TMH下降显著
这一结果证实MSC滴眼液对NSDE的长期疗效稳定，但对SSDE患者效果有限，凸显疾病机制差异对治疗结局的关键影响。
四、亚型差异：NSDE疗效优于SSDE
两组患者在接受MSC滴眼液治疗后，NSDE患者在多项指标上改善更为显著，包括OSDI评分、NIBUT以及脂质层评估。
- SSDE的病理机制更为复杂：泪腺存在器质性损伤，泪液分泌严重不足
- 睑板腺缺失更严重：泪膜稳定性更差
- 影响对治疗的反应
不过，即便如此，SSDE患者在接受治疗后，也在部分指标上有所改善，如泪液分泌量的增加，这表明延长治疗时间或许能为SSDE患者带来更明显的疗效。
在长期随访（12个月） 中，NSDE患者主要疗效指标仍有改善，而SSDE患者部分指标出现恶化。这提示：SSDE作为自身免疫性疾病，需要更长期、更积极的抗炎干预。
五、次要疗效与安全性评估
治疗期间和短期随访的次要疗效结果如图3所示。次要疗效结果包括睑板腺和球结膜充血的评估。睑板腺分泌一层覆盖眼表的脂质层，在减少泪膜蒸发方面发挥着关键作用。睑板腺健康状况的评估包括对脂质层、腺体开口阻塞和腺体缺失的评估。
对完成治疗和随访的9名NSDE患者和5名SSDE患者进行了临床结果测量（所有项目均针对双眼进行评估）。A脂质层量表。B睑板腺孔量表。C NSDE和SSDE组治疗前后睑板腺孔的代表性图像。D睑板腺缺失量表。E球结膜红斑量表。
脂质层与腺体开口阻塞的短期改善
治疗期间，MSC眼药水显著改善了NSDE患者的睑板腺脂质层厚度，在治疗第1周和第2周即观察到提升，且效果持续至随访第4周；而SSDE组脂质层仅在治疗第2周和随访第4周有轻微改善，治疗初期（T-1周）无统计学意义。此外，两组患者的睑板腺开口阻塞均明显缓解，治疗第2周时NSDE组和SSDE组均显著改善，且持续至随访第4周（NSDE组p=0.0001，SSDE组p=0.0287）。
腺体缺失与充血的局限性结果
尽管脂质层及腺体开口阻塞有所改善，但次要指标中睑板腺缺失程度及球结膜充血评分在治疗期间均未呈现显著变化（图3D-E），提示MSC眼药水对腺体结构损伤及炎症性充血的修复作用有限，可能与疾病亚型病理机制差异或治疗周期不足相关。
长期随访的亚型特异性结局
12个月随访（F-month-12）显示，NSDE患者的次要疗效指标维持稳定，未出现显著波动；而SSDE组睑板腺功能较治疗第2周明显退化，表现为腺体开口状态恶化和腺体缺失加重，进一步凸显SSDE患者长期疗效的局限性，提示需针对自身免疫性病理探索联合治疗策略以巩固效果。
药物依从性和安全性评估
我们通过计算实际用药频率占预期用药频率的百分比来评估患者的用药依从性。我们发现，93.3%的患者在治疗期结束时（T周2）的依从性超过80%，表明患者的依从性令人满意（表1）。
短期安全性：治疗和短期（4周）随访期间未报告严重不良事件（表2）。
长期安全性：在长期（12个月）随访期间，没有报告任何 AE，证实了 MSC眼药水的长期安全性（表3）。
六、间充质干细胞眼药水治疗NSDE和SSDE组的共同机制
为此，我们进行了综合分析，以阐明NSDE和SSDE队列中MSC眼药水的共同治疗机制，从而为未来的临床应用提供参考。
对两组个体GO分析显著富集的BP进行交叉分析，发现了共性。如图4A所示，共同富集的生物过程可能涉及免疫调节。为了进一步证实MSC滴眼液的免疫调节作用，我们对Th17相关细胞因子CCL20和IL-23进行了检测。如图4B-C所示，治疗后这些细胞因子的水平显著下降，凸显了MSC滴眼液强大的抗炎功效。
A：NSDE组和SSDE组的GOBP项网络维恩图。B：治疗后，所有患者泪液中的CCL20水平均下降。C：治疗后，所有患者泪液中的IL-23水平均下降。
综合机制
MSC滴眼液通过调节免疫反应，降低泪液中的白细胞介素6（IL-6）和IL-17A水平，增加粘蛋白5AC，抑制辅助性T细胞17（Th17）引发的炎症，从而有效缓解干眼症状。
对泪液的蛋白质组学分析表明，MSC滴眼液的疗效与抑制辅助性T细胞17（Th17）细胞引起的炎症有关。
这一发现为DED治疗提供了新型无创策略，尤其对传统疗法无效的难治性患者具有突破意义。
写在最后：本研究证实，使用MSC滴眼液治疗难治性非视神经性干眼症（NSDE）和颞下颌关节性干眼症（SSDE）患者是一种可行且安全的方法，尤其对泪液分泌不足和睑板腺堵塞表现出良好且持久的疗效。该疗法有望为难治性干眼症提供一种便捷、高效且经济的治疗方法。其机制可能与抑制Th17相关免疫反应有关。
本研究是疗效和安全性评估领域的初步尝试。为了进一步验证疗效并探索治疗的潜在机制，有必要开展更大样本量和更长随访期的随机对照临床试验。
常见问题解答（FAQ）
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主要参考资料：[1]Zhang, D., Chen, T., Liang, Q. et al. A first-in-human, prospective pilot trial of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell eye drops therapy for patients with refractory non-Sjögren’s and Sjögren’s syndrome dry eye disease. Stem Cell Res Ther 16, 202 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04292-8
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