白癜风是一种影响全球数百万人的皮肤病，其病因常为黑素细胞损伤或功能障碍。尽管存在多种治疗方案，但白癜风的治疗仍然是一项重大挑战，亟需创新治疗方法。

目前，间充质基质细胞 (MSC) 因其卓越的旁分泌作用，已成为众多疾病研究中备受瞩目的治疗手段，使其成为一种极具前景的免疫调节和组织修复策略。MSC能够下调特定细胞因子，从而改善白癜风病变的微环境，从而改善治疗效果。

白癜风为何难治？揭秘白癜风免疫发病机制与干细胞治疗研究的新突破

近日，遵义医科大学附属医院联合贵州省细胞工程重点实验室等机构在国际权威期刊杂志《Journal of Translational Medicine》发表了一篇“白癜风的免疫发病机制以及间充质基质/干细胞在其治疗中的潜在作用”的研究综述”。

该综述揭示了间充质干细胞有望成为治疗白癜风的一种选择，与传统药物治疗和光疗法相比，它具有副作用小、色素沉着持久等优势。本综述聚焦白癜风免疫失调机制、细胞因子作用及MSC的免疫调节，并探讨MSC联合黑素细胞及光疗的研究进展。

白癜风的基本特征、分类与病理机制

白癜风是一种获得性慢性炎症性皮肤病，其特征是皮肤或粘膜上出现边界清晰的白斑或斑疹。全球约有0.5-1%的人口受此疾病影响，年龄、性别和种族均非白癜风的限制因素。

该病可分为两大类：节段性白癜风（SV）和非节段性白癜风（NSV）。临床上，SV通常表现为单侧皮节上的不对称白斑分布，而NSV则累及身体双侧且多呈对称性分布。两种类型可共存于同一患者体表，且SV可转化为NSV。

同形反应（Koebner phenomenon）又称”同构性反应”，定义为”皮肤疾病患者在外伤后的未受累皮肤出现同构性病理性皮损”。梳头、毛巾擦拭皮肤、佩戴腰带或手表等行为易引发白癜风同形反应，该现象在白癜风中的患病率约为21%至62%。

其核心病理是黑色素细胞选择性破坏，由遗传、自身免疫（病灶周围T细胞浸润、循环自身抗体/CTL）、氧化应激等多因素相互作用导致，阻碍黑色素生成。尽管常无宏观炎症表现，但NSV病灶周围皮肤常存在微观炎症浸润。

白癜风的免疫发病机制是什么？

其一是自身免疫启动与黑素细胞靶向杀伤

白癜风的核心机制是自身免疫介导的黑素细胞（MC）选择性破坏。初始触发因素（如氧化应激、遗传易感性或机械损伤）诱导角质形成细胞（KC）和先天免疫细胞（NK/ILC1）产生关键细胞因子IFN-γ，后者刺激KC分泌趋化因子CXCL9/CXCL10，招募自身反应性CD8⁺T细胞（CTL）至表皮。CTL通过以下途径杀伤MC：

• 直接细胞毒性：释放穿孔素/颗粒酶诱导MC凋亡；
• 炎症放大：CTL分泌的IFN-γ与TNF-α、IL-17协同抑制MC功能——下调转录因子MITF及黑色素合成酶（TYR/TRP1），并激活基质金属蛋白酶（如MMP-9）裂解MC粘附分子E-钙粘蛋白，导致MC脱离基底死亡（Koebner现象与此相关）。

其二是免疫记忆与慢性化机制

疾病慢性化与组织驻留记忆T细胞（TRM） 密切相关：表皮CD8⁺CD49a⁺TRM细胞在IL-15刺激下持续活化（KC通过CD215反式呈递IL-15），维持局部IFN-γ分泌和CTL毒性功能，导致MC反复被攻击。

同时，白癜风患者血清及皮损中异常升高的自身抗体（如抗MC抗原抗体）及促炎因子（TNF-α/IL-6/IL-17）形成炎症微环境，进一步破坏MC存活与黑色素合成，最终形成”免疫攻击-黑素细胞缺失-抗原释放-新免疫攻击”的恶性循环。

治疗挑战与新型疗法（MSC）前景

白癜风治疗面临毁容、低治愈率、高复发率及心理影响等挑战。传统疗法（如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、光疗）常需联合使用，但存在副作用多且停药易复发的问题。

近年来，基于间充质干细胞（MSC）的治疗展现出潜力。MSC具有再生修复、免疫调节、抗炎、抗菌特性，能归巢至皮损区并营造有利于恢复的微环境，为副作用更少的新型有效疗法提供了良好前景。

间充质基质细胞的免疫调节能力及其在白癜风治疗中的潜在应用

间充质干细胞在治疗皮肤病方面的益处

与其他治疗方法相比，MSC移植具有多项优势。这些优势包括：MSC易于获取且来源广泛，例如骨髓、外周血、脐带、脐带血、胎盘、羊水、羊膜、牙髓和脂肪组织。

间充质干细胞在治疗皮肤病方面的治疗潜力包含以下几种机制：

• 分化为皮肤再生细胞谱系，包括直接分化为角质形成细胞 (KC)、成纤维细胞样细胞和血管内皮细胞；
• 旁分泌活性，以分泌对促进损伤部位细胞存活和增殖至关重要的细胞因子和生长因子为特征；
• 免疫调节反应，包括减少促炎细胞因子和一氧化氮 (NO) 的产生，以及促进免疫抑制巨噬细胞 (M2) 的形成； 
• 增强细胞迁移，其中MSCs对来自损伤部位的趋化信号和自身分泌的促迁移因子作出反应，从而归巢到皮肤伤口区域并与迁移到伤口组织的 KCs、巨噬细胞和内皮细胞一起参与伤口修复；
• 促进新血管形成，这需要通过增加内皮细胞和促血管生成因子的分泌来诱导新血管网络的形成，从而加速受损皮肤的愈合过程。

MSCs的旁分泌免疫调节作用

间充质干细胞（MSCs）通过分泌多种生物活性分子发挥免疫调节作用，其无血清条件培养基的蛋白质组学分析揭示关键成分包括血管内皮生长因子（VEGF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）及白细胞介素家族成员等。

这些旁分泌因子（含生长因子、细胞因子、细胞外囊泡及线粒体转移物）构成MSCs治疗效应的基础，通过三种机制实现：

• 免疫稳态调控：抑制过度炎症反应；
• 组织再生支持：促进血管生成与损伤修复；
• 代谢微环境重塑：该机制使MSCs成为治疗常规疗法无效的免疫性疾病（如红斑狼疮、移植物抗宿主病）和组织损伤的核心策略。

免疫调节的具体路径与细胞靶点

MSCs的旁分泌核心在于巨噬细胞极化与抗炎因子网络激活：

• 巨噬细胞表型转换：通过分泌因子（如IL-10、TGF-β）驱动促炎M1型向抗炎M2型转化，在炎症性肠病模型中减轻肠道纤维化，在脊髓损伤中降低M1/M2比值并改善运动功能；
• 细胞因子平衡重建：显著提升IL-10、TGF-β1水平，同时抑制IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子（见于痤疮、脊髓损伤模型）；
• 关键通路调控：激活IL-10/STAT3通路促进M2极化（痤疮治疗），或经PI3K/Akt通路发挥抗氧化与抗凋亡作用（白癜风模型）。

跨疾病治疗的实证与前景

临床前及临床研究证实MSCs旁分泌在多疾病中具普适性：

• 自身免疫病：降低系统性红斑狼疮患者的肾炎、肺泡出血发生率；
• 炎症损伤：在痤疮模型中局部移植后抑制过度炎症，在脊髓损伤中改善神经功能；
• 皮肤免疫修复：白癜风模型中通过旁分泌IL-10拮抗氧化应激与细胞凋亡。这些证据凸显MSCs通过可溶性因子与囊泡递送的协同作用，为顽固性免疫失调疾病提供再生医学新范式。

间充质干细胞治疗白癜风的研究现状

免疫调节机制与体外证据：间充质干细胞（MSCs）在体外可抑制肥大细胞、T细胞、B细胞和NK细胞的募集、增殖及生物活性，从而减轻损伤引发的急性免疫反应。MSCs能分泌TGF-β、IL-10、MMP-9、PGE2等多种因子，这些因子在白癜风治疗中发挥以下作用：

• 抑制NK细胞增殖、细胞因子产生及细胞毒性；
• 阻断T细胞增殖与分化；
• 促进黑素细胞粘附并产生抗炎效应（图1）。

炎症介质IFN-γ与TNF-α可通过细胞外基质（ECM）调控MSCs的归巢与迁移。在移植物抗宿主病小鼠模型中，MSCs与骨髓细胞共移植可降低淋巴细胞CXCR3的表达。真皮来源MSCs能抑制皮肤归巢性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的增殖并诱导其凋亡，可作为自体黑素细胞（MCs）移植的佐剂以提升疗效。

联合移植的核心策略与技术优化：当前研究聚焦于脂肪源MSCs（AD-MSCs）与黑素细胞（MC）的联合移植：

• 细胞悬液制备：从毛囊/非病变区提取MC前体，经生长因子与角质形成细胞（KC）、成纤维细胞共培养诱导分化；
• AD-MSCs的增效作用：分泌促有丝分裂因子，显著增强MC的迁移、增殖与存活；上调粘附分子（E/N-钙粘蛋白）表达，促进MC锚定于表皮/真皮微环境；

安全性验证：动物模型证实联合移植无炎症浸润。

临床转化进展与疗效验证：联合疗法与单独MSCs注射均展现治疗白癜风的临床潜力

自体移植研究：2017年，Saleh等人进行了一项研究，其中将自体毛囊MC与自体脂肪组织来源的MSC一起移植以治疗白癜风。大多数患者在这种干预措施后表现出皮肤色素沉着。

同样，2022年，Fahmy等人招募了15名病情稳定、对常规白癜风治疗无反应的患者。这些患者接受皮内注射自体脂肪组织来源的MSC，随后每周两次接受NB-UVB治疗，持续三个月。研究结果表明，超过一半的患者出现皮肤色素沉着，且未报告任何不良反应。总之，MSC与MC共移植以及直接注射MSC，均显示出治疗白癜风的疗效。

结论：MSCs通过免疫抑制与直接支持MC功能，为顽固性白癜风提供新型细胞治疗策略。

通过以“白癜风”和“间充质干细胞”、“间充质基质细胞”为关键词搜索（www.clinicaltrials.gov、http://www.chinadrugtrials.org.cn、https://trialsearch.who.int、https://ctri.nic.in、https://www.clinicaltrialsregister.eu、https://www.chictr.org.cn ）等临床试验注册网站，得出目前已注册的MSCs治疗白癜风的临床试验均处于第一阶段，如下表（表1）所示。

此外，表2总结了通过上述注册中心以外的文献来源确定的试验。这些研究主要利用自体干细胞进行治疗。

结论和未来展望

现有疗法的局限性与突破

白癜风传统疗法面临高副作用与低持久性的困境：

• 皮质类固醇（一线治疗）：局部使用致表皮萎缩、毛囊炎，全身用药引发失眠、肾上腺抑制（69%患者出现副作用）；
• 钙调磷酸酶抑制剂：安全性优于激素但疗效较弱，常伴红斑、灼痛；
• NB-UVB光疗：虽促进酪氨酸酶生成，但增加皮肤癌风险；
• 靶向药物突破：JAK抑制剂芦可替尼（唯一FDA批准药物）通过阻断IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3轴复色，但仍存在血液学毒性（贫血、血小板减少）。

MSC疗法的优势与当前进展

间充质干细胞（MSC）治疗展现革命性潜力：

• 核心优势：易分离、强归巢能力及旁分泌作用（分泌TGF-β/IL-10），副作用小且复色持久；
• 临床转化：自体脂肪/毛囊来源MSC与黑素细胞（MC）联合移植显著促进色素再生；下调致病细胞因子，修复MC功能（如增强E/N-钙粘蛋白表达）；
• 定位：成为对传统疗法无效的顽固性白癜风新选择。

关键挑战与未来方向

三大瓶颈亟待突破：

• 机制不明：MSC调控MC的具体信号通路（如PI3K/Akt）及免疫微环境重塑机制需深入解析；
• 安全性风险：潜在致瘤性、免疫排斥及最佳给药方案（剂量/频次/途径）缺乏标准；
• 临床转化障碍：大规模临床试验数据不足，长效随访证据稀缺。

未来重点：聚焦多通路交互研究，建立风险防控体系，推动个体化细胞治疗临床落地。

解决这些问题对于确立MSCs在白癜风治疗中的临床应用至关重要。将这些发现转化为实际临床应用，仍有许多工作要做。

主要参考资料：[1]Yang, RL., Zhao, DZ., Yang, YB. et al. The immunological pathogenesis of vitiligo and the potential role of mesenchymal stromal/stem cells in its treatment. J Transl Med 23, 707 (2025). https://doi.org/10.1186/s12967-025-06627-8

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