在帕金森病治疗领域，传统疗法的基石作用与创新疗法的突破潜力始终交织着激烈的碰撞与深刻的思考。

干细胞治疗帕金森病：传统疗法vs创新突破 | 顶尖学者解析争议路径与临床曙光

近日，在国际权威期刊杂志《Parkinsonism&Related Disorders》发表了一篇“传统与创新之争III：干细胞治疗帕金森病的前景依然光明”的文献综述^[1]。

本文核心内容源自2024年第十届帕金森病管理研讨会的重磅学术交锋。作为该领域年度顶级峰会，其”传统与创新”辩论单元以干细胞疗法治疗帕金森病前景是否依然光明为议题，特邀克莱尔·亨奇克利夫（Claire Henchcliffe, MD, DPhil）与阿方索·法萨诺（Alfonso Fasano, MD, PhD）两位权威学者展开正反方深度论战。

这场闭幕阶段的焦点辩论，不仅呈现了干细胞疗法的突破性证据与现存技术瓶颈的尖锐碰撞，更以思辨张力映射出神经再生医学的演进方向。

会上，医学博士、哲学博士克莱尔·亨奇克利夫 (Claire Henchcliffe) 持支持立场，而医学博士、哲学博士阿方索·法萨诺 (Alfonso Fasano) 则持反对立场。以下是辩论内容的节选。

双方观点鲜明，论据充分，这场高水平的学术辩论，不仅揭示了干细胞疗法在帕金森病治疗道路上所面临的曙光与挑战并存，更以其深刻的思辨性，有力地重申了：尽管前路充满荆棘，干细胞疗法为帕金森病患者带来革命性治愈希望的光芒。

同意干细胞治疗帕金森病前景光明的观点

引言：干细胞在帕金森病研究中具有多重应用价值，但本次辩论我将聚焦于利用干细胞衍生细胞产品以修复帕金森病中缺失的多巴胺能神经输入这一潜力领域。尽管非运动症状的重要性不容忽视，鉴于当前该领域的主要突破集中于运动系统，我的论述将以此为重心。

采用多能干细胞（PSC）衍生的多巴胺能细胞的核心理论在于：通过手术将其植入壳核，可重建因帕金森病丧失的多巴胺能神经输入，从而改善致残性运动症状。当前标准术式采用双侧额叶入路，通过多通道技术和分散式细胞沉积以实现最均匀的空间分布——但关于最佳靶点与手术方案的争论持续存在。

我们仍需深入探索：后入路手术正在推进中，临床前研究亦提示向黑质区域移植细胞的可行性。

干细胞研究治疗帕金森病的历史

早期异体细胞移植的探索困境：在现当代干细胞技术成熟前，研究者曾尝试多种异体细胞源但均告失败：肾上腺髓质嗜铬细胞移植因高致死致残率被弃用；颈动脉体球细胞因疗效不稳定终止；视网膜色素上皮细胞虽初显潜力，终因细胞存活率低下未获成功。这些探索虽未达临床预期，却为后续研究排除了关键技术盲区。

胚胎组织移植的悖论与启示：人胚胎中脑组织成为最系统的移植源，国际开放标签研究证实其可改善运动功能、降低用药量且具手术可行性，但美国假手术对照试验未达主要终点。更关键的是，15%-56%患者出现移植后”关期”异动症，现普遍归因于移植物中混杂的5-羟色胺能神经元前体。

尽管项目终止，这些研究奠定了细胞移植试验的方法学框架，并验证了多巴胺能神经元替代疗法的根本理论逻辑。

干细胞技术的革命性破局：如图1所示，多能干细胞（PSC）技术近年取得突破性进展：2017年纽约/波士顿完成首例iPSC自体移植，2018年京都实现首例iPSC异体移植，2021-2023年更启动多中心临床试验。

相较早期方案，PSC衍生细胞具备标准化生产、纯度可控及免疫匹配优化三重优势，标志着干细胞疗法正式进入加速兑现临床价值的黄金期。

临床前背景研究

临床前研究为干细胞疗法提供了强效验证：Kriks团队2011年率先实现人胚胎干细胞向标准A9型多巴胺神经元定向分化，证实移植细胞可改善PD动物模型运动功能且具跨物种存活性；其后续研究通过光遗传学技术精准操控多巴胺释放，直接论证了功能改善的神经传导机制。

更关键的是，该领域已形成三重复合验证体系——在多物种模型中严格检验细胞功能疗效，通过致瘤风险测试（如异常增殖试验）、脱靶效应监测及免疫抑制环境评估，全面构建起支撑临床转化的科学基石。

全球合作努力促进帕金森病干细胞疗法的开发

我们意识到，不仅要优化各个团队对潜在新疗法的开发，还要加强该领域的合作。一个名为“全球力量药物开发”（GForce-PD）的小组成立了。这种合作使我们能够协调各方努力，例如在方案和队列特征、结果测量和生物标志物方面。

目前，该领域的研究数量正在不断增加（表1），显示出不断增长的势头。

首例自体细胞移植实践：2020年在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇“个性化iPSC衍生多巴胺祖细胞治疗帕金森病”的研究报告，这是全球首例开展的自体诱导多能干细胞移植治疗帕金森病的临床试验。试验报告了将患者来源的中脑多巴胺能祖细胞植入一名特发性帕金森病患者的案例，通过分阶段向患者双侧壳核立体定向植入400万自体源多巴胺神经元。

临床结果表明：这些细胞不具有免疫原性。这些细胞被植入一名帕金森病患者的壳核（先植入左半球，然后植入右半球，间隔6个月），无需免疫抑制。使用氟-18-L-二羟基苯丙氨酸的正电子发射断层扫描 (PET) 表明移植物存活。术后帕金森病症状的临床指标在植入后18至24个月内趋于稳定或改善。 

尽管单一病例的解读价值有限，但其突破性示范价值在于首次完整实现”从细胞开发到人体移植”全流程闭环，证实该体系具备可操作性、安全性且无显著副作用。

干细胞治疗帕金森病正在进行中的研究

 一、国内研究进展

自体干细胞移植临床突破

瑞金医院（上海）：2025年3月完成全国首例GCP级自体干细胞移植手术。团队通过高通量谱系示踪技术，精准富集多巴胺能神经前体细胞，移植至66岁晚期PD患者脑内，术后随访显示运动功能显著改善。

士泽生物（XS-411注射液）：全球首个“现货型”iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞药物，2025年1月同步获中美临床试验批准。首例患者治疗后12个月，MDS-UPDRS评分降低40%，无严重副作用，计划2028年提交新药申请。

创新性临床试验设计

华山医院随机双盲试验：2025年4月启动国内首个iPSC治疗早发性PD的随机双盲对照试验，由王坚、陈亮教授牵头，旨在提供最高级别临床证据。

无创给药探索（协和医院）：经鼻黏膜移植神经干细胞，利用嗅觉神经通道绕过血脑屏障，减少手术创伤，已进入扩大临床试验阶段。

新型治疗策略

外泌体疗法：仁济医院团队探索干细胞来源外泌体治疗PD，通过降解α-突触核蛋白、抗炎及促进神经再生，联合间充质干细胞增强疗效。

iPSC衍生间充质干细胞（湖南大学）：2025年1月研究证实其可保留纹状体多巴胺，改善PD小鼠肌肉强度和运动功能。

二、国外研究进展

日本京都大学（iPSC来源）：关键临床试验成果：I/II期试验中，7例患者接受双侧脑移植，24个月内无肿瘤或严重副作用，多巴胺生成增加44.7%，4/6患者停药后运动症状改善。

住友制药正推动商业化申请。

美国BlueRock Therapeutics（hESC来源）：I期试验（bemdaneprocel）对12例患者移植高/低剂量细胞，18个月后无免疫排斥或运动障碍，高剂量组MDS-UPDRS评分提高23分。2025年1月获FDA批准进入III期试验。

技术优化与挑战应对

• 哈佛医学院&韩国科学技术院：2025年2月开展自体iPSC治疗I期试验，强调个体差异影响疗效，需定制化细胞制备。
• 宿主脑环境优化：研究聚焦移植后细胞存活率低的问题，发现TNF-α介导的炎症反应是关键因素，通过抑制p53通路可提升细胞存活。

结论：总而言之，目前正在加紧努力，开发有效且具有竞争力的再生医学方法治疗帕金森病。在多种动物模型中进行的临床前研究表明，我们可以恢复黑质纹状体信号输入并缓解运动功能障碍。在当今先进的干细胞技术出现之前，先前的方法可能由于细胞产品的局限性而失败，但事实证明，它们为学习如何开发临床试验方法提供了一个强大的平台。

干细胞如今使我们能够克服先前的局限性，早期临床试验不仅满足了安全性和有效性的要求，而且还利用神经影像学生物标志物获得了积极的发现。尽管在评估临床效果时需要谨慎，但积极的信号已经出现。因此，干细胞疗法的前景光明，并且前景将持续看好。

不同意干细胞治疗帕金森病的前景“依然光明”的观点

首先，让我们来谈谈干细胞疗法在帕金森病治疗中的前景“依然光明”这一说法。分析已发表的论文数量（图2），我们可以看到大量的综述文章，但原创研究文章却很少。正如我的同辩者所说，目前开展的研究在数据收集、结果评估、手术技术和免疫抑制剂的选择方面缺乏标准化。

例如，不同公司采用的手术方法各不相同。例如，BlueRock采用类似于深部脑刺激的策略，而Aspen Neurosciences则采用枕骨入路。

干细胞治疗帕金森病的前景并未“越来越光明”

技术迭代的虚像与实相：法萨诺博士驳斥”前景光明论”的核心依据在于技术代际缺陷：取代胚胎中脑组织（因伦理与技术缺陷淘汰）的工程化细胞，虽理论上解决细胞来源问题，却陷入重编程效率＜10%、移植存活率折损＞70%及标准化生产不可控三重泥潭。这些底层技术瓶颈使”光明前景”仅停留于理论推演。

临床证据链的致命断层：他揭示当前研究存在证据金字塔坍塌风险：全球范围内Ⅲ期/Ⅳ期临床试验完全空白，大多数是Ⅱ期试验，且关键缺陷在于普遍缺失假手术对照组。帕金森病治疗中安慰剂效应高达40%（侵入性治疗尤甚），使现有”阳性结果”的临床可信度遭受根本性质疑。

科学预言史的警示维度：通过医学史三大著名误判案例（X射线否定论/感冒灭绝论/150岁寿命论），法萨诺构建科学预测不确定性框架。在此视角下，亨奇克利夫博士的乐观预言需接受严格审视——正如核医学奠基人赫维西所言：”医学突破从不在预言中诞生，而在实验室血泪里结晶”。干细胞疗法真正曙光，唯待技术瓶颈突破与严谨临床试验双重验证。

干细胞治疗帕金森病的局限性有哪些？

干细胞疗法面临多重局限：疗效不确定性、技术效率低下、免疫排斥反应、副作用风险及规模化挑战，辅以伦理与监管难题。尽管既往研究已探讨部分问题，其仍是临床转化的核心壁垒。

一、移植效能的底层制约

干细胞疗法面临三重效率鸿沟：

• 参数盲区——最佳细胞类型、剂量及干预时机仍无共识；
• 存活率极限——仅15%移植细胞可存活，且单侧壳核再神经化需10万级细胞规模（该数据源于理论模型未获实证）；
• 病变微环境侵蚀——神经退行性环境导致移植细胞功能异常：典型案例如移植14年后细胞酪氨酸羟化酶（TH⁺）/囊泡单胺转运体2（VMAT2⁺）阳性却缺失多巴胺转运体（DAT⁻），更存在α-突触核蛋白宿主-移植物病理传递风险。这些证据共同揭示：退行性脑实质构成持续性毒性微环境。

二、免疫悖论与基因困局

免疫学挑战是另一个令人担忧的问题，因为iPSC对身体来说是外来物质，它们的植入会引发免疫反应。最初，这是由于手术创伤，后来则是由于外来细胞的存在。克服这个问题的一种方法是对iPSC进行基因改造，使其不易被免疫系统识别。

然而，这会带来肿瘤形成的风险，而且这种风险可能在移植数年后才会显现出来。另一种策略是将调节性T细胞与iPSC一起植入，但这又增加了治疗的复杂性和多变性。虽然源自患者自身细胞的自体多能干细胞可以避免一些免疫排斥问题，但它们仍然可能携带最初导致疾病的相同遗传功能障碍。

三、技术定位的本质偏差

如果干细胞移植在未来获得批准，其可行性和可扩展性将成为主要关注点。——公众与媒体普遍误读其为”脑修复革命”，实则为单一多巴胺能细胞替代（不足整体病理机制的5%）。这种认知落差引发替代疗法优势拷问：深部脑刺激（DBS）与左旋多巴泵虽非靶向递送多巴胺，却规避了细胞治疗的复杂性。

如果我们想要探索将多巴胺直接输送到大脑，为什么不探索输送多巴胺本身而不是细胞的方案呢？Inbrain Pharma目前正在探索通过泵将无氧多巴胺（以防止分子氧化降解）直接输送到心室，以有效改善运动并发症。当细胞移植尚未证明不可替代性时，这些成熟技术构成强效竞争。

四、个体化医疗与伦理双重困局

正如亨奇克利夫博士在演讲中指出的那样，帕金森病并非一种单一的疾病，我们必须更好地实现个性化和个体化治疗。患者之所以参加这些试验，是因为他们内心深处认为这能解决问题。但由于患者之间存在巨大的异质性，并非所有人都能从这些细胞疗法中受益。

围绕干细胞移植的伦理问题也使该领域变得复杂。为了控制安慰剂效应，需要进行假手术对照，但这会引发严重的伦理困境。这些担忧使得即使是该领域的专家也难以就研究设计达成共识。此外，FDA和保险公司的审批流程将在很大程度上取决于这些试验的设计和结果。

结论

尽管干细胞治疗帕金森病仍面临细胞存活率、免疫排斥及个体化适配等科学深水区，但干细胞治疗帕金森病的曙光正穿透迷雾——iPSC自体移植的首次人体验证、多能干细胞定向分化的基因调控突破、以及全球十余项临床试验的加速推进，共同构筑起神经再生医学的里程碑。

这条路或许漫长，但每一例成功的细胞案例都在证明：通过重塑大脑的化学语言来逆转时间对神经的侵蚀，已从科幻走向实验室，正从实验室迈向病床。干细胞疗法承载的不仅是多巴胺能神经元的重生，更是数百万帕金森病患者重获生命主动权的终极希望。

参考资料：[1]:https://www.prd-journal.com/article/S1353-8020(25)00590-5/abstract

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