靶向TNF-α精准调控神经炎症：提升多能干细胞移植治疗帕金森病的细胞存活率

作者：杭吉干细胞科技 医学编辑团队

• 内容声明：本文基于《Journal of Neurochemistry》发表的专题综述（2026年9月2日）及第二届拉丁美洲胶质细胞俱乐部会议（2025年4月，布宜诺斯艾利斯）报告数据撰写，仅供科普参考，不构成任何临床诊疗建议

核心速读：2026年，日本厚生劳动省有条件批准全球首个诱导多能干细胞（iPSC）衍生多巴胺能祖细胞疗法用于帕金森病治疗。这一里程碑距1987年瑞典隆德大学首例帕金森病细胞移植试验已近四十载，距2008年Geron公司启动全球首项胚胎干细胞衍生少突胶质细胞祖细胞治疗脊髓损伤的临床试验亦已十八年。然而，移植细胞在宿主脑内的存活率仅为0.5%–10%，成为制约疗效的核心瓶颈。2026年9月2日，《Journal of Neurochemistry》在线发表专题综述，直指决定移植成败的核心变量——神经炎症对移植细胞的潜在影响，尤以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在移植微环境中的复杂双重角色为聚焦重点^[1]。

核心发现：①移植后活化的小胶质细胞特异性释放TNF-α，是损害多巴胺能祖细胞（DAp）存活的关键因子；②TNF-α对DAp具有双重效应——高浓度促炎剂量具有细胞毒性，低浓度则发挥神经保护作用；③使用依那西普（TNF-α中和抗体）可逆转TNF诱导的细胞形态改变和数量减少，但仅抑制趋势，未能完全逆转。

核心结论：神经炎症的精准调控——尤其是TNF-α信号通路的选择性干预（抑制TNFR1同时保留TNFR2保护功能）——是提高移植物存活率的关键突破口。

临床警示：非选择性全面抑制TNF-α（如阿达木单抗、英夫利西单抗）可能适得其反，不仅削弱TNFR2的固有神经保护作用，还可诱发严重感染等不良反应。

靶向TNF-α精准调控神经炎症：提升多能干细胞移植治疗帕金森病的细胞存活率

一、多能干细胞衍生疗法在中枢神经系统疾病中的临床转化

细胞替代治疗的理念可追溯至1987年。当年，瑞典隆德大学两位帕金森病患者接受了自体肾上腺髓质组织纹状体移植术，开启了中枢神经系统细胞移植的临床探索。如今，随着定向分化技术的成熟，研究者已能从多能干细胞（PSCs）中稳定获得高纯度、高质量的功能细胞产品，PSCs遂成为移植用特定细胞类型的首选来源。

PSCs涵盖胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），具备分化为人体200余种细胞类型的全能性。尽管早期学界对两类细胞的生物学等价性存有争议，后续研究表明二者均能大规模生成可供移植的分化细胞。体细胞重编程技术的突破更使成体细胞“返老还童”为iPSCs、进而定向分化为特定细胞类型（如多巴胺能祖细胞，DAp）成为可能，为自体移植开辟了道路。

截至2024年底，全球已有115项以PSCs为特定细胞来源的临床试验获批或启动，累计超过1200例患者接受了移植治疗，初步证实了此类手术的安全性。中枢神经系统领域共报告43项临床试验：

适应症	临床试验数量
眼部疾病（黄斑变性）	21项
帕金森病	15项
脊髓损伤	3项
癫痫	2项
脑卒中	1项
肌萎缩侧索硬化症	1项

这些试验的共同前提在于：从PSCs中获得足量、可重复、质量可控的疾病特异性细胞产品，以满足监管审批要求。早期试验的核心安全隐患是终末产品中残留未分化PSCs可能诱发畸胎瘤，因此初期研究多选择脊髓损伤或眼部等风险可控的适应症——眼部的优势在于一旦出现严重不良反应可手术切除移植物。

该领域的临床转化以一项里程碑式I期试验（NCT01217008） 为发端。该试验评估了胚胎干细胞衍生的少突胶质细胞祖细胞（GRN-OPC1）治疗急性脊髓损伤的安全性与耐受性。作为首个获FDA批准的PSC衍生细胞疗法，其2008年提交的监管文件逾两万页。患者招募于2010年启动，却因申办方Geron公司财务困境于2011年提前终止。完整试验数据迟至2022年方得发表，长期随访结果显示患者耐受性良好，十年监测期内未见严重不良事件。

二、神经炎症及PSC来源细胞移植在中枢神经系统疾病中的应用

最近发表了一篇全面综述（2025年），阐述了神经退行性疾病中神经炎症的特征、机制和治疗调控，以及适应性免疫反应（尤其是T细胞）的作用。以下将介绍神经炎症在中枢神经系统疾病中的作用，目前针对这些疾病，正在开展使用多能干细胞相关细胞的治疗临床研究。

2.1 脊髓损伤：炎症的三阶段演变与胶质细胞表型转化

脊髓损伤（SCI）中的内源性神经炎症十分复杂。损伤后，神经炎症可分为三个阶段：急性期（1-3天）、亚急性期（7-21天）和慢性期（数月至数年）。神经炎症在SCI的各个阶段都发挥着关键作用，既有可能加剧损伤，也有可能促进恢复。因此，内源性神经炎症对细胞移植的影响具有时间依赖性。

脊髓损伤后神经胶质细胞表型发生显著改变：未受损脊髓中，星形胶质细胞调节神经递质动力学与局部血流，损伤后则增殖形成胶质瘢痕，在限制损伤扩散的同时阻碍轴突再生；小胶质细胞在健康状态下持续监测脑实质并调节突触密度，损伤后虽保留促进神经可塑性的潜力，却因持续过度活化而加剧继发性组织损伤；少突胶质细胞及其前体细胞（OPCs）在健康时通过髓鞘形成和营养信号维持轴突传导，损伤后虽尝试靶向髓鞘再生，却受到微环境的强烈制约。

2.2 眼部疾病：免疫豁免部位的独特优势

年龄相关性黄斑变性（AMD）是大多数PSC衍生细胞疗法的目标适应症。与健康眼相比，AMD患眼的免疫豁免机制发生显著改变：小胶质细胞和穆勒胶质细胞的慢性活化、线粒体电子传递链功能障碍、脂质代谢紊乱、补体活化以及活性氧和活性氮物种的增加，都是AMD的病理特征。

尽管如此，2025年一项描述视网膜色素上皮移植临床结果的报告显示，未观察到明显的炎症反应，所有受试者仅报告了典型的轻度眼内术后炎症，可通过局部类固醇治疗消退。因此，眼部炎症程度似乎并非AMD细胞治疗成功的主要影响因素。

2.3 癫痫：促炎微环境对移植细胞功能的潜在抑制

两项临床研究探索了PSC来源的抑制性神经元移植治疗癫痫的效果，其中一项已获准开展III期临床试验。每次癫痫发作都会释放大量促炎细胞因子，维持内源性神经炎症反应，导致神经元功能障碍并促进癫痫发生。因此，移植的细胞在移植时极有可能处于促炎微环境中。

已有研究观察到，癫痫脑的炎症环境可能导致移植细胞的异常归巢和/或聚集，从而降低治疗效果，并可能抑制GABA能信号传导，阻碍缓解症状所需的抑制性连接。

2.4 脑卒中：移植窗口的关键作用

脑卒中后移植物与宿主环境的相互作用极为复杂。与脊髓损伤相似，移植时机至关重要：脑卒中后等待一周再行移植，可使移植物存活率提高五倍。此窗口期足以让脑卒中后立即爆发的高水平内源性神经炎症反应趋于消退，从而降低其对移植细胞的毒性作用。

值得注意的是，在中风和癫痫中，宿主的炎症信号会迫使神经祖细胞转化为星形胶质细胞，而不是修复运动或语言所需的特定神经元，这种效应会阻碍治疗效果。

2.5 肌萎缩侧索硬化症：疾病阶段依赖性炎症表型

在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，神经炎症也十分复杂，且取决于疾病所处的阶段。在疾病早期，M2型巨噬细胞/小胶质细胞、辅助性T细胞2（Th2）和调节性T细胞具有神经保护功能。随着运动神经元损伤的加剧，疾病进入第二阶段，其特征是M1型巨噬细胞/小胶质细胞和促炎性T细胞的激活，这些细胞会促进神经毒性。

因此，宿主神经炎症既是最大的威胁，也是移植治疗的主要靶点。

三、神经炎症和多能干细胞移植治疗帕金森病

帕金森病是65岁以上人群中发病率最高的神经退行性疾病之一。其运动症状的核心病理基础是黑质致密部A9多巴胺能神经元（DAn）进行性退化，故移植功能性DAn具有明确的理论依据。目前药物疗法虽能有效缓解症状，却常导致运动障碍等不良反应，且尚无任何药物或手术手段能阻止神经退行性变或逆转已丧失的神经功能。

帕金森病表现出独特的 “非典型”神经炎症模式。在黑质DAn死亡过程中，小胶质细胞虽被激活，但仅转录而非翻译促炎细胞因子（如IL-1β），其mRNA水平升高而蛋白水平不升。这意味着小胶质细胞处于促炎表型，却并不实际驱动神经炎症；同时，神经退行性变并不伴随外周免疫细胞向中枢神经系统的浸润。

在此背景下，细胞移植作为一种功能性补偿DAn缺失的新兴治疗选择应运而生。值得注意的移植策略是：移植物靶向尾状核壳核（纹状体），而非神经退行性变的原发部位——黑质。该策略之所以有效，在于DAp具有起搏器活性，可持续释放多巴胺而不依赖内源性连接重建。换言之，移植的DAp充当 “多巴胺释放泵” ，而非重建受损的黑质-纹状体投射。

一项纳入六个欧洲国家、125名帕金森病患者的多中心临床试验曾试图系统研究人类胎儿中脑DAp移植的安全性与有效性，但因胎儿组织来源有限——最终仅21例患者接受了移植——以及伦理法律限制、细胞组成异质、质量控制困难和组织相容性无法选择等问题而受阻。这些障碍促使学界将目光转向PSC衍生DAp。

2025年，两项I/II期临床试验（BlueRock/Bayer与Cira）相继公布结果，证实了PSC-DAp移植的安全性和有效性。得益于美国FDA再生医学快速通道认定，BlueRock/Bayer试验已于2026年启动III期临床试验，计划招募102例患者，结果预计2-3年内公布。

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日本则凭借其独特的再生医药监管体系，允许在I/II期试验证实安全性后将研究性再生疗法产品有条件商业化——在此框架下，日本近期有条件批准了全球首个iPSC衍生帕金森病疗法。该产品与iPSC衍生心脏贴片（用于严重心力衰竭）一道，成为全球首批获得批准的PSC衍生疗法。两大进展表明，PSC-DAp帕金森病细胞疗法有望在近期获得最终临床批准。

四、核心瓶颈：移植存活率的困境

研究表明，移植后存活并功能整合于宿主脑内的PSC-DAp数量，是决定疗效的关键变量。然而，尽管临床转化取得长足进展，帕金森病患者移植PSC-DAp的存活率仅为0.5%–10%。这一低且高度不稳定的存活率带来多重后果：

1. 个体间存活率差异必然导致部分临床结果不一致
2. 为弥补有限存活率而移植大量细胞，可致大量细胞死亡，进而诱发更严重的炎症反应，形成恶性循环
3. 存活率的不确定性使患者面临用药不足或过量的风险

因此，提高PSC-DAp移植存活率是帕金森病细胞治疗能否成功且可靠实施的核心挑战。

五、宿主免疫反应：从适应性排斥到先天炎症的靶点转移

移植后的免疫反应涵盖两个层面：适应性免疫系统介导的移植物排斥，以及先天免疫系统驱动的炎症反应。已有研究证实，移植细胞所处的脑微环境发生显著改变，直接影响细胞存活与成熟；其中炎症因子，尤其是TNF-α，可显著改变DAn的活力与分化状态。鉴于即使在最优条件下移植细胞存活率亦不超过10%，通过调控先天免疫反应来提高移植后细胞存活率，无疑是改善帕金森病细胞移植疗效的重要突破口。

脑内细胞移植后的病理过程已初步阐明：缺氧和营养匮乏导致移植物核心区域细胞死亡，而靠近移植物-宿主组织界面的细胞则得以存活。缺氧引发的细胞死亡释放损伤相关分子模式（DAMPs），触发中性粒细胞早期浸润。至移植后第3天，中性粒细胞已清除移植物核心区域的大部分细胞碎片，小胶质细胞随之募集。活化的小胶质细胞能够产生活性氧/活性氮并分泌促炎细胞因子，从而直接诱导PSC-DAp死亡。

六、会议聚焦：TNF-α调控PSC-DAp存活率的关键证据

2025年4月7日至9日于布宜诺斯艾利斯举行的第二届拉丁美洲胶质细胞俱乐部会议上报告的研究，正式提出 “调节移植后炎症反应可提高PSC-DAp存活率” 的科学假设。

核心发现：TNF是介导DAp损伤的关键因子

将DAp移植入大鼠纹状体后，即使每日使用环孢素A抑制适应性免疫，移植细胞仍诱发了持久的小胶质细胞和星形胶质细胞反应——这直接表明先天免疫炎症是制约存活率的关键障碍。会议公布的关键数据显示，移植后活化的小胶质细胞特异性释放TNF-α，而不释放IL-1β或IL-6。体外机制实验进一步证实，含TNF-α的活化小胶质细胞上清液可显著损害DAp细胞——表现为多巴胺能细胞数量减少、形态异常改变及凋亡诱导。

干预验证与策略边界

针对这一靶点，研究者使用依那西普（TNF-α中和抗体）进行处理，成功逆转了TNF引起的形态改变和细胞数量减少。值得注意的是，会议数据还引用了另一独立研究小组的体内CRISPR/Cas9筛选结果，从遗传学层面交叉验证了TNF与移植细胞存活率的相关性。

然而，会议报告也明确指出该策略的局限性：依那西普对TNF诱导的细胞凋亡仅表现出抑制趋势，未能完全逆转。这意味着，抗TNF治疗应被视为提高PSC-DAp存活率的重要且有效的干预环节，但并非全能方案。本次会议得出的最终导向是：未来的细胞替代疗法若要最大化存活率，需将抗TNF策略与其它抗凋亡或神经营养支持手段进行联合应用。

七、肿瘤坏死因子（TNF-α）及其受体信号通路的分子生物学基础

分子生物学基础知识：TNF系统由配体、受体和下游信号分子组成。配体方面，TNF以可溶性TNF（sTNF）和膜结合型TNF（tmTNF） 两种形式存在，其中sTNF由金属蛋白酶TACE（ADAM17）切割tmTNF而产生。

受体方面，TNF通过TNFR1和TNFR2两种受体发挥作用，但激活规则不同：

特征	TNFR1	TNFR2
激活配体	sTNF和tmTNF均可	仅tmTNF
胞内结构域	含死亡结构域（DDs）	不含死亡结构域
表达分布	广泛表达于各类细胞，呈组成型	局限于免疫细胞、内皮细胞、少突胶质细胞等特定类型
炎症条件下	组成型	表达可被促炎因子增强
功能	双功能（促死亡/促存活）	专一促存活

“促死亡”与“促存活”相反效应的机制解释

TNFR1是产生相反效应的核心受体。当TNF（无论sTNF还是tmTNF）结合TNFR1后，细胞面临两条竞争性通路：促死亡通路通过激活caspase-8引发细胞凋亡，或绕过caspase-8直接启动程序性坏死；促存活通路则通过激活IKK复合物和NF-κB促进细胞生存。

关键在于，促存活信号的激活速度显著快于caspase-8介导的死亡信号，因此细胞在正常情况下优先启动自救程序。TNFR2则专门负责促存活——它仅被tmTNF激活，通过募集TRAF2并激活NF-κB和JNK通路来促进细胞存活。由此，TNF系统的最终效应取决于配体形式、受体类型以及信号传导动力学三者的综合博弈。

八、TNF-α的双重效应：神经毒性vs神经保护

TNF对黑质多巴胺能神经元展现出完全相反的双重效应，这种效应严格依赖于其循环浓度和所激活的受体类型。

在浓度维度上：

• 促炎浓度（高浓度） 的TNF-α具有细胞毒性，损害黑质DAn并在啮齿动物中诱发运动症状
• 低浓度TNF-α则对黑质和纹状体发挥神经保护作用

在受体维度上：

• 绝大多数情况下，sTNF或tmTNF激活TNFR1时介导毒性信号
• 相反，tmTNF特异性激活TNFR2则触发神经保护通路

这种双重模式已在视网膜缺血、阿尔茨海默病、脑损伤和帕金森病等多种神经疾病模型中得以证实。此外，现有证据表明，若能在抑制TNFR1的同时激活TNFR2，所获神经保护效果和症状缓解作用会进一步增强。

鉴于TNF系统的内在复杂性，非选择性全面抑制TNF-α可能产生适得其反的后果。其他疾病的临床实践已为此付出代价——忽视双重效应而直接阻断TNF的治疗策略屡遭失败。当前临床上不区分TNFR1和TNFR2的泛抗TNF药物（如阿达木单抗、英夫利西单抗）还可能诱发严重不良反应，包括结核病复发、侵袭性真菌感染等严重感染，以及自身免疫性疾病和淋巴瘤易感性的增加。因此，合理的干预思路应是：在保留TNF固有神经保护功能的前提下，精准抑制其毒性作用，同时尽可能降低全身性副作用。

九、精准调控TNF通路的分子策略

为了增强TNF的神经保护功能并抑制其有害作用，研究者开发了多种可选择性靶向TNF、TNFR1或TNFR2的分子工具。

调节策略的总体思路与给药考量

在选择具体调节剂时，除需考虑其特异性和已有的实验或临床疗效数据外，能否穿越血脑屏障（BBB） 是关键因素。调节剂可通过中枢神经系统直接给药（与移植手术同时进行），也可经外周途径给药——前者虽能避开BBB限制，但再次给药困难且作用呈急性效应；后者则便于持续给药，但要求药物具备BBB穿透能力。

实际上，由于移植后适应性免疫反应的作用通常较短暂（如中性粒细胞募集仅持续约1周），短期给药即足以提高移植物存活率，且中枢给药还能最大限度降低感染等系统性副作用风险。

代表性分子工具

分子工具	靶点	机制	特点
ATROSAB	TNFR1选择性拮抗剂	选择性阻断TNFR1	增强TNFR2介导的神经保护通路
XPro1595	sTNF选择性抑制剂	选择性中和sTNF，保留tmTNF活性	抑制sTNF/TNFR1促炎通路，保留tmTNF/TNFR2保护信号
R1antTNF	sTNF选择性抑制剂	同上	已在帕金森病小鼠模型中显示神经保护效果
依那西普	完全TNF抑制剂	同时阻断TNF与TNFR1和TNFR2	泛抑制特性可能削弱TNFR2保护作用
阿达木单抗	完全TNF抑制剂	同上	不区分两种受体
EHD2-scTNFR2	TNFR2选择性激动剂	选择性激活TNFR2	直接增强神经保护信号通路
NewSTAR2	TNFR2选择性激动剂	同上	同上

双重精准调控策略

更为精准的策略是抑制TNFR1与激活TNFR2的联合方案——这种双重调节既能有效阻断促炎毒性通路，又能维持甚至增强TNFR2介导的神经保护作用。但需强调的是，无论采用何种工具，整个调节过程需在不削弱TNF固有神经保护功能的前提下抑制其毒性，并结合短期给药即可满足移植需求、中枢给药可降低全身副作用等临床实际，避免泛抗TNF疗法的已知风险。

十、结论与未来方向

与中枢神经系统疾病相关的神经炎症十分复杂，具有时间依赖性，且涉及多种细胞类型，这些细胞可从保护性表型转变为毒性表型。尽管如此，过去几年中关于这一主题已积累了大量证据。基于多能干细胞移植的细胞疗法正在蓬勃发展，移植后的炎症反应对临床结果至关重要。鉴于上述复杂性，迫切需要对神经调控影响移植存活和治疗效果的功能性作用开展更深入研究。

提高临床转化成功率的一条可行路径是：着力寻找能够选择性抑制神经炎症毒性作用、同时保留胶质细胞保护功能的分子靶点。此外，鉴于多数移植研究已常规使用免疫抑制药物以控制适应性免疫排斥，将研究重心转向移植物相关的先天免疫反应，可能开辟新的干预途径。

以帕金森病为例，胶质细胞衍生的TNF-α对移植DAp细胞具有明确的双重效应。移植靶区（尾状核壳核）与原发神经退行性区域（黑质）的空间分离，一定程度上降低了移植物与内源性神经炎症相互作用的复杂性。会议讨论认为，通过辅助抗炎治疗提高移植后DAp存活率，是增强帕金森病细胞疗法疗效的可行策略。现有数据支持使用受体和/或细胞死亡特异性抗TNF治疗作为辅助干预措施。然而，由于TNF-α双重效应的存在，在推动PSC-DAp移植患者接受全面TNF活性抑制之前，尚需开展更多研究以识别和阻断介导TNF诱导PSC-DAp死亡的特定分子事件，同时避免削弱其潜在的神经保护功能。

在TNF靶向策略之外，其他干预途径亦在积极探索中。近期一项研究发现，向遗传性帕金森病小鼠模型鼻内给药肝源性线粒体六个月后，黑质DAn数量增加，线粒体复合物III功能恢复，反应性胶质增生减少，少突胶质细胞微环境亦得到改善。该结果不仅证实了线粒体移植的神经保护作用，还表明线粒体功能恢复与抗炎反应和胶质细胞调节密切相关。

综上，PSC衍生细胞疗法治疗中枢神经系统疾病正处于从实验室走向临床的关键转折期。以TNF-α通路为代表的神经炎症精准调控，有望成为提高移植存活率、实现稳定可重复疗效的重要突破口。未来研究需在机制解析、工具开发和临床转化三个层面协同推进，方能使这一领域真正迈入精准医学时代。

常见问题解答（FAQ）

参考资料

[1] Sánchez L, Rodriguez CM, Pitossi FJ. Neuroinflammation and Graft Survival in Pluripotent Stem Cell-Derived Therapies for the Central Nervous System[J]. Journal of Neurochemistry, 2026, 170(7): e70540. doi: 10.1111/jnc.70540

[2] 综述：神经炎症与多能干细胞衍生疗法在中枢神经系统中的移植物存活[J/OL]. 生物通, 2026-09-06

[3] Wenker SD, Farias MI, Gradaschi V, et al. Microglia-secreted TNF-α affects differentiation efficiency and viability of pluripotent stem cell-derived human dopaminergic precursors[J]. PLoS One, 2023

[4] Wenker SD, et al. Microglia-secreted TNF-α affects differentiation efficiency and viability of pluripotent stem cell-derived human dopaminergic precursors[J]. 2023

[5] Kim TW, et al. Cell, 2024

[6] ClinicalTrials.gov. NCT01217008

[7] ClinicalTrials.gov. NCT07572071

[8] ISSCR 2026 Annual Meeting. New Clinical Data Advance Stem Cell-Based Cell Therapy for Parkinson‘s Disease[EB/OL]. 2026-07-09

[9] Amchepry (allogeneiC iPSC-derived dopaminergic progenitors) approved for Parkinson’s disease in Japan[EB/OL]. 2026-02-19

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