简介：2026年《Cells》综述：干细胞治疗糖尿病已从基础研究走向临床试验。donislecel获FDA批准用于1型糖尿病，FORWARD试验显示zimislecel使胰岛素剂量减少92%；脐带MSC治疗2型糖尿病HbA1c显著改善，骨髓MSC+单核细胞联合疗法8年随访降低并发症发生率。本文系统梳理干细胞类型、受益人群、免疫调节策略及安全性改进方向[1]。
2026年干细胞治疗糖尿病最新进展：1型/2型临床研究、胰岛分化与免疫调节策略
一、糖尿病治疗困境：现有方案难破胰岛功能瓶颈
糖尿病（DM）是以高血糖为核心的代谢性疾病，主要分为1型糖尿病（T1DM）与2型糖尿病（T2DM）。T1DM由自身免疫攻击胰岛β细胞所致，胰岛素绝对缺乏；T2DM则表现为β细胞功能进行性减退，引发胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗。
若干预不及时，糖尿病可诱发肾病、视网膜病变及神经病变等严重并发症。然而，现有治疗仍面临显著瓶颈：胰岛素治疗存在心理障碍与依从性差的问题，可诱发酮症酸中毒或低血糖；口服药物虽相对安全，但可能引起胃肠道反应或尿路感染。更关键的是，当前方案并未致力于改善胰岛功能，这成为提升治疗效果的突出短板。
因此，新型治疗路径不仅应优化现有药物或策略，更需探索疗效持久、依从性高且安全性良好的新方法。干细胞疗法正是这一背景下的重要新兴策略。其核心优势在于能够恢复胰腺的胰岛素分泌功能——这是现有获批药物无法实现的。
二、受益人群：因糖尿病类型而异
现有分析表明，干细胞治疗的受益人群主要取决于糖尿病类型。
2.1 1型糖尿病（T1DM）
对于T1DM患者，尤其是已出现“低血糖无感知”者，干细胞治疗具有重要潜在价值。低血糖无感知意味着患者无法及时发现危险的低血糖事件，而干细胞疗法有望改变T1DM的治疗格局，提供胰岛素之外的有效替代方案。
2.2 2型糖尿病（T2DM）
对于T2DM患者，长期胰岛素抵抗可导致内源性胰岛素释放功能逐渐丧失。干细胞移植的核心获益在于预防或恢复胰腺内分泌功能，延缓甚至逆转疾病进展。因此，那些虽接受常规降糖药物治疗但仍出现胰岛功能持续衰退的T2DM患者，尤其是伴有肥胖或代谢综合征者，有望从干细胞治疗中获益。当前研究还致力于寻找预测性生物标志物，以进一步提高治疗的针对性与疗效。
三、干细胞类型：来源多样，特性各异
“干细胞”是一个广义术语，涵盖多种来源与能力的细胞亚型。
| 细胞类型 | 来源 | 优点 | 局限 |
|---|---|---|---|
| 胚胎干细胞（ESC） | 囊胚内细胞团 | 多能性，高度自我更新 | 伦理争议，来源有限 |
| 诱导多能干细胞（iPSC） | 体细胞重编程（皮肤、血液等） | 无伦理争议，患者特异性 | 致瘤风险，分化效率 |
| 间充质干细胞（MSC） | 骨髓、脐带、脂肪、胎盘、羊水 | 免疫调节，低免疫原性，易扩增 | 体内分化能力有限 |
| 造血干细胞（HSC） | 骨髓、外周血、脐带血 | 已成熟用于血液病 | 需免疫抑制 |
干细胞既可来源于患者自身（自体移植），也可来自供体（异体移植）。
四、干细胞在1型糖尿病中的应用：从替代胰岛到免疫调节
1型糖尿病的特征是胰腺产生胰岛素的β细胞遭受进行性的自身免疫破坏，其主要驱动因素是自身反应性CD4+和CD8+T淋巴细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞，这些细胞能够识别通过MHC I类和II类分子呈递的胰岛自身抗原。
基于干细胞的疗法通过两种互补且部分重叠的机制来应对这一病理过程：一是通过多能干细胞分化实现直接的β细胞再生，二是主要由间充质干细胞和造血干细胞介导的免疫调节。
因此，胰腺移植最初被认为是针对1型糖尿病患者的挽救性治疗方法。虽然成功的移植对患者有益，但该程序存在若干风险和局限性。例如，它需要选择合适的受者，并且手术应由经验丰富的团队在开展足够数量此类手术的中心进行。此外，还应考虑移植物存活率。根据报告不同，5年存活率在50%至80%之间。细胞疗法可能为糖尿病的治疗提供不同的视角（图1）。值得注意的是，目前认为该程序应适用于两种类型的糖尿病患者。
2023年，一种名为donislecel的同种异体胰岛产品获得FDA批准，用于治疗1型糖尿病。研究人群包括那些无法达到糖化血红蛋白目标水平的患者。该制剂针对每位接受者，由已故供体单独制备。在临床研究期间，若未实现胰岛素独立，参与者可接受最多三次输注。
在对30名患者的临床评估中，21名患者实现了至少12个月的胰岛素独立。其中11名患者维持独立时间达1至5年。重要的是，使用donislecel与不良事件的发生相关，这些事件源于产品本身（免疫原性）、给药方式（门静脉输注）以及长期免疫抑制。
近期研究聚焦于干细胞衍生胰岛的潜力。例如，2024年，南开大学医学院附属天津市第一中心医院移植医学研究所的王树森等人将化学诱导的多能干细胞来源的胰岛用于一名25岁的T1DM患者，该患者曾有两次肝脏移植和一次全胰腺移植史，因血栓并发症在术后一年切除胰腺移植物。研究者将生成的胰岛植入腹直肌前鞘下。
术后75天，患者实现胰岛素独立，C肽浓度显著升高，且未报告与治疗相关的严重不良事件。这一令人鼓舞的结果表明，高度先进的新型技术可用于最棘手的病例——在常规方法全部失败的情况下，成功使用分化胰岛显著改善了患者生活质量。
其他研究评估了由胚胎干细胞分化获得的胰腺内胚层细胞的疗效。早期将这些细胞封装于免疫保护装置中，但装置引发的免疫反应导致细胞存活率不一致。为提高存活率并规避免疫反应，研究者改用可渗透装置，同时要求受者接受免疫抑制。
- Ramzy等人将该装置植入T1DM患者前臂和腹壁，结果显示胰岛素需求剂量减少，血糖目标范围内时间显著增加，低血糖意识提高。
- Keymeulen等人也报告了类似发现，10名患者中有3名在植入6个月后达到预设的C肽分泌增加标准。
综上，donislecel证实了从已故供体获得胰岛产品的有效性，而胰腺内胚层细胞策略则致力于规避免疫反应以提高移植细胞存活率。
2025年，名为FORWARD的大型临床试验评估了同种异体干细胞来源分化胰岛（zimislecel）在T1DM患者中的疗效。通过单次输注并辅以免疫抑制治疗，随访观察到内源性胰岛素水平逐步改善，血糖控制显著提升，所有参与者在目标血糖范围内的时间超过70%（基线约为50%）。从基线到365天，治疗使胰岛素剂量减少92%，其中10名参与者实现了胰岛素独立。
五、干细胞在2型糖尿病中的应用的研究进展
如前所述，目前认为干细胞疗法也应适用于2型糖尿病患者。然而，由于2型糖尿病与1型糖尿病的病理生理学不同，需要评估在该人群中进行干细胞给药的合适时机。2型糖尿病与慢性胰岛素抵抗和胰腺胰岛素分泌逐渐丧失相关。需要考虑干细胞疗法是用于胰腺功能保留的患者还是胰腺功能完全不全的患者。根据目前对该领域的了解，我们开始意识到胰腺的残留功能可能是干细胞治疗中的一个积极预后因素。
2023年，Wang等人发表了他们在2型糖尿病患者中使用脐带间充质干细胞治疗的经验。他们的主要纳入标准包括：确诊时间<20年、糖化血红蛋白水平在7.0%至12.0%之间、胰岛素治疗控制不佳、以及空腹C肽浓度≥1ng/mL的患者。
首先，作者证明在9周时有59.5%的患者达到了目标糖化血红蛋白水平。其次，他们观察到C肽水平较高和基线糖化血红蛋白较低的患者对干细胞治疗有更好的反应。这些结果表明，功能正常的胰腺对干细胞具有积极影响。或许，分泌胰岛素的细胞的存在为干细胞向胰腺β细胞分化创造了合适的环境。此外，残留的胰腺功能可能改变间充质干细胞的免疫调节特性。
同年，Lian等人在《世界临床病例杂志》上发表了“人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的安全性评价：一项II期临床试验”的结果，该试验研究了人脐带间充质干细胞在2型糖尿病患者中的安全性。
我们的研究结果表明：在2型糖尿病治疗过程中，人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）耐受性良好，未引起严重不良反应。短期内可能出现短暂发热、低血糖和疲乏，但未检测到长期不良反应。静脉输注hUC-MSCs后，淋巴细胞水平下降，炎症因子水平升高。我们的研究结果有望为间充质干细胞（MSCs）在2型糖尿病治疗中的临床应用研究提供更坚实的理论基础。
一种双细胞联合方法也被研究过。该策略融合了干细胞的功能与其他细胞群体的益处。例如，在动物模型中，将分离的胰岛与脂肪来源的间充质干细胞联合使用可促进细胞植入并减少高血糖。
2024年9月，中国福建医科大学福宗临床学院吴志贤、黄书林、李莎莎团队在《干细胞研究与治疗》期刊发表了“骨髓间充质干细胞和单核细胞联合疗法治疗2型糖尿病患者：一项为期8年的随机对照研究”。
经过8年随访，研究表明：联合疗法可降低T2DM患者慢性并发症发生率，改善代谢控制，且副作用轻微。具体体现在三个方面：
- 代谢控制显著改善：联合治疗组1年时C肽曲线下面积（CpAUC）增加50.6%，单核细胞组增加32.8%，表明联合治疗在改善胰岛素分泌能力方面效果显著。
- 并发症发生率降低：联合治疗组大血管并发症发生率为13.8%，远低于对照组的44.8%；糖尿病周围神经病变发生率为10.3%，对照组为48.3%。
- 安全性良好：副作用轻微，患者耐受性良好。
研究提示，重复应用细胞可能产生更显著且持久的疗效，但需进行细致、安全性的监测。另一种联合策略包括将骨髓来源间充质干细胞与内皮祖细胞联用。
2024年3月，Guzman等人开展了“自体骨髓间充质干细胞和内皮祖细胞移植对菲律宾2型糖尿病患者的潜在益处：病例系列”研究。研究人员对5名T2DM患者进行了六次细胞联合输注，随访6个月，记录空腹血糖（FBG）、血尿素氮（BUN）、糖化血红蛋白（HbA1c）和肌酐（CREA）水平。
结果显示：自体骨髓干细胞输注未见不良反应，多数患者的血液监测指标得到改善或控制。5例患者中有4例在输注6个月后BUN（平均降低2.246mmol/L）和HbA1c（平均降低0.74%）水平降低，肌酐维持在正常范围；5例中有3例FBG水平降低（平均降低1.484mmol/L）。该初步报告表明，自体骨髓干细胞移植在T2DM治疗与管理中具有潜在价值。
虽然干细胞分化胰岛更多用于T1DM，但2024年4月30日，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所吴嘉莹等人发表了利用个性化内胚层干细胞衍生的胰岛组织治疗胰岛功能受损的T2DM患者的报告。
研究者采用肝内给药，使用从自体内胚层干细胞体外生成的胰岛。在临床使用前，已在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和猴模型中验证了有效性与安全性。
术后，患者目标血糖范围内时间稳步增加，第32周后达到99%；第11周即实现胰岛素独立，且在116周内未发生严重高血糖或低血糖事件。尽管该研究带来显著乐观预期，但也引发关键关切，包括T2DM诊断的准确性、血糖控制的解读以及移植对最终临床结局的贡献等问题。
2025年，Kashbour及其同事对研究间充质干细胞在1型和2型糖尿病治疗中作用的随机临床试验进行了荟萃分析。作者共纳入13项研究，涉及500多名患者。研究人员分析了多个参数，包括治疗后3、6和12个月时的糖化血红蛋白、空腹和餐后血糖、空腹和刺激后C肽、胰岛素需求量以及HOMA评分。
汇总分析显示：干细胞治疗后12个月内，糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后血糖（PPBG）、空腹C肽及每日胰岛素总剂量均获改善。T1DM患者的HbA1c改善程度优于T2DM患者，而T2DM患者的餐后血糖降低获益优于T1DM患者。间充质干细胞可能通过增强胰岛素敏感性、促进胰岛细胞分泌与再生能力、调节组织修复及免疫反应，提供传统疗法难以实现的持续治疗效果。
该荟萃分析证实了干细胞的短期临床疗效。图2展示了干细胞与经典糖尿病治疗药物的总体比较。
六、糖尿病对干细胞的影响：功能受损与修复潜力
糖尿病对干细胞的影响不可忽视，尤其是来源于患者自身的干细胞，常携带病理“印记”。研究发现，2型糖尿病患者的胰周脂肪干细胞分化能力异常，成脂、成骨能力均低于健康对照，细胞周期紊乱，多种细胞因子水平失调。类似地，牙周膜干细胞也出现自噬功能异常。高糖环境可直接刺激胎盘来源的间充质干细胞，使其增殖减慢、加速衰老。这些异常的临床后果尚不明确，但不同组织来源的干细胞受影响程度可能存在差异。
值得关注的是，上述问题并非不可逆转。研究表明，通过预处理可帮助“受损”干细胞恢复功能。例如，碱性成纤维细胞生长因子预处理可改善其增殖与迁移能力；健康干细胞的条件培养基可抑制糖尿病干细胞的炎症倾向。此外，达格列净等药物虽主要作用于肾脏，也被发现能促进胰岛素分泌细胞功能。因此，未来使用患者自体干细胞治疗，完全可以通过体外调控，先将其修复至接近健康细胞状态，再回输体内，有望提高治疗成功率。
七、干细胞疗法治疗糖尿病的改进方向：增强效能、克服免疫、保障安全
（一）如何提升干细胞本身的抗糖尿病效能？
可从两方面入手。
- 一是体外“预调教”：如使用二甲双胍预处理干细胞，动物实验显示可升高胰岛素、降低血糖；在糖尿病环境中培养亦可增强细胞活性。
- 二是药物干预：给予患者GLP-1类似物（如司美格鲁肽），研究发现其能提升体内干细胞的增殖与分化能力，若将这些细胞取出进行自体移植，效果可能更佳。
此外，表观遗传重编程也是一条可行路径，例如使用5-氮杂胞苷处理皮肤成纤维细胞，可促使其转化为胰腺细胞，提高分化效率。
（二）如何克服免疫排斥，让移植细胞存活？
核心策略是使干细胞“隐身”或诱导免疫耐受。当前最具前景的方法是采用CRISPR/Cas9基因编辑，敲除干细胞表面的MHC I类或II类分子，使T细胞无法识别；同时添加“别杀我”信号，如HLA-E、HLA-G、CD47，以抑制自然杀伤细胞的攻击。物理封装（半透膜包裹）可隔绝免疫细胞直接接触。
另一策略是在移植局部制造“免疫特区”，如让移植细胞表达Fas配体，诱导攻击性T细胞凋亡。基因编辑还可使干细胞自主分泌CCL22或PD-L1，招募调节性T细胞，进一步抑制炎症反应。
（三）如何保障安全性，防止肿瘤等不良事件？
最大风险在于残留未分化细胞可能形成畸胎瘤。改进措施包括：严格监测——使用长链非编码RNA检测未分化细胞残留；安装“安全开关”——插入单纯疱疹病毒胸苷激酶基因，必要时给予更昔洛韦选择性杀死移植细胞；或采用iCasp9系统，通过小分子AP1903诱导细胞自杀。
移植后早期使用抗炎药物，减少急性炎症对干细胞的杀伤。此外，目前多数干细胞疗法仍需配合长期免疫抑制，但应尽量采用低剂量，以降低感染与肿瘤风险。抗凋亡蛋白BCL-2可在体外预先递送给干细胞，提高移植后存活率（图3）。
八、结论与未来展望
细胞疗法在糖尿病治疗领域展现出良好前景。大量报告证实其疗效，包括改善血糖控制、提升胰岛素水平、减少外源性胰岛素需求。然而，这些疗法仍存在重要局限，需在未来评估中逐一解决。
- 第一，当前证据主要来自小样本研究，亟需更大规模试验以充分评估安全性。
- 第二，长期疗效有待进一步验证，目前仅有少数研究报告超过5年的随访期。
- 第三，免疫抑制问题不容忽视。长期免疫抑制会增加严重感染或代谢紊乱风险。
因此，在决定采用细胞疗法时，必须权衡输注策略与免疫抑制治疗的潜在获益与风险。未来应致力于研发可最大限度减少免疫抑制的产品，并针对不同移植细胞类型制定具体方案与指南，因其功能、特性及不良反应各不相同。对于2型糖尿病患者，风险与疗效的权衡尤应严格。
目前，我们已拥有大量获批用于治疗2型糖尿病的有效药物。干细胞疗法应主要适用于胰岛素依赖型、伴有严重胰腺功能不全及血糖控制不佳的患者。然而，干细胞在糖尿病领域可能还有更广泛用途。Yarani等人的体内实验表明，间充质干细胞可用于预防2型糖尿病的发生。若该方向研究进一步拓展，干细胞或能用于抑制导致糖尿病发生发展的代谢紊乱进程。
九、常见问题解答（FAQ）
参考资料：
[1]：Bakinowska, E.; Biniek, W.J.; Kiełbowski, K.; Dyrka, K.; Szewczyk, K.; Ostałowska, H.; Leciej, Z.; Pawlik, A. What Is the Current State of Stem Cell Therapy in Diabetes? Cells 2026, 15, 907. https://doi.org/10.3390/cells15100907
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