治疗自身免疫性疾病的细胞疗法有那5大种？

免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，在识别和消除抗原性外来物质以及与其他有机系统协调维持生物体体内平衡和生理平衡方面起着重要作用。然而，一旦免疫系统无法区分外来抗原和自宿主细胞，就会导致经典或病理性自身免疫，最终导致组织损伤并诱发自身免疫性疾病。

由此可见，自身免疫性疾病是由于免疫系统失调而发生的，导致机体自身组织受到异常攻击。这些疾病的发病机制是多因素的，包括遗传易感性、环境决定因素和激素波动之间错综复杂的相互作用。自身免疫性疾病的范围很广，影响多个器官系统，其中最显著的例子是类风湿性关节炎 (RA)、系统性红斑狼疮 (SLE)、多发性硬化症 (MS)、牛皮癣和白癜风。

尽管近年来治疗干预取得了长足的进步，但尚未实现自身免疫性疾病的明确治愈，现有的治疗方式主要提供姑息治疗。细胞疗法被认为是继手术切除、放疗和化疗之后治疗肿瘤疾病的第四大支柱。

治疗自身免疫性疾病的细胞疗法有那5大种？能否为患者带来新的曙光！

细胞疗法已显示出增强免疫能力和消除一系列癌症中的靶向肿瘤细胞的潜力。由于细胞疗法针对的是自身反应性B细胞和T细胞表面的特定分子，例如CD19、BCMA、CD20和CTLA-4，因此它正在成为治疗自身免疫性疾病的有希望的方法。

本综述概述了最近用于自身免疫性疾病的五大细胞疗法的应用进展，并提出了开发新治疗策略的考虑[1]，从而为自身免疫性疾病患者找到新的曙光！

关于自身免疫性疾病

身免疫性疾病的流行病学表现出发病率和患病率的多样性，当考虑到年龄、性别、种族和其他人口统计特征的差异时，这种差异就变得错综复杂。自身免疫性疾病的发病机制涉及多种因素：

• 微生物因素：细菌和病毒感染与引发自身免疫反应有关。
• 环境影响：接触化学物质、长时间紫外线照射以及吸烟和饮酒等生活方式因素可能会诱发或加剧自身免疫反应。
• 遗传易感性：某些人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因与患自身免疫性疾病的易感性显着相关。
• 激素影响：激素水平波动、性别和某些药物的使用在疾病发作中起着至关重要的作用，女性受特定自身免疫疾病的影响尤为严重（图1）。

据了解，SLE的发病率为每100,000人20至150例，且不同地区的发病率和患病率均呈持续上升趋势。MS通常在20至50岁之间诊断出来。RA可影响任何年龄的个体，发病高峰在50至59岁之间。SLE、MS和RA是影响患者的最常见和最重要的自身免疫性疾病，因此成为自身免疫性疾病领域研究的焦点。

本部分将主要对这三种疾病进行全面综述。

关于系统性红斑狼疮

SLE是一种严重的自身免疫性疾病，以免疫耐受丧失为特征，最终导致免疫系统攻击人体健康细胞和组织。这会导致免疫复合物介导的各种器官的炎症，包括心脏、肾脏和皮肤。

系统性红斑狼疮复杂的免疫发病机制包含多种因素，包括遗传、环境、激素影响、表观遗传学和免疫调节，所有这些因素都会单独或共同影响免疫系统。这种复杂性的一个重要方面是凋亡细胞的清除能力受损，导致细胞碎片堆积（图2）。

尽管近年来已批准三种治疗SLE和狼疮性肾炎的新方法，但自上个世纪以来，大多数患者的治疗方法几乎没有取得任何进展，长期结果以高发病率和高死亡率为特征 。

目前的治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂和贝利木单抗，但这些方法往往无法实现无药物缓解。、

关于多发性硬化症

MS是中枢神经系统 (CNS) 最常见的慢性炎症性疾病，也是影响年轻人的最常见的非创伤性致残疾病。大多数患者在20至40岁之间确诊，但儿童和老年人也可能被诊断出患有MS。

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MS的典型表现综合征包括但不限于视神经炎导致的单眼视力丧失、横向脊髓炎导致的肢体无力或感觉丧失、脑干功能障碍导致的复视或小脑病变导致的共济失调。

MS可表现为一种炎症性疾病，其特征是神经系统症状发作后部分或完全缓解（85%的病例为复发缓解型MS，RRMS），或表现为一种进行性疾病（原发性进行性MS，PPMS）。随着时间的推移，RRMS可能发展为疾病的进行阶段，称为继发性进行性MS (SPMS) 。

关于类风湿关节炎

类风湿性关节炎是一种器官特异性自身免疫性疾病，主要特征是对称性周围多关节炎。它也可能影响其他器官，包括肺、心脏、血管、皮肤和眼睛。患者通常表现为手和/或脚的对称性多关节炎，如果不及时治疗，可能会发展为关节破坏。在诊断患有类风湿性关节炎的个体中，往往与其他疾病或合并症重叠，包括心血管疾病、慢性肺病和牙周炎。

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类风湿性关节炎的病因尚不清楚，但某些危险因素与罹患该病的可能性增加有关。这些因素包括类风湿性关节炎或其他自身免疫性疾病的家族史、吸烟、牙齿健康状况不佳以及病毒感染。、

治疗自身免疫性疾病的新兴细胞疗法有哪些？

自身免疫性疾病的潜在致病因素仍大部分未知，但有两个主要原因导致免疫耐受失败自身抗体的存在和疾病相关的自身反应性淋巴细胞的存在。自身免疫性疾病中免疫失调机制的复杂性和异质性对开发新型治疗策略提出了诸多挑战，这些策略应具有特异性、持久疗效且副作用小。

目前，自身免疫性疾病的治疗主要依靠药物治疗，包括激素、免疫抑制剂、免疫调节剂和抗炎药物 (图3)。

虽然现有的治疗方式可以在一定程度上控制疾病，但自身免疫性疾病的复杂性往往需要个性化治疗和多种药物的联合使用才能达到最佳疗效。

此外，药物治疗通常具有局限性和副作用，例如长期依赖糖皮质激素和免疫抑制剂会产生严重副作用，而生物制剂成本高昂且治疗局限性大。尽管近几十年来自身免疫性疾病的治疗方法有所改进，但仍需进一步改进。

正在进行的细胞治疗策略研究有可能改变这些疾病的传统治疗模式，提供实现持续、有针对性的免疫调节的可能性，同时保留必要的保护性免疫功能。

细胞疗法（图3）在恢复免疫耐受方面比抗体和细胞因子具有明显优势，因为这些细胞治疗方式在体内具有持久性和有效性。

• Treg细胞：调节性T细胞（Treg细胞）是一类具有显著免疫抑制作用的T细胞亚群，以表达Foxp3、CD25、CD4为细胞表型特征。在治疗自身免疫性疾病方面，Treg细胞通过主动调节的方式，抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，在自身免疫性疾病患者中发挥了重要作用。
• 间充质干细胞：MSC通过分泌抗炎因子和促进组织修复为治疗自身免疫性疾病提供了一种新策略。
• 造血干细胞：HSC是一种能够分化为各种免疫细胞的多能干细胞，为免疫调节提供了新的视角。
• CAR-T细胞：CAR-T细胞通过消除病理激活的免疫细胞或重建患儿器官的免疫耐受性，在治疗自身免疫性疾病方面显示出良好的前景。
• CAR-NK细胞：CAR-NK细胞利用其特异性和增强的靶向性，为自身免疫性疾病的治疗提供了创新途径。这些细胞治疗策略的创新应用不仅拓宽了我们对自身免疫性疾病治疗的认识，也为未来的临床治疗提供了多样化的选择。

01Treg细胞治疗自身免疫性疾病

Treg占CD4+T细胞的5-7%，直接在胸腺（胸腺衍生Treg，tTreg）和外周组织（外周衍生Treg，pTreg）中发育。它们具有抑制免疫反应和促进组织修复的能力，确保免疫系统在对外来抗原和自身抗原的反应之间保持适当的平衡。

Treg细胞位于发炎组织和局部次级淋巴器官中，在那里发挥免疫抑制功能。在自身免疫性疾病中，Treg细胞的数量和功能会发生改变，导致免疫耐受缺陷、免疫调节异常、炎症加重和自身免疫细胞增殖。

目前已提出几种基于Treg细胞功能的治疗策略，以恢复受影响组织的耐受性。Treg细胞中的转录因子在维持免疫耐受、预防自身免疫、调节免疫反应、促进免疫稳态和支持移植耐受性方面发挥着关键作用。

目前，已有50多项临床试验正在进行或已经完成，以评估Treg细胞疗法在治疗肾脏或肝脏移植、非典型天疱疮、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、过敏和哮喘等疾病方面的安全性和有效性。

2013年8月，北京大学人民医院牵头的一项I/IIa期研究 (NCT02084238) 表明，低剂量IL-2的给药已被证明可以刺激患有各种自身免疫性疾病的患者的Treg细胞扩增。

安进公司的AMG-592是一种具有增强的调节性T细胞选择性的IL-2突变蛋白，目前正在进行系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病的I/II期试验，该药物还显示在SLE和1型糖尿病患者中，低剂量IL-2输注后Treg细胞扩增增强。

02间充质干细胞治疗自身免疫性疾病

MSC是多能祖细胞，能够支持造血并分化为各种中胚层细胞谱系，例如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。它们通过自我更新和分化拥有强大的修复潜力，而且人们越来越认识到它们能够调节免疫反应，表现出免疫调节特性。

间充质干细胞是多能祖细胞，能够支持造血并分化成各种中胚层细胞系，如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。间充质干细胞通过自我更新和分化具有巨大的修复潜力，其调节免疫反应的能力和免疫调节特性也日益得到认可。间充质干细胞被认为在骨髓中形成记忆性T细胞和B细胞存活龛中发挥着至关重要的作用，并能与各种髓系细胞和先天性白细胞有效互动，包括树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞。

后续研究表明，MSC可通过调节先天和适应性免疫系统中的细胞募集、功能和命运来调节慢性炎症期间的免疫反应。经过大量体外和体内临床前试验，自体和同种异体MSC均已用于治疗各种免疫介导疾病，包括移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性硬化症、难治性系统性红斑狼疮和系统性硬化症。

现已确定自身反应性T淋巴细胞，特别是CD4/辅助性T细胞，在自身免疫性疾病的发展中起着至关重要的作用。在大多数自身免疫性疾病中，一个重要的发现是效应T细胞亚群Th1/Th17与Treg之间的不平衡，后者产生免疫调节细胞因子IL-10。这种不平衡最终会导致靶组织发炎和损伤。鉴于MSCs的免疫调节作用已被证明对CD4+T细胞最有效，因此MSCs在治疗自身免疫性疾病的临床试验中得到最多使用也就不足为奇了。

目前，超过25%的MSC相关试验重点关注自身免疫性疾病；这129项试验包括34项针对炎症性肠病 (IBD) 的试验、25项针对多发性硬化症的试验、18项针对1型糖尿病的试验、16项针对系统性红斑狼疮的试验、12项针对RA的试验、9项针对银屑病的试验和15项针对其他自身免疫性疾病的试验。

这些试验大多数处于早期阶段，其中29项处于I期，15项处于II期，73项处于I/II期联合阶段。此外，还有7项正在进行的疗效评估试验，包括3项处于II/III期联合阶段，3项处于III期，1项处于IV期。还有5项试验尚未确定阶段。

Zeng等进行了一项综合分析，评估了间充质干细胞移植在五种自身免疫性疾病中的治疗效果和安全性，涉及18项随机对照试验。结果表明MSCs对不同的自身免疫性疾病具有一定的治疗作用，但需要更多的RCT来进一步修改或证实该结论。

在RA患者中，Yang等进行的三项试验表明，MSC治疗可降低疾病活动性、增加站立时间、膝盖疼痛缓解50%以上并减少对药物的依赖，并且在大多数情况下益处可持续长达12个月。

在SLE方面，四项随机对照临床试验评估了MSC干预后的尿蛋白水平、血清补体C3和不良事件等参数。这些试验显示，与对照组相比，治疗组的尿蛋白水平较低，血清C3水平升高，所有研究均未报告重大不良事件。

六项关于MS的试验表明，接受MSC治疗的患者无进展生存期 (PFS) 更长、总发病次数减少，并且没有遇到任何严重不良事件。

03造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病

自身免疫性疾病的核心病理特征是免疫系统对自身组织的异常攻击，导致慢性炎症和组织损伤。这种免疫失调的难题促使医学界探索替代性细胞疗法，旨在重置或重新平衡免疫系统并恢复对自身抗原的耐受性。

在这一领域，HSC因其独特的免疫调节特性而成为治疗自身免疫性疾病的理想候选者。HSC能够重建免疫系统，减少自身反应性淋巴细胞的数量，并通过分泌TGF-β和IL-10等细胞因子来调节免疫微环境，促进抗炎环境的形成。此外，HSC可以分化为Treg和其他免疫调节细胞，这些细胞在抑制自身免疫反应中起着至关重要的作用。

造血干细胞移植的治疗原理是最初通过淋巴溶解来减少免疫记忆库，包括自身反应性克隆，然后通过造血和免疫系统的再生进行深度免疫更新。这一过程不仅为患者提供了重建免疫系统的机会，也为自身免疫性疾病的长期缓解提供了可能性。

1996年，报道了第一例风湿性自身免疫性疾病患者接受自体造血干细胞移植的病例；该患者因结缔组织病和严重肺动脉高压而面临肺移植排斥反应，最终受益于造血干细胞移植。

2012年，估计全球约有3000名自身免疫性疾病患者接受了造血干细胞移植治疗。随着临床研究的进展，造血干细胞移植在自身免疫性疾病治疗中的应用前景有望进一步扩大。

造血干细胞移植在治疗重症难治性SLE方面显示出巨大的潜力。多项研究表明，造血干细胞移植可显著改善SLE患者的疾病预后，同时减少患者对长期免疫抑制药物治疗的依赖。自1997年首次用于治疗SLE以来，全球已报告了300多例自体造血干细胞移植病例。

此外，自体造血干细胞移植对侵袭性MS患者也显示出了积极作用，不仅有利于神经功能的恢复，而且成功阻止了病情的进展。对于常规治疗无效的RA患者，造血干细胞移植治疗可实现病情的长期缓解。

迄今为止，全球已为重症风湿性和非风湿性自身免疫性疾病患者实施了3,000多例造血干细胞移植。这些数据强调了造血干细胞移植在治疗某些自身免疫性疾病方面的有效性和可行性，为未来的治疗方法提供了新的方向。

造血干细胞移植为自身免疫性疾病的治疗提供了一种潜在的变革性方法，但仍面临诸如移植物抗宿主病 (GVHD)、感染风险、供体匹配困难、预处理方案毒性、移植物失败和长期并发症等挑战。

04CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病

T细胞具有固有的组织浸润能力、与特定靶点的高亲和力结合能力以及抗肿瘤效应功能，CAR-T细胞疗法以精确靶向肿瘤抗原为基础，从而裂解和破坏肿瘤细胞。与单克隆抗体相比，CAR-T细胞有几个优势，因为T细胞寿命长、能够增殖，可以被运送到淋巴组织或靶器官，并且可以形成记忆群，有助于防止致病淋巴细胞复发。

CAR-T细胞能够消除病理激活的免疫细胞并在受免疫失调影响的器官中重建免疫耐受性，因此在治疗自身免疫性疾病方面具有巨大潜力。研究使用CAR治疗自身免疫性疾病的研究数量正在迅速增加（表1），CAR-T细胞是治疗自身免疫性疾病的重要工具，尤其关注CAR-T细胞和T细胞。

2021年，靶向CD19的CAR-T细胞首次用于治疗一名20岁的严重难治性SLE女性。这种方法证实了从患有自身免疫性疾病的患者中生产CAR-T细胞的可行性，而且患者对此类CAR-T细胞输注的依从性很高，而没有任何严重的毒性反应。这是首次基于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病，目前还在进行使用抗CD19/BCMACAR-T细胞或抗CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性SLE的其他临床试验。

在过去两年中，CAR-T细胞还被用于MS、1型糖尿病、炎症性肠病、SLE和寻常型天疱疮 (PV) 的临床前试验，这为自身免疫性疾病的治疗选择带来了新的希望。

CAR-Tregs在与非工程化Tregs相当的剂量下表现出治疗效果，表明CAR表达不仅可以增强Treg治疗的疗效，还可以提高其特异性。总之，这些研究为CAR-Treg治疗的临床试验提供了坚实的理论基础。

05CAR-NK细胞治疗自身免疫性疾病

迄今为止，共有六种CAR-T细胞疗法获得批准，显示出主要用于治疗血液系统恶性肿瘤的巨大前景。然而，这种方法仅对一小部分患者有效，并伴有相当大的副作用，例如细胞因子释放综合征和神经毒性，这进一步限制了其在癌症治疗中的广泛应用。

为了解决这些限制，研究人员将注意力转向了NK细胞，它们是先天免疫反应（人体抵御感染的第一道防线）不可或缺的一部分，在抗病毒、抗癌和抗衰老过程中发挥着关键作用。NK细胞与T细胞和B细胞一起构成了一大部分淋巴细胞，能够非特异性、非MHC限制性直接杀死肿瘤细胞。NK细胞在癌症免疫中起着关键作用，因为它们会靶向下调HLA I 类分子或表达应激标志物的癌细胞。

一项研究表明，用CAR-NK细胞治疗的狼疮样小鼠脾肿大有所改善，PD-1+CD4+T细胞数量减少。此外，对37名患有CD19+B细胞恶性肿瘤的患者进行了一项1/2期临床试验，试验涉及表达抗CD19嵌合抗原受体和IL-15 (cAR19/IL-15) 的脐带血衍生NK细胞。结果表明，无患者出现神经毒性或移植物抗宿主病，仅一名患者出现细胞因子释放综合征（I级）。这些发现强调了利用CAR-NK细胞治疗癌症的可行性。

本研究结果显示，4例重症患者在接受这类细胞治疗后获得了深度缓解，病情从“重症”转为“轻症”，且持续时间较长。此外，两例重症患者在治疗仅15天后即获得深度缓解，SLEDAI-2K疾病评分分别从14分和17分（重症）降至1分和3分（轻症），表明CAR-NK细胞疗法具有高度积极的作用。本研究是首例利用CAR-NK细胞治疗SLE的国际临床报告。

其他新兴疗法

以下是关于新兴疗法在自身免疫性疾病治疗中的一些最新进展：

1. CRISPR-Cas9治疗自身免疫性疾病：CRISPR-Cas9系统作为一种基因编辑技术，在治疗自身免疫性疾病方面展现出巨大潜力。该技术能够快速有效地进行基因敲除、调节内源基因表达以及复制与癌症相关的基因组改变。在RA、SLE、MS、1型糖尿病和牛皮癣等多种自身免疫性疾病的治疗研究中显示出潜力。

2. BTK-PROTAC降解剂：PROTAC技术利用泛素-蛋白酶体系统(UPS)和小分子来实现特定靶蛋白的降解，为自身免疫性疾病提供了新的治疗方法。BTK作为B细胞发育、增殖、活化和分化的关键调节剂，已成为针对B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病疗法的焦点。

这些新兴疗法的发展为自身免疫性疾病患者提供了更安全、更有效的治疗选择，并有望改善治疗效果。随着技术的不断进步和临床试验的开展，预计未来将开发出更多应用，以改善自身免疫性疾病的治疗效果。

未来指望

目前治疗自身免疫性疾病的策略主要包括使用免疫抑制药物和生物靶向疗法，但都没有取得令人满意的临床效果。以细胞为基础的疗法和合成免疫学方法的迅速发展扩大了它们治疗人类疾病的潜力。

细胞疗法是治疗肿瘤的一种新方法，FDA批准的一种工程化免疫细胞疗法，即CAR-T细胞疗法，已证明在治疗特定B细胞恶性肿瘤方面取得了成功。近年来，免疫细胞疗法的应用范围已扩大到治疗自身免疫性疾病，并取得了一些令人鼓舞的成果。然而，尽管临床前研究表明免疫细胞疗法具有潜力，但尚未有任何免疫细胞疗法获得批准用于治疗自身免疫性疾病，只有有限数量的疗法进入了1期或2期临床试验。

综上所述，细胞治疗在自身免疫性疾病的治疗中显示出巨大的潜力和前景，但在疗效、安全性和成本效益方面仍需要进一步的研究和验证。

未来的研究旨在提高免疫调节治疗的疗效，同时避免不良反应，并利用患者特定的遗传和免疫信息制定个性化的免疫细胞治疗策略，以提高治疗成功率。此外，探索将细胞治疗与传统药物治疗、物理治疗和其他治疗方式相结合，形成综合治疗策略是提高治疗效果的重要方向。随着研究的不断深入和技术的进步，我们预计细胞治疗将改善患者的生活质量和长期健康状况。

主要参考资料：[1]:Fu Y, Feng C, Qin S, Xing Z, Liu C, Liu Z and Yu H (2024) Breaking barriers: advancing cellular therapies in autoimmune disease management. Front. Immunol. 15:1503099. doi: 10.3389/fimmu.2024.1503099

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